CANCERMERCADO MARCHENA RIGUEY CECILIA

UNIVERSIDAD SIMON BOLIVAR.

BIOLOGÍA MOLECULAR

TERCER SEMESTRE

MEDICINA

2012-I

CANCER

Se diferencia de enfermedades monogénicas, cromosomopatías, en que éstas necesitan de factores genéticos para iniciar la enfermedad.

Carácter poligénico:Protooncogenes

Genes supresores de tumores

MUTACIÓN

Proteínas Alteradas

Sobreexpresión de proteínas normales

No expresión de proteínas

INCIDENCIA

CÁNCER COMO ENFERMEDAD GENÉTICA:

2 MECANISMOS: Cambios epigenéticos: afectan a la expresión de algunos

genes. Eje: agentes mutágenos que afectan la metilación del ADN.

Cambios genéticos inducidos por mutaciones – tumor primario (neoplasia) – tumor secundario (metástasis).

ETAPAS Y CARACTERÍSTICAS EN EL DESARROLLO DEL CANCER

Se manifiesta de forma variable según diversas circunstancias como el tipo de cáncer, la edad, etc.

Etapas: Formación del tumor primario o benigno. Cáncer in situ. Invasión y aparición de metástasis o tumor

maligno.

TUMOR PRIMARIO O BENIGNO

Célula progenitora de cáncer

Surge de un tejido con mutación en algún gen.

Proliferación

CLON DE CÉLULAS MUTADAS

Se hacen genéticamente diferentes por el acúmulo de nuevas mutaciones

Control del ciclo célular

Apoptosis

CÁNCER IN SITU

Las células del tumor primario no han escapado del tejido donde se originaron.

Su pronóstico clínico en general es benigno.

Sólo resulta grave si su localización afecta a vasos sanguíneos, músculos o nervios críticos.

TUMOR MALIGNO

Conversión de la célula neoplásica en cancerosa.Etapas: Escape celular o Invasividad. Vascularización o Angiogénesis. Formación del tumor secundario o

Metástasis.

ESCAPE CELULAR O INVASIVIDAD Alteración de los tipos de adhesión (célula-célula

o célula-matriz) ocasionando el desprendimiento de la célula del tejido de origen: Célula Invasora de otros tejidos.

La liberación de éstas células puede ser por acción de proteasas que destruyen la matriz extracelular permitiendo que sea atravesada: metaloproteasas de matriz extracelular (MMP). Tratamiento: Inhibición de las proteasas.

VASCULARIZACIÓN O ANGIOGÉNESIS.

Capacidad para desarrollar nuevos vasos sanguíneos.Las células tumorales producen agentes angiogénicos que actúan sobre células endoteliales para producir venas, arterias y capilares permitiendo el crecimiento rápido del tumor asegurando la llegada de O y nutrientes.Tratamiento: Inhibición de la angiogénesis: endostatina y angiostatina (proteínas).

Mutación + proliferación

METÁSTASIS

La Vascularización favorece la migración de algunas células cancerosas al torrente sanguíneo para difundirse a otros tejidos.

Tumor maligno, ya que supone la destrucción del tejido sano y la consiguiente dificultad de eliminación por intervención quirúrgica

MECANISMOS DE TRANSFORMACIÓN DE UNA CPELULA NORMAL EN TUMORAL

Equilibrio entre proliferación y muerte celular. Mitosis. Apoptosis.

Genes responsables del cáncer. Mutación de protooncogenes: oncogenes. Mutación de genes oncosupresores.

EQUILIBRIO ENTRE PROLIFERACIÓN Y MUERTE CELULAR.

La vida de las células desde su formación a su destrucción es muy variable (horas, días, meses…) controlando la capacidad de crecimiento. La formación por mitosis de nuevas células

determina la tasa de proliferación. La apoptosis como parte del recambio celular

necesario para contrarrestar la formación continua por mitosis.

Situación probable en el CáncerConjunción de A o B con C

GENES RESPONSABLES DEL CÁNCER

Mutación que afecten a genes cuyos productos proteicos regulan la proliferación celular, la apoptosis o la senescencia (envejecimiento). Mutación de protooncogenes. Mutación de genes supresores de tumores.

MUTACIÓN DE PROTOONCOGENES

Protooncogenes

Genes incluidos en el genoma humano

Regulan el crecimiento y la diferenciación celular.

Cambios estructurales y/o funcionales ONCOGEN

Proteínas con expresión/función alterada

Crecimiento y la Invasividad tumoral

ONCOGENES: CARACTERÍSTICAS DE SU EXPRESIÓN

Puesto que existe ganancia de función en la oncoproteína, basta con que esté mutado uno de los dos alelos del protooncogen para que se exprese el efecto de la oncoproteína anormal.

Se expresan de carácter DOMINANTE. Los individuos heterocigotos para un

oncogén (genotipo protooncogen-oncogén o nP) sufren sus efectos de forma similar a los homocigóticos (genotipo oncogén-oncogén o PP).

MUTACIONES DE GENES ONCOSUPRESORES

Gen Oncosupresor

Proteína normal: oncosupresora o antioncogénica

Detiene la proliferación o induce la apoptosis

Gen oncosupresor

mutado

Síntesis de una proteína no funcional o impide su síntesis

MUTACIÓN

CARACTERÍSTICAS DE SU EXPRESIÓN

A diferencia de los Oncogenes, donde un solo alelo mutante afecta el fenotipo de la célula, la perdida de la función de un gen oncosupresor solo se produce cuando han mutado los dos alelos: genotipo oncosupresor mutado – oncosupresor mutado o pp. Es decir, es recesivo.

CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN POR SEÑALES EXTRACELULARES

La señalización iniciada por moléculas extracelulares a la célula constituye el mecanismo de control de la proliferación celular.

Los mecanismos por lo que señales extracelulares dan lugar a respuestas intracelulares se conocen como Transducción de la señal.

TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL EXTRAXELULAR AL INTERIOR

Una alteración frecuente en una porción elevada de tumores, es la mutación del gen ras, dando lugar una proteína Ras que es incapaz de hidrolizar el GTP, por lo que permanece continuamente en su forma activa Ras:GTP, desencadenando una señal de proliferación continua y no regulada responsable de dichos cánceres.

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

Puntos de control en el ciclo de división celular. Punto de control en G1/S Punto de control en G2/M Punto M

Proteínas que controlan el ciclo celular: Ciclinas. Quinasas dependientes de ciclinas (CDK).

Regulación del ciclo celular por los complejos CDK-ciclina y alteraciones en el cáncer. Estímulos de progresión del ciclo y oncogenes que

los alteran. Estímulos de detención del ciclo. Rb (gen supresor de retinoblastoma) p53 (gen oncosupresor p53)

PUNTOS DE CONTROL EN EL CICLO DE DIVISIÓN CELULAR.

3 puntos bien definidos que dependen de nutrientes, temperatura, sales…Los dos puntos principales se sitúan en la interfase: Transiciones de G1 a S y de G2 a M. El tercer punto se localiza en la Mitosis.

PUNTO DE CONTROL EN G1/S

Una vez superado se dispara la maquinaria de replicación del DNA. Es llamado punto R o de Restricción. El único punto donde el ciclo corresponde a señales externas.

Regulado por proteínas intercelulares: ciclinas de G1

PUNTO DE CONTROL EN G2/M

Ocurre al final de G2, antes del inicio de la mitosis. Si la célula no supera este punto, permanecería con doble dotación de cromosomas.

Regulado por proteínas intracelulares: ciclinas de G2 o mitóticas.

PUNTO M

Durante la mitosis, entre metafase y anafase. Segura que la célula no se divida si hay

errores. Punto de control con mecanismo menos

conocido, se piensa que también es regulado por ciclinas.

PROTEÍNAS QUE CONTROLAN EL CICLO CELULAR

Ciclinas. Quinasas dependientes de ciclinas (CDK).

CICLINASSu concentración en la célula fluctúa con la etapa del ciclo celular: Ciclinas de inicio o de G1: D (D1. D2. D3,

D4) y E. Ciclinas mitóticas o de G2: A, B1 y B2.

A: Control de la replicación del ADN y en la entrada en la mitosis.

B: Sólo en la mitosis.

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)

Solo pueden ejercer su actividad enzimática cuando están asociadas a una ciclina.

A diferencia de las ciclinas, la concentración de las CDK no varía de forma importante durante el ciclo celular.

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR LOS COMPLEJOS CDK-CICLINA Y ALTERACIONES EN EL CÁNCER.

Estímulos de progresión del ciclo y oncogenes que los alteran.

Estímulos de detención del ciclo. Rb (gen supresor de retinoblastoma). p53 (gen oncosupresor p53).

Estímulos de progresión del ciclo y oncogenes que los alteran.

ESTÍMULOS DE DETECCIÓN DEL CICLO CELULAR

La regulación normal depende del balance entre los estímulos positivos y negativos que lo impulsan o lo detienen en los 3 puntos de control.

La aparición de cáncer por alteración del control negativo corresponde a genes oncosupresores cuya función normal es frenar el ciclo y al verse mutados dejan de hacerlo.

Entre los múltiples genes supresores de tumores descritos, los mejores estudiados son Rb y p53, cuyos productos proteicos actúan en la regulación del ciclo.

RB (GEN SUPRESOR DEL RETINOBLASTOMA)

Su producto génico (la proteína del retinoblastoma) se encuentra presente y actúa en el control de todo tipo de células normales.Caracterizada por experimentar cambios de fosforilación a lo largo del ciclo que modulan su actividad como freno en G1/S. Esta actividad se debe a la asociación de Rb no fosforilada con una gran cantidad de otras proteínas necesarias para la proliferación celular.

Rb + fosforo: Inactiva

La pérdida o mutación de los 2 alelos del gen Rb anula la función de la proteína: paso prematuro a la fase S.

Diversas proteínas víricas actúan secuestrando a Rb:

GEN ONCOSUPRESOR P53

La proteína normal sintetizada actúa induciendo la apoptosis y actúa como freno en el punto G1/S.Su función normal es frenar el la progresión del ciclo evitando que la célula replique el DNA dañado.La forma p53 + fosforo: induce y reprime la expresión de algunos genes.Diversas proteínas víricas generan tumores a través del bloqueo de p53: antígeno T de SV40, proteína E6 de papilomavirus y proteína E1B de adenovirus.

GRACIAS