L. Maldonado, N. Santos y Ma Cura

TEMA 16: Neoplasias: Bases moleculares.Biología del crecimiento.

Diciembre de 2006. Revisado en Enero de 2008.

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� Bases moleculares del cáncer:� La mayor parte de los cánceres derivan de una única célula anormal.� El cáncer resulta de mutaciones somáticas.� Una única mutación somática no es su�ciente como causa del cáncer.� La progresión tumoral resulta de rondas sucesivas de mutaciones y de la

selección natural celular.� Muchas, aunque no todas las neoplasias, tiene como causa un daño del

ADN causado por un agente cancerígeno.� Virus implicados en el desarrollo de los tumores:

� Virus ADN:� Papovavirus: HPV 16, 18� Poliomavirus: SV-40, adenovirus, poxvirus, VHB� Herpesvirus: Virus de Epstein-Barr, Herpes simples tipo 2

� Virus ARN: Retrovirus� Virus transformante de acción rápida: Virus del sarcoma de Rous

(VSR)� Virus transformante de acción lenta (lentivirus): Virus de la leucemia

aviar (ALV)� HTLV

� Protooncogenes y oncogenes celulares: De�niciones.� Factores de crecimiento.� Receptores de factores de crecimiento.� Transductores.� Factores de transcripción (Oncogenes nucleares).� Protooncogenes relacionados con la regulación del ciclo celular.� Protooncogenes que regulan positiva o negativamente la apoptosis.

� Mecanismos de activación de los protooncogenes:� Mutaciones puntuales.� Mutaciones insercionales.� Delecciones.� Translocaciones.� Ampli�caciones.� Sobreexpresión.

� Genes supresores de tumores: Antioncogenes. De�niciones.� Gen supresor Rb� Gen supresor p53� Otros

� Acortamiento de telómeros y desarrollo de cáncer.� Mecanismos de transformación neoplásica:

� Teoría genética de la mutación somática.� Teoría epigenética de la difereciación aberrante.

BASES MOLECULARESUn tumor es una masa normal de tejido de crecimiento prácticamente autónomo

que supera el de los tejidos normales. Lo podemos diferenciar de las prolifera-ciones no neoplásicas porque el crecimiento de los tumores persiste cuando cesanlos estímulos que dieron lugar al cambio, sin embargo, en las proliferaciones noneoplásicas al cesar los estímulos cesa el crecimiento.

El cáncer es una enfermedad genética. En la mayor parte de los casos, losagentes ambientales externos provocan lesiones genéticas en las células somáticasque dan lugar a la aparición del cáncer. Pero en otras ocasiones las alteracionesgenéticas son hereditarias. Se puede de�nir cáncer como un trastorno celularque se caracteriza por un acúmulo progresivo de células, que es consecuencia deuna proliferación celular excesiva que no se compensa con una pérdida celularadecuada, y las células acaban invadiendo y dañando los tejidos del organismo.Las células anormales mueren más rápido que las normales, aun así, la tasa demuerte celular no es su�ciente para compensar la formación de células nuevas.

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Las lesiones genéticas pueden afectar a cuatro tipos de genes: protoonco-genes promotores del crecimiento, genes supresores del tumor que inhiben sucrecimiento, genes que regulan la apoptosis y genes que regulan la reparacióndel DNA.

Las células cancerígenas tienen una serie de características especí�cas:

� Origen clonal. Los tumores se desarrollan como una progenie clonal a partirde una única célula progenitora dañada genéticamente. Aunque en algunoscasos, hay cánceres que se pueden desarrollar a partir de múltiples clonesmalignos.

� Inmortalidad. Las células normales tienen un número limitado de ciclos re-productivos que realizan para diferenciarse. Sin embargo, las células cancerí-genas pueden proliferar inde�nidamente dando lugar a una fuente inagotablede células precursoras. La inmortalidad de las células puede comprobarseobservando los telómeros de los cromosomas, ya que en las células normales,éste se va acortando conforme la célula se va diferenciando; por el contrario,las células cancerígenas mantienen constante la longitud de los telómeros yla célula permanece inmortal, debido a que la producción de telomerasa semantiene en estas células aunque se diferencien.

� Inestabilidad genética. Es consecuencia de defectos en la detección y reparacióndel ADN que produce heterogeneidad de las células cancerígenas.

� Pérdida de la inhibición por contacto y del crecimiento dependiente de an-claje. Las células normales solo se dividen en un cultivo si están ancladasa un sustrato sólido al que se puedan adherir. Además dejan de dividirsecuando forman una monocapa continua aunque el medio de cultivo cumplatodas las condiciones adecuadas para la división. Por el contrario, las célulascancerigenas no necesitan un sustrato al que adherirse, pueden proliferar enun cultivo semisólido, y continúan dividiéndose aunque formen una mono-capa.

� Proliferación progresivamente independiente de factores de crecimiento y nu-trientes.

� Metástasis. Es una característica del cáncer que no poseen ni los tejidosnormales ni los tumores benignos. Consiste en la pérdida o anomalía deproteínas celulares que se encargan de la adhesión a la matriz extracelular,anomalías en la interacción entre células unión anormal a la membrana basal,etc.

Por tanto, el cáncer es el resultado de mutaciones somáticas. La carcinogénesises un proceso que consta de varias etapas y recibe el nombre de progresión tu-moral. La progresión a nivel genético es la acumulación de mutaciones sucesivas,ya que una única mutación somática no es su�ciente para que se desarrolle uncáncer. Para que aparezca un tumor es necesario que se pierdan los controlesmúltiples ejercidos por las tres categorías de genes: oncogenes, genes supresoresdel cáncer y genes reguladores de la apoptosis. La acumulación de estas muta-ciones es una consecuencia de la inestabilidad genética de las células anormales.

La mayoría de las neoplasias son consecuencia de un agente cancerígeno queprovoca alteraciones en el ADN. Algunos de estos agentes cancerígenos son:

� Tabaco: el riesgo de cáncer de pulmón es de 10 a 20 veces mayor en fumadoresque en no fumadores; el 90% de las muertes por cáncer de pulmón se debena este hábito. Además también provoca canceres del tracto respiratoriosuperior, tracto genitourinario, tracto gastrointestinal y páncreas.

� Radiaciones ionizantes: estas radiaciones tienen un gran potencial para in-ducir mutaciones. La radiaciones de partículas son más cancerígenas que lasradiaciones electromagnéticas (rayos X o gamma).

� Radiación no ionizante: la radiación UV natural procedente del sol puedeprovocar cáncer de piel. Puede aparecer una lesión del ADN por la formaciónde dímeros de pirimidina.

� Carcinógenos químicos: algunos de estos agentes son:

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� Agentes alquilantes: como la ciclofosfamida o el busulfán usados entratamiento del cáncer.

� Hidrocarburos aromáticos: presente en el humo de los cigarrillos.� Colorantes azo: colorante de anilina usado en la industria del caucho.� Carcinógenos naturales� Nitrosaminas y amidas: pueden sintetizarse en el aparato gastrointestinal

e inducen la aparición del cáncer gástrico.

Además de los agentes cancerígenos mencionados, la aparición de un cáncertambién puede estar determinada por virus DNA y RNA. Distintos virus hacenque se desarrolle cáncer en animales; y algunos intervienen en el cáncer humano,pero para que las células se hagan malignas se requiere además mutaciones degenes celulares, de�ciencia o estimulación del sistema inmune y otras infeccionesvirales.

Los virus implicados en la formación de tumores pueden ser:

1. Virus ADN:A) Papovavirus: HPV 16 / 18-31 / 33, 35, 39, 45 / 51, 52, 56, 58 / 59, 68,73, 82 / 26, 53, 68 /B) Poliomavirus: SV-40, adenovirus, poxvirus, VHBC) Herpesvirus: Virus de Epstein-Barr, Herpes simples tipo 2

2. Virus ARN: retrovirusA) Virus transformante de acción rápida: Virus del sarcoma de Rous (VSR)B) Virus transformante de acción lenta (lentivirus): Virus de la leucemiaaviar (ALV)C) HTLV

1.- Virus ADN:Los oncogenes del ADN viral codi�can proteínas que afectan a sustancias

regidoras del crecimiento de la célula. Estos virus son:

A ) PAPOVAVIRUS: VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (HPV)Son virus ADN de doble cadena circular, de los que se han identi�cado

alrededor de 70 tipos genéticamente distintos. Son muy especí�cos de especiey de tejido. Con tropismo selectivo para el epitelio escamoso de determinadosórganos.

Son capaces de inducir tumores epidermoides (verrugas y papilomas) y �-broepiteliomas.

El genoma del papilomavirus humano tiene tres regiones diferenciadas:

� a) región larga de control (LCR), no contiene genes, contiene el punto deorigen de replicación del ADN y elementos de control de la transcripción

� b) región E (precoz), tiene capacidad de transformación y codi�ca proteínasque regula la transcripción y la replicación

� c) región L (tardío) no tiene capacidad de transformación y codi�ca proteínasde la cápside del virus.

Este virus se asocia a carcinomas epidermoides del aparato genital, sobre todoa los cánceres de cuello uterino (carcinoma de cérvix). Se encuentran secuenciasde su ADN en más del 80% de este tipo de cánceres, en el 70% de los casosse encuentran dos tipos de este virus: HPV-16 y HPV-18. El HPV pareceser necesario, aunque no su�ciente, para el desarrollo de la mayor parte de loscánceres de cérvix.

También esta relacionado con tumores de vias aerodigestivas. Y se ha aisladoADN del HPV en otros tumores como: el carcinoma de colón, ovario, próstatay en el melanoma; pero la presencia del virus en estos cánceres esta pendientede estudio.

En los últimos años, ha aumentado el número de casos de cáncer anal envarones homosexuales o bisexuales y su etiología parece ser viral. Los datos

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obtenidos en los estudios acerca de estos cánceres indican que el principal fac-tor etiológico es el papilomavirus, aunque otros factores podrían actuar comofacilitadores (inmunodepresión, tabaquismo).

B) POLIOMAVIRUS:* SV-40El virus SV-40 esta asociado a tumores primarios de cerebro, cánceres óseos,

mesoteliomas malignos y linfomas no-Hodgkin en el hombre. Pruebas bioquími-cas realizadas en diferentes estudios han demostrado la presencia de moléculasdel virus en la membrana de células cancerosas, secuencias del SV40 estabanintegradas en las células cancerosas, y la oncoproteina viral (la que produce elefecto oncogénico) se hallaba unida a los genes supresores de tumores p53 y pRb.Por tan es posible que el virus sea un posible factor etiológico en la producciónde tumores.

* ADENOVIRUS Y VIRUS DE LA POLIOCausan transformación de células en cultivo, pero todavía no se ha de-

mostrado que contribuyan a causar el cáncer.* VHB (VIRUS DE LA HEPATITIS B)Es un virus ADN de doble cadena circular. El ADN viral puede encontrarse

libre (el que se detecta en las infecciones agudas) o integrado en el genoma delhuésped (el que se detecta en las hepatitis crónicas o en el hepatocarcinoma).

Existen numerosos estudios epidemiológicos que muestran que las personasinfectadas con virus de hepatitis B tienen un riego importante de padecer unhepatocarcinoma.

Hay una gran evidencia epidemiológica en la relación del VHB y el hepatocar-cinoma, sin embargo, no se conoce con certeza el papel que el virus desempeña enla patogenia de este tumor, el proceso probablemente es multifactorial. Se sabeque este virus produce infección en los hepatocitos pudiendo llegar a ocasionaruna cirrosis, o desarrollar una neoplasia. Van a actuar sobre proteínas como:LMP 1 y 2, EBNA 1,2 y 3.

C) HERPES VIRUS:* VIRUS DE EPSTEIN BARRSon virus ADN bicatenarios. El virus de Epstein Barr (VEB), es el primer

virus identi�cado como carcinógeno para el ser humano. Todas aquellas célulasque tienen y expresan el genoma del VEB en un estado latente expresan unconjunto de antígenos virales que reciben el nombren de EBNA 2 junto con laproteína latente de membrana denominada LMP 1, parecen ser las responsablesde la inmortalización de los linfocitos infectados por el VEB, que se considerael paso inicial de la carcinogénsis por este virus.

El VEB se asocia a cuatro tipos de cáncer humano:a) Linfoma de Burkitt : es un tumor de linfocitos B que se debe a una translo-

cación. En zonas de África, este linfoma es endémico; las biopsias de linfomade Burkitt africano siempre contienen el genoma del VEB, sin embargo, es pocoprobable que el VEB pueda por sí solo desarrollar el linfoma. En personasnormales la proliferación de células B inducida por el VEB es autolimitada ycontrolada. Por tanto, el VEB necesita un cofactor, que puede ser la repetidaestimulación del sistema inmunológico, que se produce por la infección palúdica.

Secuencia de sucesos para la aparición que llevan a la aparición de un linfomade Burkitt:

1o inmortalización de los linfocitos B por el VEB.2o proliferación de células estimuladas (facilitada por el paludismo en zonas

endémicas).3o translocación recíproca entre un locus del gen de las inmunoglobulinas y

el gen c-myc del cromosoma 8.b) Carcinoma nasofaríngeo: este tipo de cáncer es endémico en el sur de

China y otras zonas. En todos los casos se ha detectado el genoma del VEB ensus células. Al igual que en el linfoma de Burkitt el virus debe actuar junto a

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otros factores. El genoma viral es activo y codi�ca las proteínas de los linfocitosinfectados de forma latente.

c) Linfoma de células B en pacientes inmunodeprimidos, sobre todo en aque-llos que padezca el síndrome de inmunode�ciencia adquirida (SIDA): EL VIRUSDE Epstein Barr también se ha asociado a personas inmunocompremetidas porSIDA, inmunode�ciencias iatrogénicas o hereditarias.

d) Algunas formas de enfermedad de Hodgkin: existen datos serológicos yepidemiológicos que muestran una posible relación entre esta enfermedad y elVEB. En biopsias de pacientes con esta enfermedad se ha detectado la presenciade ADN, ARN y proteínas virales.

* HERPES SIMPLE TIPO 2Por otra parte, dentro de este grupo de los herpes virus, encontramos otro

tipo de virus, el herpes simple tipo 2 o herpes genital, que es el responsable dealgunos cánceres del cuello uterino, aunque la mayor parte de los casos se debeal virus del papiloma humano.

2.- Virus ARN (retrovirus)

La oncología viral se ha centrado más en el estudio de estos retrovirus. Setrata de virus que tienen un ácido nucleico ARN monocatenario y durante lainfección sintetizan ADN por medio de la transcriptasa inversa.

La relación de los retrovirus y el cáncer se estableció gracias al descubrim-iento del virus del sarcoma de Rous y el virus de la leucemia felina.

A) VIRUS DE SARCOMA DE ROUS (virus transformante deacción rápida)

Este virus puede ser portador de un oncogén que se incorpora y expresa enla célula huésped por un mecanismo de transducción dando lugar a un rápidodesarrollo de una neoplasia.

En la carcinogénesis humana no es muy importante este mecanismo, y enanimales provoca la aparición de tumores con un corto periodo de latencia trasla infección.

B) VIRUS DE LEUCEMIA AVIAR (virus transformante de acciónlenta)

Este virus carece de oncogenes, sin embargo, también puede transformaruna célula normal en maligna. Este virus parece afectar casi exclusivamente aespecies animales especí�cas. La transformación se debe a que en el proceso deintegración vírica algún proto-oncogén celular puede quedar en proximidad algenoma del virus y verse así afectado por las señales reguladoras del virus. Elmecanismo molecular de activación se puede producir al quedar el protooncogénbajo control de los potentes promotores virales o a través de la formación deproteínas híbridas con funcionalidad alterada. En este caso es una única célulala que se transforma en un principio, por lo que el desarrollo del tumor es máslento, asemejándose al proceso de transformación celular inducida por un agentecarcinógeno.

C) VIRUS HTLVEste virus tiene una secuencia denominada X. Entre los genes que forman

la secuencia X están el gen TAT (transactivador de la transcripción) y otrosgenes que codi�can factores de regulación. El gen TAT, por una parte actúaincrementando la actividad de transcripción del promotor viral, y por otra parteactiva la transcripción de genes no virales como el gen de la interleucina 2, y desu receptor, que podrían desempeñar algún papel en la carcinogénesis.

Tanto el HTLV I y el HTLV II están relacionados con la leucemis y el linfomade células T.

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PROTOONCOGENES Y ONCOGENES CELULARES.MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOSPROTOONCOGENES.

PROTOONCOGENES Y ONCOGENES CELULARES.La génesis y el desarrollo tumoral, son el resultado de numerosas alteraciones

moleculares que se producen en el ADN y donde están implicados los oncogenesy los genes supresores tumorales.

Los oncogenes son genes �dominantes� que codi�can para proteínas (oncopro-teínas) que regulan el crecimiento y la diferenciación celular pero que a travésde variaciones en su secuencia de nucleótidos por mutación, ampli�cación oreordenamiento cromosómico adquieren capacidades tumorigénicas.

La transformación de uno de los dos alelos de la células sirve para provocaruna transformación neoplásica.

Los genes supresores tumorales (antioncogenes) son genes "recesivos" quesirven para regular la proliferación celular. Es necesario la alteración en ambosalelos.

Se ha incluido también a los genes mutadores, responsables del proceso dereplicación de ADN y cuya disfunción altera mediante mutaciones a los onco-genes y a los genes supresores de tumores.

Mientras que los genes que no han sufrido transformación y realizan unaactividad �siológica normal se les denomina protooncogenes.

Existen dos procesos de activación de los protooncogenes, por la acción devirus oncogénicos (oncogenes virales) o en tumores no producidos por virus(oncogenes celulares).

Los oncogenes se dividen en grupos en función de las propiedades bioquímicasque presentan sus productos protéicos:

1. Factores de crecimiento.2. Receptores.3. Transductores de señales.4. Activadores de la transcripción.5. Relacionados con la regulación del ciclo celular.6. Reguladores de la apoptosis.

1.- FACTORES DE CRECIMIENTOLos factores de crecimiento son polipéptidos secretados por las células, cuya

función es unirse a un receptor especí�co y estimular el crecimiento celular.La activación de los protooncogenes supone una estimulación autocrina (so-

bre la propia célula) o paracrina (sobre células vecinas) de la producción defactores de crecimiento. Algunos ejemplos: el oncogén sis codi�ca para la cadenabeta del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) liberado por las plaquetasdurante la coagulación; el oncogén Int-2 es un factor de crecimiento �broblásticoactivado en carcinomas mamarios de ratón.

2.- RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTOSon proteínas de la membrana citoplasmática que presentan tres áreas o

dominios:

� Dominio extracelular.� Domino transmembrana.� Dominio intracelular, también conocida como zona tirosin kinasa.

Transmiten información unidireccional desde la super�cie de la célula, mediantela unión de un factor de crecimiento especí�co, hasta la zona citoplasmática,donde la cascada de reacciones bioquímicas iniciada en la zona tirosin quinasa,termina en el núcleo celular estimulando la síntesis de material genético. Lasalteraciones en estos receptores inducen a un crecimiento anormal.

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Los mecanismos de activación oncogénica de los receptores de crecimientoson por ejemplo, la delección del dominio extracelular enerb B (virus de laeritroblastosis aviaria).

3.- TRANSDUCTORES DE SEÑALESLa transducción de señales consiste en una cascada bioquímica que se inicia

en el interior de la membrana citoplasmática y termina en el núcleo de la célula,estimulando la síntesis de ADN.

Destaca los oncogenes de la familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) que codi�canproteínas de un peso molecular de 21 kDa (genéricamente p21) y son proteínasrelacionadas con el GTP. Estos genes se activan por mutaciones puntuales es-pecí�cas, localizadas en los codones 12, 13, 61 y son los más frecuentes en lostumores humanos.

La unión de ras-GTP es la forma activa de la proteína, mientras que la uniónras-GDP, es la forma inactiva. Un estímulo externo es capaz de activar la fos-forilación de ras-GDP a ras-GTP, que actúa activando una cascada bioquímicaintracelular en la que están implicados numerosos protooncogenes, incrementadola síntesis de ADN. Ras mutado (oncogénico) no reconoce la proteína GAPs,responsable de la inactivación de ras, por lo que se produce un estímulo continuode ras.

4.- ACTIVADORES DE LA TRANSCRIPCIÓNTambién denominados oncogenes nucleares. Se caracterizan por codi�car

proteínas que se unen al ADN activando la transcripción de otros genes, queestimularán la replicación del ADN de forma directa o indirecta.

Dentro de este grupo de genes se incluyen los genes supresores de tumores,la familia de genes myc (participan en tumores de origen diverso), myb, fos, rely ski.

5.- RELACIONADOS CON LA REGULACIÓN DEL CICLOCELULAR

La proliferación celular es un proceso regulado por una enzimas denominadasquinasas dependientes de ciclinas (cyclin-dependent kinase o CDK) capaces defosforilar otras proteínas mediante la transferencia de grupos fosfatos a aminoá-cidos especí�cos.

La actividad de las CDK depende de la formación de complejos con otrasproteínas especí�cas del ciclo, como las ciclinas. La activación de las CDK porsu unión a las ciclinas genera una cascada de señales por fosforilación/ desfosfo-rilación que permite la transcripción y traducción de aquellos genes involucradosen la progresión del ciclo celular. Cualquier cambio en estas enzimas estimulala proliferación celular desordenada.

En este proceso también intervienen genes supresores tumorales (p16) queinhibe la actividad de las quinasas.

6.- REGULADORES DE LA APOPTOSISLa ejecución de una muerte programada está asociada a una serie de carac-

terísticas morfológicas y cambios bioquímicos.El proceso de apoptosis es de central importancia para el desarrollo y man-

tenimiento de la vida.La apoptosis utiliza mensajeros primarios o factores como el ligando Fas

(Apo1-L ó CD95-L), TNF-alfa, IL-1 ó INF-gamma que son reconocidos por re-ceptores especí�cos de membrana. Una vez activados, los receptores trans�erenla información al interior celular mediante un complejo sistema de interaccionesproteína-proteína, que termina en la activación de una cascada de proteasas de-nominadas caspasas (sobre todo las caspasas-8 y -2) provocando la desconexiónde los sistemas de reparación del ADN y la activación de la nucleasa encargadade la degradación del ADN. Este proceso depende de la presencia de los denom-

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inados ?death domain? (DD). También intervienen un gen supresor tumoral(p53).

MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES

Se trata de la trasformación de una célula benigna, los proto-oncogenes, entumoral, los oncogenes, por cambios genéticos en la secuencia de nucleótidos delos genes que regulan el crecimiento y la diferenciación.

MUTACIONESLa mutación supone un cambio hereditario en la secuencia de nucleótidos de

un organismo y puede o no tener consecuencias en el fenotipo (manifestaciónexterna y visual de las características de un organismo).

El proceso por el cual se adquiere una mutación se conoce como mutagénesis.

1. Mutaciones puntualesEs el tipo de mutación más frecuente. Supone el cambio de una base nitro-genada por otra, o bien la inserción o la deleción de una base nitrogenada.Puede ser:� Transiciones: cuando hay un cambio de una base púrica por otra púrica,

o pirimidínica por otra pirimidínica.� Transversiones: cambio de una base púrica por una pirimidínica o vicev-

ersa.Los efectos de una mutación puntual sobre el fenotipo celular pueden ser muydiversas. La más conocida es la de lafamilia ras observada en numerosos tipostumorales.

2. Inserciones (Frameshift) o delecciones: inclusión o pérdida de una base, conla consecuencia de pérdida de lectura del código genético.

3. Ampli�cación génica: incremento en el número de copias de un gen dentrodel genoma. Implica alteraciones cromosómicas denominadas double-minute-chromosome(Dms), que son estructuras microcromosómicas sin centrómeros que repre-sentan amplias regiones del ADN genómico que contienes cientos de copiasde un gen determinado. La ampli�cación conduce a un incremento en laexpresión del gen y generalmente se relaciona con un incremento de la pro-liferación celular.

4. Translocaciones: implica roturas cromosómicas y su posterior unión en cro-mosomas distintos. Este mecanismo produce proteínas quiméricas que puedenactivar la síntesis de productos anormales, como ocurre en la leucemiasmieloides crónicas donde existe una fusión entre los cromosomas 9-22 re-sultado de la unión de los genes c-abl (Cromosoma Philadelphia). Otroejemplo característico de la activación transcripcional es el que se produceen el linfoma de Burkitt con el gen c-myc.

5. Sobreexpresión: existe un aumento de la transcripción de un gen y de pro-ducción de proteínas.

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Como ya hemos dicho en el apartado anterior, los proto-oncogenes pro-mueven el crecimiento celular, pues bien, los genes supresores u oncosupresorestienen una función antagónica a ésta: inhibir el crecimiento y división celular.Una alteración monoalélica les vale para convertirse en oncogenes y mostras sufenotipo trasnformante, sin embargo, los genes supresores deben perder o variarsu capacidad funcional y esto generalmente ocurre mediante la mutación en unalelo, asociada a la pérdida del alelo restante.

Su función es prevenir o suprimir la tumorigénesis, parando la proliferacióncelular si hay alguna mutación, ayudando a la reparación del DNA o conduciendoa la célula a la muerte celular programada o apoptosis. Por tanto, cuando

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estos genes quedan inactivados, la celula prolifera a su antojo sin detenerse antemutaciones.

� El gen Rb fue descubierto como el primer gen supresor en el estudio sobreel retinoblastomas de Knudson.Hay dos tipos de retinoblastoma, uno el familiar, en el que se trasnmite unalelo Rb mutado de forma hereditaria y el otro alelo muta en una edad muytemprana (ya que las células de la retina proliferan aproximadamente hastalos siete años, por eso aparece en niños). Esto es igual en la segunda forma,la esporádica del retinoblastoma, pero ésta es mucho menos frecuente yaque debe darse una doble delección en el brazo largo de ambos cromosomas13. Por tanto, con ésta hipótesis se llegó al concepto de que un gen yun producto, que en condiciones normales impiden el crecimiento tumoral,debian perderse por mutación para poder producir el cáncer.El gen Rb se expresa en casi todas las células del organismo y además de enel retinoblastoma, se han detectado mutaciones del gen en osteosarcomas,carcinomas de la próstata, vejiga, mama, microcíticos de pulmón, cervixy en algunos tipos de leucemia. Aunque hay que destacar que con difer-ente frecuencia (y no como en el retinoblastoma) sino que combinados conmutaciones en otros genes.Este gen codi�ca una proteína que controla el ciclo celular, en concreto elpunto R (paso de G1 a fase S). Actúa como un interruptor. Fosforiladaesta inactiva, es decir, permite el paso a fase S, pero al desfosforilarse seactiva y retienen a la célula en el punto R. Por tanto al sufrir una mutaciónen este gen la proteina queda inactivada permanentemente y se sufre unaproliferación celular descontrolada.

� El gen p53 se localiza en el brazo corto del cromosoma 17. Codi�ca unafosfoproteína nuclear que actúa como inhibidor negativo de la proliferacióncelular. La forma normal de la p53 es escasa en todas las células normalesde mamíferos. Tiene una vida media corta pero al entrar en contacto condeterminadas proteínas virales o celulares puede estabilizarse y alargar suvida media (p.e.con la proteína E6 del HPV16).La p53 desempeña diferentes funciones, bien por sí misma o ejerciendo con-trol o in�uencia sobre otros genes :1. Inhibición del ciclo celular cuando se produce un daño en el DNA, conc-

retamente se detiene en G1.2. Inducción a la reperación del DNA, por estimulación de la escinucleasa.3. Promoción de la muerte celular programada o apoptosis cuando el daño es

irreparable (sin la p53 no se produce apoptosis como respuesta a radiacióny quimioterapia)

4. Represión de algunos oncogenes que inhiben la apoptosis.5. Modula la aparición de metástasis, mediante la inhibición de la angiogé-

nesis.En los sarcomas sufre delección por lo que pierde su función. En los car-cinomas de cervix causados por HPV la proteína sufre proteolísis, por loque pierde la función pero no por mutación. Con esto podemos hacernosa la idea de que puede mutar o estar alterada de múltiples maneras, porejemplo, dependiendo el tejido donde asiente: en los carcinomas lo más nor-mal es mutación por sustitución, pero en los sarcomas son más frecuenteslas mutaciones sin sentido. Dependiendo del tipo de tumor también varíala mutación: en carcinomas de colon es muy común la transición de C aT (cambio de base púrica por púrica o pirimidínica por pirimidínica) y encáncer de células pequeñas de pulmón las transversiones de G a T (púricapor pirimidínica o biceversa).Lo que es normalmente común a todas las mutaciones es el lugar donde seproducen: dominio central de unión al genoma y dentro de éste, en posicionesmuy concretas.Este gen está ligado a neoplásias hematológicas y de los ganglios linfáticos,entre ellas la enfermedad de Hodgkin, el linfoma de las células T y ciertos

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tipos de leucemias. El patrón mutado del gen se corresponde con una mayoragresividad, metástasis y menor supervivencia.El Sindrome de Li-Fraumeni es una rara predisposición familiar al cancer,que se trasmite de forma autosómica dominante, en estas familias un alelodel gen p53 de la linea germinal está mutado por lo que se acumulan sucesivasmutaciones al ser más fácil que el otro mute, y por ello son propensos a diver-sos canceres como los de mama, partes blandas, cerebrales, osteosarcomas,leucemias, y carcinomas suprarrenocorticoides.La proteína p53 tiene una peculiaridad que la diferendia del resto de proteí-nas codi�cadas por los demás genes supresores: con que esté mutado un alelovale para que tenga una mala función, ya que esta proteína forma oligómerosy con que cambie la estructura de una de sus partes, ya varía la función.

� Estudios sobre laAtaxia Telangiectasia indican que el gen ATM actúa jerárquica-mente por encima de la p53, esencialmente en el control del ciclo celular,sensibilidad a la radiación y estabilidad genetica, al inducir la producción dela proteina p53 para estas funciones. Si el gen ATM falla se acumulan lasmutaciones ya que p53 no detiene el ciclo celular.Se cree que el gen ATM también está implicado en carcinomas de mama,ovario, colon y cervix. A si mismo, la pérdida de función parece estar rela-cionada con un aumento de resistencia a la quimioterapia.

* El tumor de Wilms se trata de un cáncer pediátrico que puede estar asociadoa malformaciones congenitas del tracto urogenital. El gen responsable es el WT,más concretamente tres loci de este gen:1. WT-1 en el brazo corto del cromosoma 11 presenta delecciones en familias

con aniridia, anomalias genitourinarias, retraso mental y tumor de Wilms.2. WT-2 también en el brazo corto, estos pacientes desarrollan un tumor de

Wilms con pocos de los síntomas asociados y padecen el Sindrome de Becwith-Wiedeman.3. En algunos casos raros de tumor de Wilms hereditario se ve implicado un

tercer locus genético.� Los BRCA1 y BRCA2 son genes de susceptibilidad a cancer de mama y

ovario, el primero se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 y juega unpapel importante en el cancer de mama familiar pero no en el esporádico.Las mutaciones se producen en toda la región codi�cante y esto ocasionaproteínas truncadas o pérdidas de un ARNm. El segundo se encuentra enel brazo largo del cromosoma 13, pero este presenta menor tendencia a latumorigénisis de ovario.

� En la enfermedad de Von Hippel-Lindau el gen afectado es el VHL localizadoen el brazo largo del cromosoma 3, son frecuentes los hemangioblastomas delSNC y retina, tumores de saco endolinfático, carcinomas renales y quistesrenales y pancreáticos.

� Cuando los genesMLH1 yMSH2 (cromosomas 2 y 3) sufren una mutación seproduce la expresión aberrante de sus proteínas que se asocia con el cancercolorrectal hereditario no polipoide o Sindrome de Linch. Se trata de untrastono autosómico dominante que se da en la línea germinal de estos genesde reparación del DNA, relacionado con la inestabilidad de microsatelites(marcador fenotípico de reparación del DNA defectuoso).

� El gen PTEN está mutado en numerosos tumores muy frecuentes, comoel de endometrio, cerebro, mama o próstata. Codi�ca una proteina con undominio similar al de la Tyrosin-fosfatasa, ejerciendo una regulación negativaAKT/PKB. Se localiza en el brazo largo del cromosoma 15.

Acortamiento de telómeros y desarrollo de cáncerLos telómeros (del griego télos = �nal, y méros = componente) son com-

plejos de proteínas y ácidos nucleicos que se encuentran en los extremos de loscromosomas. En vertebrados, el ADN telomérico está compuesto por la secuen-cia TTAGGG, la cual se repite miles de veces y es sintetizada por la enzimatelomerasa.

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Los telómeros, a parte de permitir la replicación del genoma sin perder se-cuencias codi�cantes presentes al �nal de los cromosomas, intervienen en elcontrol de la duración de la vida celular, funcionando como una especie de relojcontrol que lleva la cuenta del número de divisiones celulares. Esta última fun-ción cobra importancia en la mayoría de los tejidos somáticos, que no expresantelomerasa. En ausencia de esta enzima, los telómeros se acortan entre 80-300pares de bases por cada duplicación del genoma, ya que la DNA polimerasa noes capaz de replicar los extremos.

Se requiere un mínimo de longitud telomérica para mantener una buenafunción, al alcanzar un tamaño crítico comienza a tener di�cultades para re-alizarla, generando asociaciones teloméricas (tas), inestabilidad cromosómica ytodo tipo de mutaciones, ésto aumenta la probabilidad de que se produzcanneoplasias. Llegados a este punto la célula detecta que su genoma está dañadoy por mecanismos de control cesa la división y es conducida a la apoptosis omuerte celular programada.

Muy raramente una célula escapa a este proceso y se hace inmortal, divi-diendose inde�nidamente. Ésto es debido a la acumulación de, al menos, dosmutaciones en los genes supresores Rb y p53, que en condiciones normales limi-tan la proliferación celular, pero también a la reactivación de la telomerasa quecontribuye a la perpetuación de estos clones malignos.

Mecanismos de transformación neoplásica

Cuando comienza a formarse una neoplasia, la mayor parte de sus célulasestarán proliferando, es decir, que su crecimiento será casi exponencial. A me-dida que aumenta su tamaño se va encontrando trabas, como problemas devascularización o de aporte de nutrientes, que condicionas su crecimiento. Eneste momento es cuando algunas células adquieren capacidad metastatizante,de ésta forma migran a otras zonas y proliferan de nuevo.

En este punto también es importante comentar el concepto de heterogeneidadtumoral, ya que los tumores monoclonares en su origen llegan a estar formadospor múltiples subpoblaciones celulares que di�eren en sus propiedades genéticas,bioquímicas, inmunológicas y biológicas (como el cariotipo, la antigenidad, lainmunogenidad, la capacidad de proliferación, la angiogénesis, la composiciónde la membrana celular, la expresión de receptores, la capacidad para invadir ymetastatizar, y la sensibilidada genes terapeúticos).

Las células y sus mecanismos son muy complejos, por tanto al cambiar algo,de cualquier manera, aunque no sepamos cómo puede producirse una neoplasia.Actualmente hay dos teorías que explican desde diferentes puntos de vista elproceso de la carcinogénesis:

* Teoría genética de la mutación somática

Según esta teoría las alteraciones adquiridas en el genoma de las célulassomáticas da origen al cancer, más tarde se revisó y se llegó a la conclusión deque la lesión en el ADN sería fundamentalmente a nivel mitocondrial.

La inestabilidad del genoma mitocondrial se debe a la falta de equilibrio en-tre la reparación mitocondrial y el efecto lesivo de los radicales de oxígeno. Portanto al perder capacidad de regeneración mitocondrial también sufrirá una dis-minucion de su capacidad para sintetizar ATP, con la consiguiente degradación�siológica y muerte �nal.

Esto no ocurre en las células que se relican rápidamente, utilizan oxígenopero a niveles mucho más bajos que las células bien diferenciadas, por eso enlas segundas la concentración de radicales de oxígeno es mucho mayor.

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* Teoría epigenética de la diferenciación aberranteEsta teoría postula que una alteración metabólica induce a la expresión

de potencialidades neoplásicas, normalmente reprimidas en el genoma. Losgenes no están necesariamente mutados sino que promueven la selección de unapoblación clonal en la que predomina la opción proliferativa en lugar de la opciónde diferenciación. Como alteraciones metabólicas destacamos la metilación dela citosina o a acetilación de las histonas.

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