bhe

5/10/2018 BHE - slidepdf.com

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165www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 165-174

rEVISIÓN

Introducción

La barrera hematoenceálica (BHE) es una barrerade transporte estructural y bioquímica, altamenteespecializada, que consta de vasos ormados por cé-lulas endoteliales, conectadas por uniones estrechas y rodeadas por los pies de los astrocitos. La BHEimpide el paso de ciertas sustancias al intersticiocerebral con criterio selectivo. Muchos ármacos

son útiles en el tratamiento de trastornos sistémi-cos pero resultan inecaces con respecto a trastor-nos similares del sistema nervioso central (SNC),debido a su incapacidad para cruzar la barrera: losneuropéptidos, las proteínas y los antineoplásicosson ejemplos importantes de agentes terapéuticosque tienen dicultad para traspasar esta barrera.En esta revisión, se presentan la BHE y sus compo-nentes celulares y cambios moleculares observadosen enermedades que aectan al SNC, así como lasdicultades y las estrategias utilizadas para la admi-nistración de medicamentos en el SNC.

Barreras para la administraciónde medicamentos en el SNC

Hay tres barreras que limitan el transporte de me-dicamentos al parénquima cerebral: la BHE, orma-da en la interaz entre el encéalo y los vasos san-guíneos; la barrera sangre-líquido cealorraquídeo(BSLCR), localizada en el plexo coroideo, y una ter-cera barrera, la barrera sangre-aracnoides, que es la

capa aracnoides de la meninges [1].

Barrera hematoenceálica

La BHE es una barrera membranosa única que se-para el tejido cerebral de la sangre circulante. En elSNC, los capilares sanguíneos son estructuralmentedierentes de los capilares de otros tejidos; están cu-biertos por células endoteliales especiales, sin poros y selladas con uniones estrechas. Este obstáculo queimpide la permeabilidad, que es el endotelio capilarcerebral, se conoce como la BHE [2,3].

La barrera hematoencefálica y la administración

de medicamentos en el sistema nervioso central

Gecioni Loch-Neckel, Janice Koepp

Objetivo. Orecer una visión actualizada de las dicultades debido a las barreras y estrategias usadas para permitir la

liberación de medicamentos en el sistema nervioso central.

Introducción. La dicultad en el tratamiento de muchas enermedades del sistema nervioso central, mediante el uso de

ármacos por vía intravenosa, se debe a la presencia de barreras que impiden la liberación de éstos: la barrera hematoen-

ceálica, la barrera sangre-líquido cealorraquídeo y la barrera sangre-aracnoides.

Desarrollo. La barrera hematoenceálica es la principal barrera para el transporte de medicamentos en el cerebro, que

actúa también como una barrera inmunológica y metabólica. Las células endoteliales de la barrera hematoenceálica

están conectadas a un complejo de uniones mediante la interacción de proteínas transmembranales que sobresalen del

interior hacia el exterior, ormando una conexión entre las células endoteliales. El transporte de sustancias al cerebro

depende de los mecanismos de transporte presentes en la barrera y la diusión de estos compuestos depende también de

las características sicoquímicas de la molécula. Algunas enermedades alteran la permeabilidad de la barrera hemato-

enceálica y, por lo tanto, el paso de los medicamentos. Se han investigado dierentes estrategias como métodos para la

administración de medicamentos.

Conclusiones. La obtención de un conocimiento más proundo de los mecanismos de transporte a través de la barrera

hematoenceálica y los cambios en la neuropatología proporcionarían una inormación importante sobre la etiología de

algunas enermedades y conduciría a mejores estrategias terapéuticas.

Palabras clave. Administración de medicamentos. Barrera hematoenceálica. Sistema nervioso central. Uniones estrechas.

Departamento de Farmacología;

Centro de Ciencias Biológicas;

Universidad Federal de Santa

Catarina (G. Loch-Neckel).

Escuela Nacional Superior

de Minas; Plataorma Brasil;

Instituto Heliópolis de Tecnología

y Gestión de la Innovación

(J. Koepp). Florianópolis,

Santa Catarina, Brasil.

Coespondencia:Gecioni Loch-Neckel.

Departamento de Farmacologia.

Centro de Ciências Biologicas.

Bloco D. Universidade Federal

de Santa Catarina. Campus

Universitário-Trindade.

Florianópolis, Santa Catarina

88049-900, Brasil.

E-mail:[email protected]

Financiación:CNPq y Capes.

Agadecimientos:A Allisson Freire Bento, por

las guras, y a Juliana Fabris

Lima-Garcia, por su ayuda con

el idioma inglés.

Aceptado tas evisión extena:

21.01.10.

Cómo cita este atículo:Loch-Neckel G, Koepp J.

La barrera hematoenceálica y la

administración de medicamentos

en el sistema nervioso central.

Rev Neurol 2010; 51: 165-74.

English version available

in www.neurologia.com

© 2010 revista de Neuología



166 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 165-174

G. Loch-Neckel, et al

Barrera sangre-líquido cealorraquídeoy barrera sangre-aracnoides

La BSLCR se localiza en el epitelio del plexo coroi-deo, que consta del epitelio aracnoideo y coroideo,el cual permite el acceso al LCR ventricular y suba-

racnoideo, respectivamente. Debido a su localiza-ción y a la dirección del ujo del LCR, el epiteliocoroideo del plexo coroideo se considera la partemás importante de la BSLCR. Parece que la per-meabilidad de los ármacos en el plexo coroideo esmayor que la de las uniones estrechas del endote-lio de la BHE [4,5]. La barrera sangre-aracnoides esuna capa única de células epiteliales ubicadas es-tratégicamente como ‘células intermedias’ entre elLCR y el cerebro, que impiden que la mayoría de lasmacromoléculas pasen de la sangre al LCR [6].

Anatomía y siología dela barrera hematoenceálica

Propiedades de la barrera hematoenceálica

Como el área supercial de la BHE es unas 1.000 veces mayor que la del área de la BSLCR, puedeconsiderarse como la barrera más importante parael transporte de medicamentos en el cerebro, queactúa también como una barrera metabólica e in-munitaria para éste. Su uncionalidad resulta aec-tada por procesos siológicos y patológicos, que

también pueden aectar al transporte transcelular y paracelular de los medicamentos [7,8]. Además, laBHE impide cambios debido a un intercambio de

moléculas e iones entre la sangre y el espacio extra-celular, y permite el aislamiento del espacio ex-tracelular con respecto a la sangre [9].

Componentes celulares dela barrera hematoenceálica

La BHE consta de células endoteliales capilares, aun-que otras células, como los pericitos, astrocitos y células neuronales, también desempeñan un papelimportante en la dierenciación y el mantenimientode la unción de la BHE. Las células endoteliales delos capilares del cerebro se distinguen de las de la

perieria debido a la presencia de uniones estrechascontinuas, a la ausencia de comunicaciones y a laalta casi total de pinocitosis, y están compuestasde dos membranas plasmáticas en serie, que or-man un endotelio continuo [10]. ambién están cu-biertas por una membrana basal, una matriz extra-celular y pericitos, así como por terminaciones neu-ronales y pies de los astrocitos que cubren más del90% de la supercie de las células endoteliales y queintervienen en la permeabilidad de la BHE (Fig. 1).Además, las células endoteliales tienen una cargasupercial negativa que repele los compuestos car-gados negativamente. Estas células también tienen

muchas mitocondrias, enzimas y varios sistemaspara el transporte activo selectivo de nutrientes y otras sustancias hacia el interior y el exterior del ce-rebro [7,11].

Componentes de la integridad estructuralde la barrera hematoenceálica

Las uniones estrechas y las uniones adherentes or-man la compleja integración entre células endote-liales adyacentes (Fig. 2). Las células endoteliales dela BHE están conectadas a un complejo de unionesen la sección más apical de la membrana plasmá-

tica de células adyacentes, producido por la inte-racción de varias proteínas transmembranales quesobresalen del citoplasma, por proteínas asociadasa la actina citoplasmática, que orma una conexiónentre las células endoteliales [5,12,13].

Proteínas transmembranales

Las uniones estrechas constan undamentalmentede tres proteínas transmembranales: ocludina, clau-dina y moléculas de adhesión intercelular (MAI). Laocludina es una proteína de 60 a 65 kDa que contie-ne cuatro dominios transmembranales vinculados a

Figura 1. Dibujo esquemático de la barrera hematoenceálica en sec-ción transversal, que muestra el endotelio, la membrana basal, los peri-citos, los astrocitos y las uniones estrechas.

Membrana

basal

Pericito

Unión estrecha

Célula

endotelialLumen

Neurona Pie de astrocito




La barrera hematoenceálica y la administración de medicamentos en el sistema nervioso central

dos porciones extracelulares ricas en tirosina en eldominio citoplasmático amino y carboxilo-terminal[14]. Se ha demostrado que el dominio citoplasmá-tico de la ocludina está altamente osorilado y queestá asociado a una resistencia altamente eléctrica y

a un descenso de la permeabilidad celular [15].Las claudinas (20-24 kDa) comparten con las

ocludinas unas posiciones muy similares en la mem-brana, pero no contienen ninguna secuencia homó-loga. Estas proteínas tienen cuatro dominios trans-membranales, dos porciones extracelulares alta-mente cargadas con cadenas laterales de aminoáci-dos y una cola citoplasmática con un importantepapel en la transducción de señales. Forman díme-ros y se adhieren a otras moléculas de claudina enlas células endoteliales adyacentes, ormando la co-nexión principal de la zona de oclusión/unión es-trecha, y parece que determinan la unción de la

barrera [12]. Las MAI (40 kDa) pertenecen a la su-peramilia de las inmunoglobulinas, que conectanlas membranas de las células adyacentes a través deinteracciones hemoílicas de una única cadenatransmembranal con un gran dominio extracelular[16]. Las MAI están involucradas en la unión y elmantenimiento de las uniones estrechas y son muy importantes en los cambios uncionales de las unio-nes, como en el aumento de la resistencia eléctrica y las disminuciones de la permeabilidad paracelular[17]. Las uniones estrechas representan una seriede barreras de diusión que contienen canales uc-

tuantes, que podrían explicar la relación entre elnúmero de hebras intramembranales y la alta resis-tencia eléctrica a través de la BHE [12].

Proteínas citoplasmáticas accesorias

Los transductores intracelulares también son im-portantes para la ormación de uniones estrechas y muchas proteínas intracelulares contribuyen a dichacomposición. Los ejemplos incluyen tres complejosproteicos bien caracterizados, conocidos como zó-nulas occludens (ZO), la ZO-1, ZO-2 y ZO-3. Estasproteínas son miembros de una amilia de guanilatocinasas asociadas a membrana y sirven como apoyo,conectando múltiples componentes intracelulares y supercies de las células en la unión estrecha. LaZO-1 conecta las proteínas transmembranales de launión con el citoesqueleto de actina y está asociadaa un aumento de la permeabilidad de la barrera. La

ZO-2 es homóloga a la ZO-1 y se adhiere a las pro-teínas transmembranales de las uniones estrechas y los actores de trascripción [16,17].

Paso de los medicamentos a travésde la barrera hematoenceálica

Aunque las células de la microvasculatura del cere-bro contribuyen a la barrera ísica de la BHE, laspropiedades de permeabilidad de la BHE son con-troladas únicamente por las células endoteliales ca-

Figura 2. Los distintos sistemas de transporte que se pueden producir en la BHE: a) Permeabilidad pasiva; b) Transporte mediado por portadores;c) Transporte activo de salida; d) Transporte mediado por receptores; e) Transporte mediado por adsorción.

Sangre

Cerebro

edcba

Células

endoteliales

Uniones

estrechasMembrana

basalPericitos, neuronas

y pies de astrocitos





pilares. El movimiento de soluto por la barrera en-dotelial capilar es a través de dos membranas, lascélulas endoteliales luminales y aluminales, que es-

tán separadas por citoplasma con un grosor de sólo200 nm [18].Hay varios sistemas de transporte implicados en

la absorción de compuestos por el cerebro a través dela BHE (Fig. 2) e incluyen el transporte pasivo (diu-sión simple de moléculas lipoílicas) y el transporteactivo (transporte mediado por portadores, recep-tores, y adsorción y transporte activo de salida) [19].

Permeabilidad pasiva

Para que el medicamento penetre libremente a través

del endotelio cerebral, la hidroobicidad de la molé-cula es un requisito importante [6,20]. Sin embargo,las moléculas lipoílicas deben tener un peso mole-cular inerior a 600 Da para entrar pasivamente enla membrana [21]. Además, las predicciones sobre lapermeabilidad también incluyen el potencial de lamolécula para adherirse a los iones de hidrógeno.Por lo tanto, la sustitución de grupos de unión dehidrógeno por grupos que no tienen anidad porestos iones aumenta la lipolicidad de la molécula[22]. Sin embargo, estos dos actores podrían redu-cir el tiempo de permanencia en el plasma debidoa la rápida eliminación de las moléculas altamente

lipoílicas y a la mala solubilidad de estas sustanciasen los líquidos corporales [23].

Transporte mediado por portadores

Los portadores son transportadores restringidos ala membrana y transportan moléculas relativamen-te pequeñas a través de la membrana celular en-dotelial, usada para acilitar el paso de nutrientes,como hexosa, nucleósido, base púrica y aminoáci-dos, al cerebro. Se identicaron al menos ocho sis-temas dierentes de portadores de nutrientes y cadauno transporta un grupo de estructuras idénticas

[1]. Este tipo de transporte es selectivo de sustratos,la velocidad de transporte depende del grado deocupación del portador y puede estar inuido porinhibidores competitivos y no competitivos [24].

Transporte activo de salida

Los transportadores uncionales de aniones orgáni-cos también están presentes en la BHE y restringenla captura de ciertos medicamentos y moléculas enel cerebro. Estos sistemas se conocen como trans-porte de salida e incluyen la glucoproteína-P (gp-P),

que es un miembro glucosilado de la superamiliade transportadores de membrana dependientes deAP (ABC) expresado en la supercie de las célu-

las. La gp-P se conoce también como proteína demultirresistencia (PMR) y está involucrada en laeliminación de ármacos desde el parénquima cere-bral; entre dichos medicamentos se incluyen los an-tineoplásicos, los antibióticos, los moduladores delos canales iónicos y los inmunosupresores. Algu-nas PMR se expresan en los microvasos del cerebro,incluida la proteína de resistencia al cáncer de mama y los miembros de la amilia de los polipéptidostransportadores de aniones orgánicos, que regulanprincipalmente la salida de compuestos aniónicos.odos estos portadores pueden uncionar juntos,reduciendo la penetración de muchos ármacos en

el cerebro, además de aumentar su salida desde elcerebro [13,17,25].

Transporte mediado por receptores

El transporte mediado por receptores es un proce-so iniciado por la endocitosis del complejo ligando-receptor. Además, está involucrado en un compar-timento endosomal que puede transportarse a loslisosomas o a lo largo del citoplasma para la exoci-tosis. Este tipo de transporte depende de la energía y la temperatura, y es saturable. Los receptores soncapaces de transportar moléculas grandes como

proteínas y partículas pequeñas. Hasta la echa, seha demostrado que varios receptores residen en laBHE, incluidos la insulina, la transerrina, el actorde crecimiento similar a la insulina, la leptina y lalipoproteína de baja densidad [26].

Transporte mediado por adsorción

La supercie de la membrana plasmática de los ca-pilares del cerebro está cargada negativamente enpH siológico debido a la presencia de proteoglu-canos, mucopolisacáridos y glucolípidos y gluco-proteínas que contienen sulatos y ácidos siálicos.

El transporte por adsorción se produce como resul-tado de una interacción electrostática entre la partedel péptido cargada positivamente y la región de lasupercie de la membrana plasmática cargada ne-gativamente. Este tipo de transporte es saturable y no especíco, y se produce a un nivel muy pequeño,bajo alteraciones siológicas. Debido a estas pro-piedades, el transporte mediado por adsorción seha estudiado exhaustivamente como estrategia paramejorar la administración de péptidos y proteínasen el cerebro [1,20]. Las moléculas que penetranen la BHE por adsorción incluyen varias proteínas





catiónicas, como la protamina, la polilisina, la albú-mina glucosilada, la histona y la avidina [19].

Alteraciones de la integridad de la barrerahematoenceálica en algunas aeccionesy repercusiones para el paso de ármacos

Se han descrito cambios en la unción de la BHE en varios trastornos neurológicos, incluidos inama-ción, inección y tumores cerebrales, no sólo comouno de los últimos acontecimientos, sino que secree que están implicados en las primeras ases dela evolución de algunas enermedades [14,27].

Tumores cerebrales

El paso de los medicamentos a través de la BHE noes la única limitación en el tratamiento de los tumo-res cerebrales. Otros actores, como la resistenciaa los antineoplásicos y la mala perusión de los va-sos tumorales, contribuyen a que no se alcancen lasconcentraciones ecaces de los agentes terapéuticos[28]. Se observaron cambios estructurales, como lapérdida de expresión de proteínas, por ejemplo, laclaudina 3 y la ocludina, en algunos modelos experi-mentales de glioma en animales, así como en tumo-res primarios en seres humanos. El nivel de expre-sión de la ocludina disminuye proporcionalmente

con el aumento de la gravedad del tumor [29]. Hay un aumento del número y el tamaño de las vacuolaspinocíticas, y también se ha noticado un descensode la expresión de los transportadores en las célu-las endoteliales que orman la vasculatura del tumor[30]. Se ha postulado que el uso de quimioterapia eslimitado debido al hecho de que la BHE restringe laacumulación de agentes citotóxicos convencionalesen concentraciones terapéuticas en el tumor y lazona peritumoral. Sólo los agentes alquilantes alta-mente liposolubles y de bajo peso molecular, comonitrosoureas o temozolamida, son capaces de pe-netrar en la BHE para llegar a los tejidos cerebrales

aectados. La acumulación de ármacos en los tumo-res cerebrales es limitada incluso ante la presenciade la BHE dañada debido a la alta presión del líquidointersticial, que reduce la propagación de los medi-camentos en el tejido tumoral, así como la diusiónhacia el tejido cerebral circundante externo [29-31].

Infamación

Cuando la inamación es primaria, derivada de unainección o una enermedad autoinmunitaria, o se-cundaria, la pérdida de la integridad de la BHE y el

aumento de la permeabilidad de la membrana en-dotelial están asociados a la presencia de citocinas vasoactivas como el actor de necrosis tumoral ala

(NF-α), interleucina (IL) 1β, intererón-γ e hista-mina, más allá de los actores de crecimiento. LasMAI pueden sustentar el reclutamiento de leuco-citos y promover el movimiento de estas células através de las uniones [32,33]. Las metaloproteina-sas (MMP-2 y MMP-9) y las moléculas de adhesiónpueden atraer leucocitos y cambiar así la permeabi-lidad de la membrana endotelial [34]. Además de al-terar la BHE, los actores proinamatorios puedentambién intervenir en la degeneración de la muerteneuronal y de astrocitos [35]. Algunas enermeda-des inamatorias experimentales estaban asocia-das a cambios en la expresión de proteínas como la

ZO-1 y la ocludina [36]. En la práctica clínica, loscorticoides son los ármacos de elección en el trata-miento de las neuroinamaciones, ya que disminu- yen la apertura de la BHE, mientras que los agentescapaces de reducir el paso de inmunocitos a travésde la barrera, como el intererón-1α, el intererón-1β y el acetato de glatiramero, se utilizan en el tra-tamiento de la esclerosis múltiple [37].

Inecciones del sistema nervioso central

Ante la presencia de la BHE intacta, muchos mi-croorganismos quedan excluidos del cerebro. Sólo

unos pocos patógenos pueden atravesar la BHE por vía transcelular, paracelular o por agocitos inecta-dos, y causar así inecciones en el SNC [38]. Los es-tudios en seres humanos y en modelos animales re-lacionan la magnitud del desarrollo de bacteriemiacon la meningitis y se ha demostrado que la interac-ción de microorganismos con el receptor de célulasendoteliales de la BHE es un paso importante en lapatogenia de la meningitis [39]. El mecanismo deentrada de micobacterias, como Mycobacterium tu-

berculosis, no está claro. Las bacterias inducen, me-diante la liberación de lipopolisacáridos o toxinas,la secreción de citocinas y actores inamatorios

(NF-α, IL-1β, MMP, actor transormante del cre-cimiento β1, caspasas), que aumentan la permeabi-lidad endotelial [40,41]. Parece que los hongos,como Cryptococcus neoformans, son interiorizadospor las células endoteliales de la microvasculaturacerebral pero no provocan cambios en la integridadde las células. Parece que otro hongo común en lameningitis, Candida albicans, cruza las células en-doteliales mediante transcitosis, sin perjudicar, noobstante, la integridad de estas células [42,43]. Laentrada de algunos virus en el SNC se produce através de los nervios olativos o la médula espinal,





aunque la penetración del virus de la inmunode-ciencia humana (VIH) se puede lograr mediantemonocitos inectados o mecanismos de endocitosis

en respuesta a la liberación de citocinas. Los estu-dios inmunohistológicos post mortem han puestode maniesto que en la encealitis por VIH habíauna disminución de la expresión de la claudina-5 y la ocludina en el endotelio cerebral. A veces, seutilizan corticoides para disminuir el daño inama-torio en las inecciones, pero pueden restablecer laintegridad de la BHE, disminuyendo así la libera-ción de antibióticos y dicultando la eliminación delos patógenos del SNC [37].

Enermedades neurodegenerativas

Las enermedades neurodegenerativas, como las deAlzheimer y Parkinson, también pueden comportarcambios en la permeabilidad de la BHE. Se creeque los componentes celulares de la respuesta in-amatoria pueden contribuir mucho al aumentodel área de la lesión secundaria en las enermeda-des neurodegenerativas agudas y crónicas [44]. Seha planteado la hipótesis de que el aumento de lapermeabilidad es como un mecanismo vascular po-tencial mediante el cual la proteína β-amiloide seacumula en el parénquima del cerebro en la ener-medad de Alzheimer. El estrés oxidativo generadoen el cerebro puede provocar cambios en la BHE,

potencialmente muerte celular, gliosis y cambios enla señalización, que están relacionados con el envejecimiento y el aumento de la expresión de la pro-teína precursora amiloidea [45,46]. Parece que loscambios en esta aección se deben a actores vascula-res, degeneración celular y señalización anormal. Porlo tanto, la alteración de la barrera puede acelerar losacontecimientos de la enermedad y dar como re-sultado un círculo vicioso. Se ha demostrado quelos péptidos pequeños o ‘péptidos antihoja-β’ cru-zan la BHE, disminuyendo la presencia de ovillosneurobrilares, y que contrarrestan el deteriorocognitivo en modelos animales de la enermedad de

Alzheimer, evitando o contrarrestando la oligome-rización y la brilación de la proteína β-amiloide[4]. En la enermedad de Parkinson, hay una aper-tura transitoria de la BHE asociada a la secreciónde mediadores inamatorios, aunque la mayorparte del daño se produce en la BSLCR. Varios es-tudios han demostrado que la neurodegeneraciónsola puede llevar a la alteración de la BHE. En cual-quier caso, parece que la inamación como un me-canismo patógeno en la enermedad de Parkinsones causante del aumento de la permeabilidad de laBHE [35,46]. Además, el envejecimiento se relacio-

na con cambios en la BHE, con una disminución dela actividad de la gp-P, lo que deriva en un descensode la extrusión de toxinas.

Isquemia/hipoxia aguda

La isquemia cerebral es una lesión que conlleva unareducción de la circulación sanguínea y la disminu-ción de oxígeno y nutrientes undamentales, y queestá asociada a un aumento de la permeabilidad vas-cular. La isquemia o hipoxia conduce a cambios enla integridad de la BHE después de un traumatismo y el posterior estado de shock . La integridad de laBHE varía de acuerdo con el mecanismo, la grave-dad y la duración del acontecimiento que causa laisquemia cerebral. Durante el accidente cerebrovas-

cular en ase aguda, la BHE sure un cambio rápidodurante las tres primeras horas. La permeabilidadde la barrera hematoenceálica aumenta después dela isquemia, alcanzando el punto culminante a las48 horas, y disminuye al cuarto día. La disunciónendotelial es causante de este aumento de la per-meabilidad durante la isquemia cerebral y provocala extravasación de los componentes del plasma y laormación de edemas. La activación de angiogénesismicrovasculares son los primeros acontecimientosgenerados durante la isquemia [36,44]. En cualquiercaso, el aumento de la permeabilidad de las célulasendoteliales se ve aectado por el estrés oxidativo ge-

nerado, asociado a la osorilación de la tirosina deproteínas en las uniones estrechas, especialmente laocludina y la ZO-1. Sin embargo, las células astro-gliales protegen la BHE de enermedades isquémi-cas segregando actores neurotrócos y restaurandola unción de la barrera de las uniones estrechas.La disunción endotelial produce un aumento de lapermeabilidad durante la isquemia cerebral, dandolugar a una uga de componentes del plasma y a laormación de edemas [47]. Los cambios en la per-meabilidad de la BHE pueden representar una opor-tunidad para la administración de ármacos al SNC.Sin embargo, la permeabilidad de la BHE después

de una lesión aguda puede seguir un patrón hetero-géneo en el tiempo y el espacio. Además, la circula-ción sanguínea en las zonas isquémicas disminuye,lo que puede dar lugar a una concentración limitadadel medicamento en el territorio.

Estrategias para la administraciónde ármacos en el cerebro

El principal reto en el tratamiento de las enerme-dades del SNC es el desarrollo de métodos ecaces





que permitan la diusión de medicamentos a travésde la BHE. Se ha investigado una amplia variedadde estrategias para permitir la liberación de árma-

cos en el cerebro (Fig. 3).

Alteración de la barrera hematoenceálica

La solución hiperosmótica, desarrollada por Neuweltet al [48], ue una de las primeras soluciones que seutilizaron en seres humanos. Esta técnica todavía seusa en la práctica clínica diaria para la liberación dequimioterapia en pacientes con tumores cerebrales,pero este método provoca más eectos secundarios y la liberación no intencionada de antineoplásicosen el tejido cerebral normal [49]. ambién se hanutilizado moléculas vasoactivas, como el leucotrie-

no C4, la bradicinina, la serotonina y la histamina,para aumentar la permeabilidad de los capilares enlos tumores cerebrales. A dierencia de los agentesosmóticos, los análogos de bradicinina son selec-tivos en los tumores en humanos en comparacióncon el cerebro normal. Sin embargo, la apertura dela barrera no es un método especíco para liberarmedicamentos, ya que conduce a un aumento delas moléculas potencialmente tóxicas, como la al-búmina, y hace que el cerebro sea vulnerable a lasinecciones y las toxinas incluso durante períodosbreves [50].

Inyección directa

Una alternativa a cruzar la BHE es la introducción de

ármacos directamente en el parénquima cerebral.El principal obstáculo de este método es el coe-ciente de diusión limitada asociado al movimientolento de los componentes en el cerebro. La diusióndel ármaco en el cerebro depende de la concentra-ción en el lugar de liberación del medicamento, elpeso molecular, la liposolubilidad, la polaridad y laanidad de los tejidos. Para las moléculas grandes,como los anticuerpos monoclonales, la velocidadde diusión tras la inyección suele ser menor que la velocidad de eliminación local. Se han investigadoalgunos implantes poliméricos para el uso en sereshumanos y animales tras la resección quirúrgica de

tumores cerebrales que liberan el medicamentode una orma controlada [51].

Administración intraventricular

Estudios recientes han demostrado que la ecaciade la administración intracerebroventricular directade ármacos es limitada. Además de la intervenciónquirúrgica necesaria, hay otros problemas con esteenoque; el coeciente de diusión depende muchodel peso molecular del soluto, así como de la veloci-dad de eliminación desde el LCR en los ventrículos

Figura 3. Representación esquemática de estrategias para la administración de ármacos en el cerebro.

Estrategias para la administración de ármacos en el cerebro

Técnicas invasivas Técnicas no invasivas

Alteración BHE Inyección directa

del ármaco

Administración

intraventricular

Administración

intracerebral

Moléculas vaso-

activas u osmóticas

Métodos químicos Métodos biológicos

Nanopartículas

Inmunosegmentación

Tecnologías

genéticas

Administr.intranasalModifcación

química

del ármaco





[52]. Como el LCR se renueva completamente en5-6 horas, la inyección del medicamento equival-dría a la perusión por vía intravenosa lenta. En la

práctica, este método sería ecaz para medicamen-tos en los que el lugar de acción está cerca de la su-percie del parénquima o los ventrículos [53].

Métodos químicos

La modicación química se suele diseñar para susti-tuir una deciencia en las propiedades sicoquími-cas, como el aumento de la lipolicidad, o minimizarel potencial de unión al hidrógeno. De este modo,la estericación o amidación de los medicamentosque contienen grupos hidroxilos o aminoácidos po-drían aumentar la solubilidad y, por tanto, acilitar

su entrada al cerebro. Aunque la lipidación aumentasustancialmente la permeabilidad de la BHE a losmedicamentos, aumenta también su permeabilidaden los tejidos periéricos, lo que deriva en una dis-minución del área bajo la curva plasmática [19].

Inmunosegmentación (immunotargeting)

El uso de anticuerpos monoclonales para los recep-tores en las células endoteliales proporciona una vec-torización ecaz para la liberación de medicamentos.Para ello, debe reconocer un mecanismo de transpor-te especíco de la BHE, y el medicamento que se ha

de liberar debe tener una alta actividad intrínseca enel receptor [51]. Desaortunadamente, es diícil en-contrar antígenos especícos que proporcionen uneecto único de vectorización. Otro método de seg-mentación utiliza azúcares o lectinas, que se puedendirigir hacia receptores especícos que se encuen-tran en la supercie de las células tumorales [54].

Administración intranasal

Una vía alternativa para la administración de medi-camentos en el SNC es la administración intranasal.Los ármacos liberados por esta vía son transpor-

tados a través de las neuronas sensitivas olativas y alcanzan concentraciones signicativas en el LCR y en el bulbo olativo. La liberación de medicamentospor la vía nasal implica a las vías intraneuronales oextraneuronales, y se ha demostrado que es viableen los estudios clínicos en seres humanos [55]. Entrelas dicultades que hay que superar se encuentranel pH baja y la alta actividad enzimática del epitelionasal, la posibilidad de una irritación de la mucosao de una alta variabilidad causadas por una patolo-gía nasal como, por ejemplo, un resriado común.Este método tiene como principal ventaja el hecho

de no ser invasivo y evita el metabolismo de primerpaso de la pared intestinal y el hígado [2,55].

Nanopartículas

Las nanopartículas incluyen nanoeseras y nanocáp-sulas, que se pueden obtener a partir de polímeroso lípidos y que están caracterizadas por un tamañoque varía de 10 a 1.000 nm. Se pueden incorporarunas cantidades relativamente grandes de medi-camentos o principio activo en estas estructuras,permitiendo la liberación en el SNC. La superciede las nanopartículas se puede modicar, así comola unión a grupos uncionales para la segmentacióna través de los mecanismos especícos de la BHE, y eso permitiría la segmentación de los medica-

mentos hacia las células y los tejidos, mejoraría labiodisponibilidad, aumentaría la diusión a travésde membranas biológicas o los protegería contra lainactivación enzimática [56]. Además, el uso de na-nopartículas permite el acceso de los medicamentosque normalmente no penetran en la BHE, enmasca-rando sus características sicoquímicas mediante laencapsulación en estos sistemas [54].

Tecnologías genéticas

Varias enermedades cerebrales intratables median-te los métodos terapéuticos convencionales repre-

sentan perspectivas para la aplicación de tratamien-to génico. Se han conseguido avances mediante eluso de péptidos endógenos, proteínas modicadaso anticuerpos monoclonales vinculados a los trans-portadores endógenos de la BHE, conocidos tam-bién como péptidos quiméricos [18]. Como estasmoléculas son solubles en agua y demasiado gran-des para cruzar la BHE, se utiliza lo que se llaman‘caballos de roya’, péptidos endógenos o anticuer-pos monoclonales peptidomiméticos que cruzan laBHE mediante el transporte mediado por recepto-res [29]. Para permitir la estabilidad de estas molé-culas in vivo, se incorporan plásmidos en liposomas

que protegen su degradación mediante nucleasas,que a su vez son estabilizadas con polietilenglicol(PEG) en su supercie, a n de incrementar el tiem-po de permanencia en el torrente circulatorio. Unapequeña proporción de moléculas de PEG se pro-ducen asociadas a anticuerpos monoclonales pep-tidomiméticos que se adhieren a receptores en lascélulas de la BHE, como los receptores de insulina y de transerrina, por ejemplo. Otros vectores utiliza-dos son proteínas como la albúmina o el anticuerpomonoclonal OX26, que también utilizan el trans-porte mediado por receptores de la BHE [57].





Conclusión

La BHE es un tejido activo que protege al cerebro

del exterior y, al mismo tiempo, impide el paso demedicamentos al SNC. El tratamiento de los tras-tornos del SNC es un reto para la liberación demoléculas activas en el cerebro y a menudo resultaaectado por la variedad de barreras metabólicas, -siológicas y bioquímicas que juntas orman la BHE.Se han utilizado dierentes estrategias para salvarestas dicultades, incluido el uso de técnicas quepueden ser invasivas o no invasivas. Cada una tiene ventajas y desventajas, y su uso depende del objetivo terapéutico. Las técnicas de optimización para laadministración de ármacos, combinadas con estu-dios basados en cambios dinámicos de la BHE en al-

gunas enermedades, podrían mejorar la ecacia delas sustancias que ya se utilizan en la práctica clíni-ca diaria o de los medicamentos nuevos para tratardichas enermedades. En general, los cambios en elparénquima cerebral, como resultado de los dañosproducidos en la BHE, pueden aectar a la penetra-ción y la distribución de medicamentos, lo que con-tribuye al enómeno de resistencia armacológica.Un conocimiento más proundo de los mecanismosde transporte a través de la BHE y los cambios enla neuropatología proporcionaría una inormaciónimportante sobre la etiología de las enermedades y conduciría a mejores estrategias terapéuticas.

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The blood-brain barrier and drug delivery in the central nervous system

Aim. To provide an updated view o the diculties due to barriers and strategies used to allow the release o drugs in the

central nervous system.

Introduction. The diculty or the treatment o many diseases o the central nervous system, through the use o intra-

venous drugs, is due to the presence o barriers that prevent the release o the same: the blood-brain barrier, blood-

cerebrospinal uid barrier and the blood-arachnoid barrier.

Development. The blood-brain barrier is the main barrier or the transport o drugs in the brain that also acts as a

immunologic and metabolic barrier. The endothelial cells o the blood-brain barrier are connected to a junction complex

through the interaction o transmembrane proteins that protrude rom de inside to the outside, orming a connection

between the endothelial cells. The transport o substances to the brain depends on the mechanisms o transport present

in the barrier and the difusion o these compounds also depends on the physicochemical characteristics o the molecule.Some diseases alter the permeability o the blood-brain barrier and thus the passage o drugs. Strategies such as the use

o methods or drug delivery in the brain have been investigated.

Conclusions. Further details regarding the mechanisms o transport across the blood-brain barrier and the changes in

neuropathology would provide important inormation about the etiology o diseases and lead to better therapeutic

strategies.

Key words. Blood-brain barrier. Central nervous system. Drug delivery. Tight junctions.

bhe

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