avances en complicaciones metabólicas en el paciente vih · 2008-10-06 · por último, una...

[ 3 e r S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ]

Avances en Complicaciones Metabólicas en el Paciente VIHDra. Teresa García-BenayasServicio de Enfermedades InfecciosasHospital Carlos IIIMadrid

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INTRODUCCIÓN

Desde el descubrimiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)hasta el momento actual, se ha avanzado enormemente en el campoterapéutico de esta enfermedad. En 1986 se inicia el primer tratamientocontra el virus con el análogo de nucleósido AZT y será en 1995, con laincorporación de los inhibidores de la proteasa al arsenal farmacológico,cuando comience la era del tratamiento antirretroviral de gran actividad(TARGA) 1. A partir de entonces la supervivencia de los pacientes aumentaespectacularmente 2, pero la incapacidad de los regímenes TARGA paraerradicar la infección, obliga a prolongar el tratamiento de forma indefinida.Esto se acompaña de efectos secundarios a corto y largo plazo 3.

En 1998 se publica el primer caso del llamado síndrome de lipodistrofia (LD)en un paciente VIH+ 4. Antes de ser reconocido en los pacientes infectadospor el VIH, las lipodistrofias ya habían sido descritas como un grupoheterogéneo de trastornos del tejido adiposo de etiología desconocida. Secaracterizan por una pérdida selectiva de la grasa subcutánea corporal conpropensión a desarrollar insulinresistencia, hipertrigliceridemia, diabetesmellitus y esteatosis hepática 5. La lipodistrofia en el VIH se consideraactualmente como una entidad independiente, al presentar característicasdiferentes al resto de las lipodistrofias conocidas hasta ahora.

Han tenido que transcurrir cinco años para que aparezca una definiciónaceptada del síndrome de LD en el VIH6. La diversidad de sus manifestacionessugiere que pueda tratarse de varios síndromes, con múltiples factores de riesgoinvolucrados7,8 (figura 1). Desde su descripción inicial ha englobado tantoalteraciones morfológicas como metabólicas (tabla 1). Todas pueden aparecersimultáneamente en el mismo paciente, pero cada componente puede aparecerde forma aislada. Conforme las alteraciones metabólicas van conociéndosemejor (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, resistencia insulínica,hiperlactatemia)4,9, el término lipodistrofia tiende a reservarse para lasalteraciones morfológicas. Desde la publicación del primer caso4 hasta nuestrosdías se han sucedido diferentes teorías que han tratado de explicar la totalidaddel síndrome, sin de momento conseguirlo.

ALTERACIONES MORFOLÓGICAS

Antes de describirlas es importante distinguir dentro del compartimentograso, el tejido adiposo visceral (TAV) y el subcutáneo (TAS), cada uno de48

los cuales tiene un significado diferente. Así, el acúmulo de grasa visceral esun determinante importante de las alteraciones metabólicas encontradas enlos sujetos VIH+ con lipodistrofia, mientras que la conservación de la grasasubcutánea parece proteger frente a las mismas 10.

La lipodistrofia consiste en una distribución anormal de la grasa corporal, quepuede adoptar tres formas principales3: 1) Lipoatrofia: disminución de la grasasubcutánea periférica en extremidades, nalgas y cara (mejillas y región temporal),con/sin prominencia de las venas superficiales en extremidades; 2) Lipohipertrofia:aumento de la grasa de predominio troncal: dorsocervical, abdominal, mamaria ysupraclavicular con/sin aparición de lipomas ; 3) Lipodistrofia mixta: se presentansimultáneamente ambas alteraciones: lipoatrofia y lipohipertrofia.

Etiopatogenia

Es multifactorial. El TARGA parece ser fundamental en su aparición pero hayfactores dependientes del sujeto y de la propia infección VIH que tambiénestán involucrados (figura 1).

Fármacos antirretrovirales

Tanto los inhibidores de la proteasa (IP) como los inhibidores de latranscriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) están implicados de 49

Avances en Complicaciones Metabólicas en el Paciente VIH

[Figura 1] Etiopatogenia de la lipodistrofia

Inflamacióncrónica

VIH LIPODISTROFIA

Huésped

Factores ambientales

Factores hormonales- adiponectina- leptina

Factores genéticos:- polimorfismo -238G/A TNF -α- receptores tipo I y II de TNF -α

Fármacos

Inhibidores de proteasa (IP)

NRTI + IP

Nucleósidos (NRTI)

Reconstitucióninmune


forma independiente11,12. Los no análogos de nucleósido (ITINAN) sin embargo,no parecen participar en la patogenia de las alteraciones morfológicas13. Haydatos que sugieren que los regímenes que combinan IP con ITIAN puedenacelerar el inicio y aumentar la incidencia de estas alteraciones 14,15,comportándose ambas familias de fármacos de forma sinérgica16.

■ Inhibidores de la proteasa (teoría de la homología estructural deCarr): Se ha observado una homología del 60% entre la proteasa delVIH-1 y dos proteínas humanas involucradas en el metabolismo lipídico:la proteína de baja densidad relacionada con el receptor de laslipoproteínas (LRP), y la proteína citoplasmática de unión al ácidoretinoico tipo 1 (CRABP-1). Carr y col han propuesto que los IP podríanunirse a estas proteínas17. La LRP es una proteína de la membrana delhepatocito que actúa como receptor de la captación de quilomicronesremanentes, un paso clave en el aclaramiento postprandial de lípidosplasmáticos. La inhibición parcial de esta proteína por los IP podríadeterminar la elevación de los niveles de lípidos en plasma. El aumentode los ácidos grasos libres (AGL) en plasma provoca insulinresistencia,que cuando se acompaña de hiperinsulinemia conduce a un aumento dela grasa visceral10. Se explicaría así la lipohipertrofia observada confrecuencia en pacientes que reciben IP. Por otra parte, la CRABP-1presenta el ácido retinoico al citocromo P450 3A (CYP3A), que esimportante para la producción de ácido 9-cis-retinoico en el núcleocelular. Este último es anti-apoptótico y favorece la diferenciación de losadipocitos. Los IP, al impedir la unión del ácido retinoico a la proteínaCRABP-1, podrían inducir una disminución de la formación del ácido 9-cis-retinoico, y como consecuencia estimular la apoptosis de losadipocitos periféricos, produciendo la atrofia grasa. Estudios in vitro handemostrado que los IP inhiben la diferenciación de los adipocitos y queeste grado de inhibición es diferente para cada tipo de IP18. De ahí laimportancia de estudiar el efecto de cada IP por separado19.

■ Análogos de nucleósido (teoría de la toxicidad mitocondrial deBrinkman): Los ITIAN se han involucrado en la etiopatogenia de LD porla vía de la toxicidad mitocondrial, pudiendo producir tanto daño directosobre las proteínas de la cadena respiratoria20 como sobre el ADNmitocondrial (ADN-mt)9. Según la hipótesis de Brinkman, los ITIANpresentan una gran afinidad por la ADN polimerasa-γ mitocondrial. Estaenzima es la única responsable de la replicación del ADN mitocondrial.Su inhibición originaría un defecto en la síntesis de dicho ADN y de las50

proteínas por él codificadas. Entre éstas se encuentran 13 subunidadesdel sistema de fosforilación oxidativa (cadena respiratoria). Su carenciaprovocaría una disminución de la producción de energía celular en formade ATP, y una inversión del flujo metabólico hacia la vía anaerobia. Elacetil-coenzima A se catabolizaría a cuerpos cetónicos, ácidos grasoslibres, triglicéridos y lactato, aumentando sus niveles en sangre. Así,estudios realizados en biopsias de células adiposas obtenidas depacientes con lipoatrofia tratados con ITIAN, demuestran depleción deADN mitocondrial en su interior21. También se ha encontrado correlaciónentre lipoatrofia y niveles de lactatemia22.

Los ITIAN se han asociado tanto a lipoatrofia como a lipohipertrofia pudiendopor si mismos explicar la mayoría de las manifestaciones de la LD11,23-25. Sinembargo, la aparición del síndrome en pacientes que reciben únicamenteITIAN es más tardía14,26,27 que cuando los IP se incluyen en el tratamiento.

Factores dependientes del huésped

Las alteraciones morfológicas son más frecuentes en sujetos de edadavanzada28, sexo femenino29, raza blanca14 e índice de masa corporal (IMC)bajo al inicio del tratamiento24.

También se ha encontrado correlación entre determinadas citoquinas comoel factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), las interleucina 1 y 6, y lasalteraciones morfológicas30,31,32.

Diferentes estudios hormonales que incluían los niveles de cortisol,catecolaminas, número y afinidad de receptores de glucocorticoides,testosterona y prolactina son normales en pacientes con LD4,33. Sin embargo,con respecto a la hormona de crecimiento parece existir una concentraciónplasmática normal pero con un patrón anormal de secreción34. También sehan detectado concentraciones disminuidas de dehidroepiandrostendiona(DHEA) y un aumento del cociente “cortisol/DHEA” en pacientes con LD,sugiriéndose que esta alteración se debe a la interacción de los IP con elmetabolismo esteroideo, vía citocromo P45035.

La leptina es una hormona producida por el tejido adiposo que actúa comoseñal de saciedad sobre el hipotálamo y regula el apetito y el consumoenergético. Los niveles plasmáticos de leptina se relacionan con la cantidadtotal de tejido adiposo (fundamentalmente TAS), siendo la depleción de losdepósitos de grasa subcutánea periférica la causa principal de hipoleptinemia. 51



Así, en pacientes VIH+ con lipoatrofia se encuentran niveles de leptinemiadisminuidos, que constituyen un marcador de la disminución de los depósitosde grasa periférica en estos pacientes36. La adiponectina es una hormona queestimula la oxidación de los lípidos en el músculo y previene la esteatosishepática, mejorando la sensibilidad a la insulina. Existe una correlación entrela reducción de adiponectina y la redistribución grasa, la resistencia insulínica,y la dislipemia, siendo la disminución de adiponectina un predictorindependiente de hiperinsulinemia37,38. La insulina juega un papel importanteen la génesis de las alteraciones morfológicas. La progresiva desaparición dela grasa periférica provocada por los ITIAN vía toxicidad mitocondrial generainsulinresistencia10, y ésta, al igual que en la población general, produceacúmulo de grasa visceral39. Esto se ve agravado por la resistencia insulínicaque los IP producen de forma directa sin necesidad de que existan cambiosen la distribución de la grasa corporal40. Así, la retirada de los IPdesencadenaría una mejora de las alteraciones metabólicas, pero persistiríanlas alteraciones en la glucosa e insulina en el caso de que ya existan reducciónde grasa periférica y aumento de la grasa visceral25.

Por último, una mutación en el codon 64 del gen que codifica la síntesis delreceptor beta-3 adrenérgico produce un síndrome consistente en: obesidadtroncular, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, resistencia insulínica ydiabetes mellitus. La prevalencia de dicha mutación está aumentada enpacientes VIH+ con LD41.

Factores dependientes del VIH

Se ha descrito una mayor prevalencia del síndrome cuanto mayor es laduración de la infección y menor es la carga viral42. Por otro lado, existe unacorrelación positiva entre la carga viral previa al inicio del tratamiento, elincremento de CD4+ con respecto a la cifra basal14, y la prevalencia de LD.

Prevalencia

La prevalencia de los cambios del hábito corporal es muy variable, en partepor la ausencia de criterios objetivos para su diagnóstico, y en parte por losdistintos tratamientos y duración del seguimiento de los estudios. Enpacientes no seleccionados por tipo de tratamiento se estima en torno a un40-50%43. Sin embargo en pacientes que recibían únicamente ITIAN esmucho menor 13-25%14,27, confirmándose que la asociación de ITIAN e IP52

aumenta la prevalencia de alteraciones morfológicas. En pacientes quecomienzan TARGA, la incidencia de alteraciones morfológicas es del 29% alcabo de 20 meses44, siendo el patrón mixto el más frecuente28.

Diagnóstico

En la práctica clínica, se basa en el reconocimiento subjetivo del pacientey la confirmación por parte del médico. No está indicado realizar otraspruebas diagnósticas. Éstas sólo están justificadas en el contexto de lainvestigación clínica.

Entre las variables antropométricas, el índice cintura-cadera (ICC) permiteestimar la distribución de la grasa corporal13. Recientes estudios enpacientes VIH+ consideran criterio diagnóstico de LD un ICC >0.95 envarones y >0.88 en mujeres10. Sin embargo, la medida de la cintura pareceser un parámetro más sensible y específico que el ICC 45 para evaluar elTAV. Actualmente, la tomografía axial computerizada (TAC) y laresonancia magnética nuclear (RMN) son las técnicas consideradas “gold-standard” para determinar de forma objetiva la presencia de alteracionesmorfológicas, permitiendo diferenciar los distintos compartimentosgrasos. Por otro lado la densitometría (DEXA) se considera unaherramienta sensible para detectar cambios a largo plazo en la grasaperiférica46.

Implicaciones clínicas

El riesgo cardiovascular se ve aumentado por la resistencia a la insulinainducida tanto por la lipohipertrofia como por la lipoatrofia. Este riesgo seincrementa de forma importante cuando el ICC es superior a 0.9 en varonesy 0.8 en mujeres10,47 y se asocia con mayor prevalencia de cardiopatíaisquémica y enfermedad cerebrovascular45.

El impacto psicosocial es importante. Las alteraciones en la morfologíacorporal pueden llevar a una baja autoestima y a trastornos depresivos. Estehecho se asocia indirectamente a una mala adherencia, habiéndosedemostrado que ésta es tanto peor cuánto más severa sea la LD48. Por otrolado, la gran difusión de información sobre VIH y SIDA, puede convertir laLD en un trastorno estigmatizador para los pacientes, que puedediscriminarles socialmente. 53



Tratamiento

No existen actualmente tratamientos específicos aprobados para lasalteraciones morfológicas. A continuación se detallan los fármacos y lasestrategias terapéuticas posibles. Si nos basamos en la etiopatogenia, parecelógico evitar tanto las combinaciones de IP e ITIAN, como aquellos ITIANpotencialmente más tóxicos.

Modificar tratamientos antiretrovirales

1 La sustitución de IP por ITINAN o ITIAN apenas ha logrado una mejoría de lasalteraciones morfológicas, llegando en algunos casos a empeorar la lipoatrofia.Este hecho junto con la ausencia de homogeneidad en cuanto al diseño de losdistintos estudios de simplificación49 hace que ésta no sea aun una estrategiaaceptada de forma unánime para revertir las alteraciones morfológicas13.

2 El cambio de los ITIAN potencialmente más tóxicos por aquéllos másinocuos, en concreto d4T por ABC50 puede resultar beneficioso para lalipoatrofia en algunos pacientes.

3 El empleo de regímenes que combinen IP con ITINAN, en un intento deevitar la toxicidad mitocondrial secundaria a los ITIAN y así conseguirevitar alteraciones morfológicas51, se encuentra aún en experimentación yno está aceptado como tratamiento de inicio ni como rescate.

a) Dieta: no hay datos que apoyen el beneficio de una determinada dietao de suplementos nutricionales en las alteraciones de la distribucióncorporal. Es recomendable mantener el peso ideal, definido como uníndice de masa corporal (IMC) = 20-24.9 kg/m2.

b) Ejercicio físico: en varones con lipohipertrofia, tanto el ejercicioaeróbico52 como de resistencia53 mejoran la capacidad funcional,disminuyen la grasa troncal, el colesterol y los triglicéridos yaumentan la masa corporal53 sin empeorar la lipoatrofia54.

c) Esteroides anabolizantes: se ha demostrado su beneficio en ladisminución de la lipohipertrofia abdominal de pacientes conhipogonadismo, pero pueden agravar la lipoatrofia. No hay evidenciaacerca de su eficacia en pacientes eugonadales13 por lo queactualmente no están recomendados.

d) Agentes sensibilizadores de la insulina: las tiazolidíndendionas(también denominadas glitazonas) constituyen una familia de54

fármacos que incrementan la sensibilidad a la insulina y promuevenla diferenciación de los adipocitos in vitro, aumentando la cantidad degrasa periférica pero no de visceral55. La troglitazona fue retirada delmercado en Marzo del 2000 por hepatotoxicidad. La rosiglitazona y lapioglitazona han sido evaluadas56,57,58 pero ante la ausencia de datosconcluyentes no pueden por el momento recomendarse comotratamiento de las alteraciones morfológicas. La metformina es unabiguanida que aumenta la sensibilidad a la insulina y constituye eltratamiento de elección de la diabetes tipo II en los sujetos obesos.Estudios randomizados en pacientes VIH+ con insulinresistencia ylipohipertrofia abdominal tratados con este fármaco demuestran unadisminución de la grasa troncal con resultados variables en lasubcutánea, que llegó a disminuir en uno de los estudios59. Lareducción de la resistencia insulínica y la mejora mantenida de otrosparámetros de riesgo cardiovascular, sugieren que la metforminapodría ser efectiva en pacientes con lipohipertrofia abdominal einsulinresistencia60. Tanto los ITIAN como la metformina puedendesencadenar acidosis láctica, por lo que debe vigilarse especialmenteesta posibilidad en los pacientes que los reciban de forma conjunta.

e) Hormona de crecimiento: su administración disminuye la grasa troncalasí como el colesterol total y de baja densidad (LDL), pero puedeexacerbar la lipoatrofia periférica e inducir resistencia a la insulina.Además, la recidiva de las alteraciones al suspender el fármaco, suadministración subcutánea, y el elevado coste sin que se hayadeterminado una dosis de mantenimiento eficaz60 suponen desventajasañadidas en contra de su utilización en estos pacientes13.

f) Leptina: en sujetos VIH- con formas congénitas y adquiridas de LD, eltratamiento con esta hormona se acompaña de disminución de laresistencia insulínica, del nivel de triglicéridos y de los ácidos grasoslibres61. Se postula que puede ocurrir algo similar en la LD de los pacientesVIH+ considerándose un tratamiento experimental por el momento.

g) Cirugía: La lipohipertrofia abdominal y/o dorsocervical puede tratarsequirúrgicamente, bien de forma abierta o bien con liposucción. En elcaso de la lipoatrofia facial se realizan implantes de grasa autóloga62 yde sustancias sintéticas (poliláctico, polimetilmetracrilato) que handemostrado su inocuidad clínica, ecográfica e histológicamente.Existen otras sustancias tales como la silicona, colágeno o ácidohialurónico que no son recomendables. Los principales problemas de 55



todas estas técnicas radican en su elevado coste y en su duraciónlimitada (unos años), que obliga a realizar nuevos implantes.

ALTERACIONES METABÓLICAS

Alteraciones lipídicas

Las alteraciones lipídicas observadas en los pacientes VIH+ en la era post-TARGA son: aumento del colesterol (col) total, col LDL, triglicéridos (tg) yVLDL, y descenso del col HDL. Este perfil metabólico conlleva unincremento del riesgo aterogénico, cuyas consecuencias a largo plazo ensujetos VIH+ están por determinar.

Etiología

Los fármacos antirretrovirales son los principales implicados13. Tanto losITIAN como los ITINAN y los IP se encuentran involucrados, si bien cadafármaco debe ser analizado por separado, pues los efectos que inducen enlos lípidos son diferentes y no extrapolables.

Se ha demostrado que los IP bloquean la adipogénesis y aumentan lalipólisis63. El ritonavir produce un incremento de los tg a las 2 semanas detratamiento en pacientes sanos, y se asocia de forma independiente ahipertrigliceridemia en pacientes VIH+64. Sin embargo el indinavir tiene unefecto mínimo sobre el perfil lipídico a las 4 semanas de su administraciónen sujetos seronegativos65. Tanto lopinavir/ritonavir como amprenavir se hanasociado a hiperlipemia, mientras que otros IP como atazanavir y tipranavirparecen no alterar las concentraciones de lípidos13. En cuanto a los ITINAN,tanto nevirapina como efavirenz se asocian con elevaciones del col total aexpensas de la fracción HDL [2NN] y con elevación leve de tg66.

Algunos ITIAN también modifican los lípidos plasmáticos pues ya variosestudios han evidenciado un incremento de los tg y colesterol en relacióncon d4T67.

Otro factor involucrado en la génesis de las alteraciones lipídicas es el propioVIH. El virus induce la síntesis de productos de inflamación crónica (como elTNF-α), cuya presencia aumenta la formación de tg y se correlaciona con la56

elevación de los niveles de col y apo B. Por último, también se piensa que lasusceptibilidad genética puede participar en la etiología de estas alteraciones68.

Prevalencia

La dislipemia se presenta en aproximadamente el 70% de los pacientestratados con TARGA conteniendo IP69, y en el 50% de aquéllos que recibenITINAN70, siendo más frecuente la hipercolesterolemia que lahipertrigliceridemia70. Al menos el 50% de los pacientes VIH+ que recibenTARGA requerirán algún tipo de intervención farmacológica para controlar losniveles de col y/o tg71. La combinación de fármacos influye en estos datos,dado que la prevalencia de hiperlipemia aumenta en aquéllos que recibenITIAN+IP y aún más en los que reciben una combinación de la tres familias72.


Actualmente la asociación epidemiológica entre la infección por VIH, elTARGA y el riesgo cardiovascular es un tema controvertido. Por una parte elpropio VIH desencadena una respuesta inflamatoria crónica, cuyosmediadores son factores aterogénicos reconocidos73. Por otra, se haespeculado sobre el posible efecto directo proaterogénico de los IPindependientemente de las alteraciones lipídicas. Estudios observacionalesde diferentes cohortes proporcionan resultados dispares. Mientras quealgunos no encuentran relación entre IP y eventos cardiovasculares74,75, enotros los IP se asocian con un aumento de la incidencia de infarto agudo demiocardio76,77, calcificación de las arterias coronarias78, disfunción endotelial79,lesiones en la pared carotídea80 y disfunción diastólica81.

Tampoco está claro que el TARGA por sí mismo constituya un factor de riesgo.Varios trabajos han confirmado una disminución en la prevalencia de eventosisquémicos con TARGA82, mientras que otros autores encuentran una asociacióndel TARGA con una mayor frecuencia de isquemia miocárdica silente83.

Diagnóstico

Se recomienda realizar un perfil lipídico completo en ayunas y determinarlos niveles de col y tg cada 3-4 meses. Estos parámetros y el análisis de otrosfactores permitirán calcular el riesgo cardiovascular del paciente en funcióndel cual se aplicarán las normas del NCEP III84. Recientemente se ha 57



publicado un documento de consenso, con directrices para la monitorizaciónde los trastornos metabólicos en sujetos VIH+13 (tabla 3).

Tratamiento

La dieta y el ejercicio constituyen el tratamiento inicial. La dieta hipolipemianteha demostrado disminuir el col y sobre todo los tg en pacientes con TARGA85.En cuanto a los fármacos hipolipemiantes, las estatinas son de elección en lahipercolesterolemia y los fibratos cuando predomina la hipertrigliceridemia(tabla 3). En los sujetos tratados con IP y/o ITINAN habrá que tener en cuentalas posibles interacciones farmacológicas, al ser la vía del citocromo P450 unavía metabólica común86. Con respecto a las estatinas, la pravastatina y laatorvastatina son las que menos interaccionan con los antirretrovirales13. Lafluvastatina supone también una alternativa segura87. En cuanto a los fibratos,el gemfibrocilo88, el fenofibrato89 y el bezafibrato90 han demostrado eficacia yseguridad en los pacientes VIH+ (tabla 3). La combinación de estatinas yfibratos debe emplearse con precaución y se recomienda monitorizar losniveles de CPK ante la posibilidad de rabdomiolisis13.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROCARBONADO

Consisten en resistencia insulínica, intolerancia a la glucosa y diabetesmellitus.

Prevalencia

Según la cohorte APROCO las alteraciones del metabolismo hidrocarbonadoocurren en un 23%28. Se reconoce que existe insulinresistencia en un 40%,intolerancia a la glucosa en un 3-17% y diabetes en un 1-6%71.

Etiopatogenia

Tanto el tratamiento antirretroviral, fundamentalmente los IP, como lasalteraciones de la distribución grasa corporal, están involucrados.

■ Acción directa de los fármacos: no se ha encontrado relación directaentre ITINAN y resistencia a la insulina. Con respecto a los ITIAN se ha58

postulado que pueden aumentar la lipolisis y como consecuenciaproducir resistencia a la insulina de forma directa91. Por último, los IP handemostrado claramente alterar el metabolismo de la glucosa de formadirecta e independiente de las alteraciones morfológicas92. Algunos IP,como el indinavir (IDV), son capaces de inhibir el transportador demembrana Glut4, que introduce glucosa en la célula65. Asimismo se hapropuesto que los IP podrían inhibir las proteasas que transforman laproinsulina en insulina, así como la proteasa que cataliza el catabolismode la insulina, generando un estado de hiperglucemia ehiperinsulinemia93. Sin embargo la inducción de insulinresistencia no esuna característica de grupo, ya que nuevos IP como el atazanavir94 o elamprenavir95 han demostrado no interferir en la sensibilidad a la insulina.

■ Alteraciones morfológicas (acción indirecta tanto de IP como deITIAN): la lipohipertrofia abdominal96 y la lipoatrofia periférica30 secorrelacionan con insulinresistencia y ésta es aún mayor cuando ambostrastornos coexisten97. La LH abdominal da lugar a insulinresistencia por tresmecanismos: 1) menor producción de leptina; 2) aumento de los niveles deIL-6; y 3) liberación de cantidades elevadas de ácidos grasos libres altorrente circulatorio que desencadenan resistencia insulínica en el hígado96.Por otra parte, la lipoatrofia periférica conduce a insulinresistencia a travésde la disminución de las concentraciones de leptina y adiponectina. Estasdos hormonas son fundamentales en el mantenimiento de la sensibilidad ala insulina y se producen principalmente en el TAS30.

■ La esteatosis hepática puede inducir también insulinresistencia. Se hadocumentado una estrecha correlación entre insulinemia y el contenidode grasa en el hígado, siendo éste mayor en pacientes que reciben TARGAy tienen LD96. Este hecho podría justificar una mayor prevalencia detrastornos del metabolismo hidrocarbonado en pacientes VIH+coinfectados por el virus de la hepatitis C98.


La hiperinsulinemia es un factor de riesgo independiente para desarrollarcardiopatía isquémica99 y además se asocia con otros conocidos factores deriesgo vascular tales como hipertrigliceridemia, aumento del col LDL ydescenso del col HDL100. Por otro lado, al igual que en los sujetos diabéticos,la hiperinsulinemia induce lipogénesis a partir de los hidratos de carbono ypuede empeorar los casos de LH10. 59



Diagnóstico

La determinación de glucemia en ayunas permitirá detectar las alteracionesen el metabolismo hidrocarbonado, fundamentalmente en pacientes quereciban IP. Se recomienda test de sobrecarga oral de glucosa en aquellossujetos que presenten cifras de glucemia elevadas sin llegar a cumplircriterios de diabetes13 (tabla 3).

Tratamiento

En individuos con historia personal o familiar de hiperglucemia o diabetesdeben evitarse los IP como tratamiento inicial. En los que ya reciban IP ypresenten aumento de la glucemia puede plantearse la simplificación anevirapina, efavirenz o abacavir, ya que ha demostrado beneficio a cortoplazo13. Si no hay mejoría se seguirán las directrices para los pacientes VIH-13.La dieta, el ejercicio y el mantenimiento del peso ideal se consideran pilaresfundamentales en el manejo de estos trastornos. Si a pesar de estas medidaspersisten las alteraciones, será necesario iniciar tratamiento farmacológico,siendo de elección los agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina enpacientes VIH+ (tiazolidindendionas y metformina)13.

TOXICIDAD MITOCONDRIAL

La mitocondria es la organela responsable de la producción de energíacelular. Ya se han comentado los mecanismos por los que los ITIAN puedenproducir disfunción mitocondrial (cfr. Síndrome de Lipodistrofia, alteracionesmorfológicas). Además de inhibir la ADN polimerasa-γ9, estos fármacospueden causar daño directo sobre las proteínas de la cadena respiratoria20 ytambién de la membrana de la mitocondria, como el AZT101. Estos dosúltimos efectos explicarían la existencia de toxicidad mitocondrial sindepleción de ADN-mt en algunos casos.

La diferente susceptibilidad de los distintos tejidos a los ITIAN depende de:a) la penetración intracelular de los ITIAN y su fosforilación a formatrifosfato21, b) los polimorfismos tisulares de la ADN polimerasa-γ13 y c) ladependencia de cada tejido de la actividad mitocondrial, que suele ser mayoren las células no replicativas102.

El grado de toxicidad de cada ITIAN es diferente en función de la afinidad de cadaITIAN por la ADN polimerasa-γ, que según estudios in vitro es, de mayor a menor:60

ddC>ddI>d4T>AZT>3TC=tenofovir=ABC103. Estos hallazgos coinciden con losdatos obtenidos de estudios de cohorte en pacientes naive104 y pretratados, dondeexiste una mayor asociación de d4T 12,28 y ddI105, y particularmente de lacombinación d4T+ddI104,105, con las principales manifestaciones de la toxicidadmitocondrial tales como lipoatrofia e hiperlactatemia (HL).

Clínica

El espectro de manifestaciones de la toxicidad mitocondrial es muyheterogéneo (tabla 2). Con respecto a la hiperlactateia se distinguen tresgrados, en función de la cifra de lactato plasmático: elevación leve (2-5mmol/l = 18-45 mg/dl); moderada (5-10 mmol/l = 45-90 mg/dl); y severa(>10 mmol/l = 90 mg/dl).

Clínicamente se pueden dar tres situaciones:

■ HL asintomática: su prevalencia es del 8-18%106, y es más frecuente cond4T o ddI. La elevada producción de lactato se compensaría con unaumento de su aclaramiento.

■ HL sintomática sin acidosis: la incidencia de este síndrome es de13/1000 personas-año y hay evidencias en la literatura de que tanto laclínica como la HL mejoran al sustituir el d4T por AZT o ABC107,50. Esimportante reconocer los síntomas que pueden presentarse, tales comoastenia, trastornos digestivos inespecíficos (nauseas, vómitos, anorexia,dolor y distensión abdominal) y en ocasiones disnea.

■ HL sintomática con acidosis láctica: se caracteriza por una rápida yprogresiva elevación del lactato que desemboca en acidosis metabólica (pHsanguíneo <7,3). Constituye una situación poco frecuente (incidencia de1,3-3,9/1000 pacientes año)106. Ocurre sobre todo en pacientes que recibenITIAN de forma estable durante meses e incluso años, y en aquéllos condisfunción hepática, hiperglucemia, sexo femenino, edad avanzada y quereciben d4T106,22, ddI105,22 y sobre todo la combinación d4T+ddI104,105.

Diagnóstico y tratamiento

Hiperlactatemia

La determinación del lactato es fundamental cuando se sospecha toxicidadmitocondrial pero su determinación rutinaria no está justificada, pues una 61



cifra elevada no predice una mayor elevación posterior105. Datos indirectosde hiperlactatemia son la elevación del anión GAP (Na+- [Cl- + HCO3-]) y dela LDH104. Debe realizarse un control más estrecho cuando se asocien alTARGA fármacos que potencialmente pueden producir acidosis láctica(metformina) o cuando se administren determinadas combinaciones deITIAN en pacientes coinfectados por virus C (ddI+ribavirina)108.

La utilidad práctica de técnicas de determinación de ADN-mt en célulasmononucleares de sangre periférica, así como la realización de test genéticos(determinación de ADN-mt) y funcionales (determinación de los complejosenzimáticos de la cadena respiratoria) está aún por determinar109.

En cuanto al tratamiento, en pacientes con HL leve o moderada en ausenciade clínica se debe mantener el TARGA monitorizando la cifra de lactato13. Ensujetos con HL moderada y clínica asociada, y en aquéllos con HL severaindependientemente de la clínica, es obligada la suspensión de los ITIAN. Laacidosis metabólica debe tratarse con medidas de soporte, tales comofluidoterapia y bicarbonato intravenoso. La administración de vitaminas delcomplejo B (tiamina, riboflavina), antioxidantes (vit C, E y K), coenzima Q yL-carnitina es defendida por algunos autores, pero no hay datosconcluyentes que justifiquen su empleo en estos cuadros110 (figura 5).

ALTERACIONES ÓSEAS

Necrosis avascular o necrosis aséptica

Es la necrosis del tejido óseo como consecuencia de alteraciones en lamicrocirculación del hueso. Los factores de riesgo tradicionales son bienconocidos: corticosteroides, abuso de alcohol, hemoglobinopatías,hiperlipemia, radioterapia previa y estados de hipercoagulabilidad13. Laprevalencia de necrosis avascular es mayor en los sujetos VIH+ desde laintroducción del TARGA, pero no se ha conseguido demostrar la asociaciónde este trastorno con ningún fármaco antirretroviral específico111,112. Aparecetanto en niños como en adultos. La afectación puede ser única pero con másfrecuencia es múltiple, siendo las zonas más afectadas la cabeza femoral yhumeral, los cóndilos femorales, la tibia proximal y los huesos de la mano. Laclínica consiste en dolor inespecífico acompañado en ocasiones de impotenciafuncional. Su diagnóstico exige una alta sospecha clínica y se confirma conRMN (que debe incluir varias articulaciones, ante la elevada frecuencia de62

afectación múltiple). En el 5% existe RMN patológica en ausencia de clínica.El tratamiento consiste en analgésicos y cirugía (tabla 3).

Osteopenia y osteoporosis

El diagnóstico de estas alteraciones se basa en los hallazgos por densitometríaósea. Se define osteopenia por un índice T entre –1 y –2,5 y osteoporosiscuando el índice T es < -2,5 ó el índice Z ≤ 2. En los pacientes VIH+ no estáclaro si la desmineralización ósea es consecuencia del propio VIH, de losfármacos antirretrovirales, o de otros factores. Hay autores que no encuentrandiferencias en la prevalencia de osteopenia / osteoporosis en la era pre y post-TARGA113. Estudios transversales han identificado una serie de factores deriesgo que podrían estar implicados: el bajo peso durante el tratamiento114, laHL asintomática115, el aumento de la grasa troncal114 y el empleo de IP115. Lacontribución de los IP a la pérdida de masa ósea no está todavía confirmada,siendo los resultados publicados discordantes114,115. En algunos estudiostambién se ha encontrado relación de estos trastornos con los ITIAN116.

No está indicado realizar pruebas de screening en pacientes asintomáticos ytampoco administrar tratamiento profiláctico. En aquellos sujetos con clínicase realizará densitometría ósea. Si se demuestra osteopenia se llevará a caboun estudio más detallado de factores que puedan contribuir a la misma(tirotoxicosis, alteración paratiroidea, hipogonadismo, malabsorción,encamamiento, pérdida de peso, alcoholismo y fármacos)13. En estos casosse recomienda una adecuada ingesta de calcio y de vitamina D así comomantener el normopeso y realizar ejercicio. Ante la aparición de fracturas ola documentacion de osteoporosis se requiere terapia específica conbifosfonatos, raloxifeno o calcitonina y debe considerarse la administraciónde estrógenos en mujeres postmenopáusicas117 (tabla 3).

ALTERACIONES RENALES

Recientemente se han descrito casos de acidosis tubular renal proximal(asociada o no a síndrome de Fanconi) y de diabetes insípida nefrogénica ensujetos que reciben tenofovir (TDF)118. El síndrome de Fanconi se caracterizapor hipouricemia, hipofosforemia, acidosis tubular renal proximal, glucosuriacon normoglucemia y proteinuria tubular. El mecanismo por el cual el TDFproduce toxicidad renal no está claro. Su estructura es similar a otros análogosde nucleótido (cidofovir y adefovir) con efectos nefrotóxicos bien conocidos.El TDF se elimina vía renal por filtración glomerular y secreción activa 63



mediante el hOAT1 (transportador humano de aniones orgánicos). Estetransportador introduce los análogos de nucleótido en las células del epiteliotubular proximal. El acúmulo intracelular de dichos fármacos interfiere con lasfunciones celulares desencadenándose la toxicidad. Esta toxicidad pareceselectiva del riñón y esto se podría explicar por el alto nivel de expresión delhOAT1 en las células renales119.

Por tanto, en pacientes que reciben TDF se recomienda realizar de formarutinaria análisis de orina, así como niveles de fósforo y ácido úricoplasmáticos.

GINECOMASTIA

Desde la introducción del TARGA, ha aumentado la prevalencia deginecomastia (crecimiento de la glándula mamaria en el varón). Aparecefundamentalmente en pacientes con buena situación inmuno y virológica, sinalteraciones hormonales y que han recibido TARGA durante largos periodosde tiempo. En su etiopatogenia se han barajado tanto la toxicidadmitocondrial como la reconstitución immune. No existen datos concluyentesque la relacionen con un fármaco o familia de fármacos en concreto. Sueleser de inicio unilateral pasando a bilateral en más de la mitad de los pacientesy se manifiesta como mastodinia que cede con analgesia convencional. En lamayoría de los casos se resuelve espontáneamente sin cambiar la medicaciónen un periodo de 9-11 meses. En aquellos individuos en los que el cuadropersista a los 12 meses, debe considerarse el inicio de tratamiento específicopara evitar el desarrollo de fibrosis. Como posibilidades terapéuticas sebarajan el danazol, los anti-estrógenos (tamoxifeno, clomifeno) y losinhibidores de la aromatasa (testolactona, anastrozol, letrozol). Cuando eltratamiento médico fracasa la cirugía es la única opción120.

64

[ TABLA 1] Características del síndrome de lipodistrofia

Alt. morfológicas Alt. metabólicas

• pérdida de grasa periférica: hipercolesterolemiafacial hipertrigliceridemiaextremidades (venas prominentes) resistencia insulínicanalgas hiperglucemia

• acúmulo de grasa central: diabetes mellitus tipo 2abdomen hiperlactatemiamamasdorsocervicalsupraclavicular con/sin aparición de lipomas

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[TABLA 2] Manifestaciones clínicas de la toxicidad mitocondrial

Neurológicas: polineuropatía ddC, ddl, d4T

Miopatía AZT

Cardiomiopatía AZT, ddC, ddl

Hepáticas: esteatosis AZT, ddl, d4T

Gastrointestinales: pancreatitis ddl, d4T

Hematológicas: pancitopenias AZT

Nefrológicas: disfunción tubular proximal ADF

Tejido adiposo: lipoatrofia ¿todos? d4T

Acidosis láctica Todos

[ TABLA 3] Recomendaciones para el seguimiento y tratamiento delas alteraciones metabólicas secundarias al tratamientoantirretroviral (IAS-USA Panel) 13

Diagnóstico y monitorización

1 Alteraciones del perfil lipídico e hidrocarbonado

• Se recomiendan las siguientes determinaciones antes del inicio del TARGA, en el momento delcambio de medicación, a los 3-6 meses de iniciar/cambiar medicación y anualmente en pacientescon regímenes estables:Glucosa en ayunas (si el tratamiento incluye un IP)Perfil lipídico completo en ayunas (colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos)

• Se debe emplear el test de sobrecarga oral con 75 g de glucosa para deiagnosticar intolerancia ala glucosa en pacientes con factores de riesgo para diabetes mellitus tipo 2 y en aquéllos conalteraciones severas de la distribución grasa corporal.

2 Alteraciones de la distribución grasa

• No se recomienda ninguna técnica de rutina para cuantificar estas alteraciones.

3 Hiperlactatemia

• No se recomiendan las determinaciones rutinarias de ácido láctico.

• Deben monitorizarse los niveles de lactato en aquellos pacientes que reciben ITIAN con signoso síntomas de hiperlactatemia, y en mujeres embarazadas que reciben ITIAN.

• En pacientes que han suspendido el tratamiento antirretroviral por hiperlactatemia, si reiniciantratamiento con ITIAN se deben monitorizar los niveles de lactato cada 4 semanas durante 3meses.

4 Osteopenia, osteoporosis, y osteonecrosis

• No se recomienda realizar ténicas de “screening” de estas alteraciones.

• En pacientes con dolor articular u óseo se recomienda examen radiológico de los huesos afectosincluyendo la articulación contralateral.


66

[ TABLA 3] Recomendaciones para el seguimiento y tratamiento delas alteraciones metabólicas secundarias al tratamientoantirretroviral (IAS-USA Panel) 13 (Continuación)

Tratamiento

1 Intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus

• En caso de sobrepeso se recomienda recuperar el peso ideal.

• Actuar de acuerdo con las recomendaciones para el tratamiento de la diabetes en la poblacióngeneral, concediendo más importancia a los agentes sensibilizadores a la insulina tales comometformina (excepto en aquéllos con enfermedad renal o historia de acidosis láctica) otiazolidíndendionas (excepto en aquéllos con patología hepática conocida).

• Evitar el empleo de IP como tratamiento inicial en pacientes con intolerancia a la glucosa odiabetes mellitus previa.

2 Alteraciones lipídicas

• Actuar de acuerdo a las directrices del NCEP III (evaluar los factores de riesgo cardiovascular einiciar dieta y ejercicio para dismininuir los niveles de colesterol y triglicéridos).

• Si es posible, evitar el uso de IP en pacientes con factores de riesgo vascular, historia familiar dehiperlipemia o lípidos elevados.

• Seguir las normas del NCEP III para determinar cuándo iniciar tratamiento para la hiperlipemia.

• En pacientes con hipertrigliceridemia aislada los fibratos son los fármacos de primera elección.

• En pacientes con hipercolesterolemia aislada y que reciban tratamiento con IP u otros inhibidoresdel CYP 3A4, se recomienda el empleo de pravastatina o atorvastatina.

• Si existe hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia con criterios de tratamiento, se debe empezarcon una estatina, y añadir un fibrato se la respuesta ha sido insuficiente tras 3-4 meses.

3 Alteraciones en la distribución de la grasa corporal

• No se puede recomendar de forma rutinaria ningún tratamiento en ausencia de otrascomplicaciones metabólicas.

4 Hiperlactatemia

• En todos los pacientes con cifras de lactato > 90 mg/dl (10 mmol/l) y en aquéllos con lactatemiaconfirmadas > 45 mg/dl (5 mmol/l) y síntomas asociados se debe retirar el tratamientoantirretroviral.

• No se recomienda ningún otro tratamiento aparte de la retirada del ITIAN.

• Cuando se recuperen los niveles de lactato normales y se resuelvan los síntomas, iniciar unacombinación de ITINAN e IP.

5 Osteopenia, osteoporosis y osteonecrosis

• En osteonecrosis sintomática, la resección quirúrgica del hueso afecto es el único tratamientoefectivo.

• Si se demuestra osteoporosis con radiografía o DEXA regional, o si se diagnostica una fracturapatológica en el contexto de osteoporosis, se debe considerar el tratamiento con bifosfonatos.

BIBLIOGRAFÍA

1. Palella F, Delaney K, Moorman A, Loveless MO, Fuhrer J, Satten GA, et al. Decliningmorbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virusinfection. N Eng J Med 1998; 338: 853-60.

2. Sepkowitz KA. AIDS-The first 20 years. N Eng J Med 2001; 344: 1764-72.

3. Carr A, Cooper D. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2000; 356: 1423-30.

4. Carr A, Samaras K, Burton S, Law M, Freund J, Chisholm DJ, et al. A syndrome ofperipheral lipodystrophy, hyperlipidemia and insulin resistance in patients receiving HIVprotease inhibitors. AIDS 1998; 12: F51-8.

5. Abhimanyu G. The lipodystrophies and other primary disorders of adipose tissue. En:Braunwald E, et al. (eds). Harrison´s Principles of Internal Medicine (vol 2). 15th ed.McGraw-Hill Companies 2001: 2316-9.

6. Carr A. for the HIV Lipodystrophy case definition study group. Lancet 2003, 361:726-35.

7. Wanke CA, Falutz J, Shevitz A, Phair JP, Kotler DP. Clinical evaluation and managementof metabolic and morphologic abnormalities associated with human immunodeficiencyvirus. Clin Infect Dis 2002; 34: 248-59.

8. Blanco F, García-Benayas T, Soriano V. Síndrome de lipodistrofia asociado a la infecciónpor el VIH (I). Características generales y etiopatogenia. Rev Clin Esp 2002; 202: 27-31.

9. Brinkman K, Hofstede H. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside analogue reversetranscriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999; 354: 1112-5.

10. Kosmiki LA, Kuritzkes DR, Lichtenstein KA, Glueck DH, Gourley PJ, Stamm ER, et al.Fat distribution and metabolic changes are strongly correlated and energy expediture isincreased in the HIV lipodystrophy syndrome. AIDS 2001; 15: 1993-2000.

11. Madge S, Kinloch-de-Loes S, Mercey D, Johnson MA, Weller IV. Lipodystrophy inpatients naïve to HIV protease inhibitors. AIDS 1999; 13: 735-7.

12. Van der Walk M, Gisolf EH, Reiss P, Wit FW, Japour A, Weverling GJ, et al. Increased riskof lipodystrophy when nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors are includedwith protease inhibitors in the treatment of HIV-1 infection. AIDS 2001; 15: 847-55.

13. Schambelan M, Benson C, Carr A, Currier JS, Dube MP, Gerber JG, et al. Management of metaboliccomplications associated with antiretroviral therapy for HIV-1 infection: Recommendations of anInternational AIDS Society-USA Panel. J Acquir Immune Defic Synd 2002; 31: 257-75.

14. Mallal S, John M, Moore CB, James IR, McKinnon EJ. Contribution of nucleosideanalogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients withHIV infection. AIDS 2000; 14: 1309-16.

15. Galli M, Cozzi-Lepri A, Ridolfo A, Gervasoni C, Ravasio L, Corsico L, et al. Incidence ofadipose tissue alterations in first-line antiretroviral therapy. Arch Intern Med 2002; 162: 2621-8.

16. Roche R, Poizot-Martin I, Yazidi CM, Compe E, Gastaut JA, Torresani J, et al. Effects ofantiretroviral drug combinations on the differentiation of adipocytes. AIDS 2002; 16: 13-20.

17. Carr A, Samaras K, Chisholm D, Cooper D. Pathogenesis of HIV-1 protease inhibitor-associatedperipheral lipodystrophy, hyperlipidemia, and insulin resistance. Lancet 1998; 351: 1881-3.

18. Wentworth JM, Burris TP, Chatterjee VK. HIV protease inhibitors block human preadipocytedifferentiation but not via the PPAR-gamma/RXR heterodimer. J Endocrinol 2000; 164: 407-10. 67



19. Noor MA, Seneviratne T, Aweeka FT, Lo JC, Schwartz JM, Mulligan K, et al. Indinaviracutely inhibits insulin-stimulated glucose disposal in humans: A randomised, placebo-controlled study. AIDS 2002; 16: F1-F8.

20. Masini A, Scotti C, Calligaro A, Cazzalini O, Stivala LA, Bianchi L, et al. Zidovudine-induced experimental myopathy: dual mechanisms of mitochondrial damage. J NeurolSci 1999; 166: 131-40.

21. Walker UA, Bickel M, Volksbeck SI, Ketelsen UP, Schofer H, Setzer B, et al. Evidence ofnucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor-associated genetic and structuraldefects of mitochondria in adipose tissue of HIV-Infected patients. J Acquir Immune DeficSyndr 2002; 29: 117-21.

22. Boubaker K, Flepp M, Sudre P, Furrer H, Haensel A, Hirschel B, et al. Hyperlactatemiaand antiretroviral therapy: The Swiss HIV Cohort Study. Clin Infect Dis 2001; 33: 1931-7.

23. Galli M, Ridolfo A, Adorni F, Gervasoni C, Ravasio L, Corsico L, et al. Body habituschanges and metabolic alterations in protease inhibitor-naive HIV-1 infected patientstreated with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors. J Acquir Immune DeficSyndr 2002; 29: 21-31.

24. Chene G, Angelini E, Cotte L, Lang JM, Morlat P, Rancinan C, et al. Role of long-termnucleoside-analogue therapy in lipodystrophy and metabolic disorders in humanimmunodeficiency virus-infected patients. Clin Infect Dis 2002; 34: 649-57.

25. García-Benayas T, Blanco F, Gómez-Viera JM, Barrios A, Soriano V, González-Lahoz J.Lipodystrophy body-shape changes in a patient undergoing zidovudine monotherapy.AIDS 2002; 16: 1087-9.

26. Chen D, Misra A, Garg A. Lipodystrophy in Human Immunodeficiency virus-infectedpatients. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4845-56.

27. Thiébaut R, Daucourt V, Mercié P, Ekouevi DK, Malvy D, Morlat P, et al. Lipodystrophy,metabolism disorders and HIV infection. Aquitaine Cohort, France, 1999. Clin Infect Dis2000; 31: 1482-7.

28. Savès M, Raffi F, Capeau J, Rozenbaum W, Ragnaud JM, Perronne C, et al. Factorsrelated to lipodystrophy and metabolic alterations in patients with humanimmunodeficiency virus infection receiving highly active antiretroviral therapy. Clin InfectDis 2002; 34: 1396-405.

29. Galli M, Ridolfo AL, Adomi F, Gervasoni C, Ravasio L, Corsico L, et al. Body habitus andmetabolic alterations in protease inhibitor-Naive HIV-1-infected patients treated with twonucleoside reverse transcriptase inhibitoris. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29: 21-31.

30. Mynarcik DC, McNulan MA, Steigbigel RT, Fuhrer J, Gelato MC. Association of severeinsulin resistance with both loss of limb fat and elevated serum tumor necrosis factorreceptor levels in HIV lipodystrophy. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 25: 312-21

31. Maher B, Alfirevic A, Vilar FJ, Wilkins E, Kevin B, Pirmohamed M. TNF-a promoter regiongene polymorphisms in HIV-positive patients with lipodystrophy. AIDS 2002; 16: 2013-8.

32. Grunfeld C, Fingold KR. The role of cytokines, interferon alpha and tumor necrosis factorin the hypertriglyceridemia and wasting of AIDS. J Nutr 1992, 122: 749-53.

33. Yanovski JA, Miller KD, Kino T, Friedman TC, Chrousos GP, Tsigos C, et al. Endocrine andmetabolic evaluation of human immunodeficiency virus-infected patients with evidence ofprotease inhibitor-associated lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1925-31.

34. Rietschel P, Hadigan C, Corcoran C. Assessment of growth hormone physiology in theHIV lipodystrophy syndrome. Antiviral Ther 2000; 5(suppl 5): 8.68

35. Christeff N, Melchior JC, de Truchis P, Perronne C, Nunez EA, Gougeon ML. Lipodystropydefined by a clinical score in HIV-infected men on Highly active antiretroviral therapy:correlation between dyslipidaemia and steroid hormone alterations. AIDS 1999; 13: 2251-60.

36. Estrada V, Serrano-Ríos M, Martínez Larrad MT, Villar NG, Gonzalez Lopez A, Téllez MJ, etal. Leptin and adipose tissue maldistribution in HIV-infected male patients with predominant fatloss treated with antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29: 32-40.

37. Tona O, Sankale JL, Hadigan CM. Direct regulation of adiponectin by HIV and its link tolipodystrophy. Antiviral Ther 2002; 7: L23.

38. Mynarcik DC, Combs T, McNurlan MA, Scherer PE, Komaroff E, Gelato MC. Adiponectinand leptin levels in HIV-infected subjects with insulin resistance and body fatredistribution. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 31: 514-20.

39. Marcus MA, Murphy L, Pi-Sunyer FX, Albu JB. Insulin sensitivity and serum triglyceridelevel in obese white and black women relationship to visceral and truncal subcutaneousfat. Metabolism 1999; 48: 194-9.

40. Mulligan K, Grunfeld C, Tai VW, Algren H, Pang M, Chernoff DN, et al. Hyperlipidemia andinsulin resistance are induced by protease inhibitors independent of changes in bodycomposition in patients with HIV infection. J Acquir Immune Def Syndr 2000; 23: 35-43.

41. Vonkeman HE, ten Napel CH, van Oeveren-Dybicz AM, Vermes I. b2 Adrenergicreceptor polymorphism and the antiretroviral therapy-related lipodystrophy syndrome.AIDS 2000; 14: 1463-4.

42. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann G, Chisholm D, Cooper D. Diagnosis,prediction and natural course of HIV-1 protease-inhibitor –associated lipodystrophy,hyperlipidaemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999; 353: 2093-9.

43. Lichtenstein KA, Ward DJ, Moorman AC, Delaney KM, Young B, Palella FJ, et al. Clinicalassessment of HIV-associated lipodystrophy in an ambulatory population. AIDS 2001; 15: 1389-98.

44. Rakotoambinina B, Medioni J, Rabian C, Jubault V, Jais JP, Virad JP. Lipodystrophicsyndromes and hyperlipidemia in a cohort of HIV 1-infected patients receiving triplecombination antiretroviral therapy with a protease inhibitor. J Acquir Immune Defic Syndr2001; 27: 443-9.

45. Pouliot MC, Despres JP, Lemieux S, Moorjani S, Bouchard C, Tremblay A, et al. Waistcircumference and abdominal sagittal diameter: best simple anthropometric indexes ofabdominal visceral adipose tissue accumulation and related cardiovascular risk in menand women. Am J Cardiol 1994; 73: 460-8.

46. Cavalcanti RB, Cheung A, Raboud J. Reproductibility of DEXA estimations of body fat inHIV lipodystrophy: implications for research. Antiviral Ther 2002; 7: L29.

47. Saint-Marc T, Partisani M, Poizot-Martin I, Rouviere O, Bruno F, Avellaneda R, et al. Fatdistribution evaluated by computed tomography and metabolic abnormalities in patientsundergoing antiretroviral therapy: preliminary results of the LIPOCO study.AIDS 2000; 14: 37-49.

48. Duran S, Saves M, Spire B, Cailleton V, Sobel A, Carrieri P, et al. Failure to maintainlong-term adherence to highly active antiretroviral therapy: the role of lipodystrophy.AIDS 2001; 15: 2441-4.

49. Barreiro P, García-Benayas T, Soriano V, Gallant J. Simplification of antiretroviraltreatment- How to sustain success, reduce toxicity and ensure adherence avoiding PIuse. AIDS rev 2002; 4: 233-41.

50. García-Benayas T, Blanco F, De la Cruz J, Soriano V, González-Lahoz J. Replacing stavudineby abacavir reduces lactate levels and may improve lipoatrophy. AIDS (en prensa). 69



51. Joly V, Descamps D, Yeni P. NNRTI plus PI combinations in the perspective on nucleoside-sparing or nucleoside-failing antiretroviral regimens. AIDS Rev 2002; 4: 128-39.

52. Roubenoff R, Weiss L, McDermott A, Heflin T, Cloutier GJ, Wood M, et al. Apilot study of exercisetraining to reduce trunk fat in adults with HIV-associated fat redistribution. AIDS. 1999; 13: 1373-5.

53. Jones SP, Doran D, Leatt PB, Maher B, Pirmohamed M. Short-term exercise rainingimproves body composition and hyperlipidaemia in HIV-positive individuals withlipodystrophy. AIDS 2001, 15: 2049-51.

54. Roubenoff R, Schmitz H, Bairos L, Layne J, Potts E, Cloutier GJ, et al. Reduction of abdominalobesity in lipodystrophy associated with human immunodeficiency virus infection by means ofdiet and exercise: case report and proof of principle. Clin Infect Dis 2002; 34: 390-3.

55. Arioglu E, Duncan-Morin J, Sebring N, Rother KJ, Gottlieb N, Lieberman J, et al. Efficacyand safety of troglitazone in the treatment of lipodystrophy syndromes. Ann Intern Med2000; 133: 263-74.

56. Sutinen J, Hakkinen AM, Westerbacka J. Rosiglitazone in the treatment of HAARTassociated lipodystrophy (HAL): A randomized, double-blind, placebo-controlled study[abstract LB13]. 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Seattle,WA, February 24-28, 2002.

57. Gelato MC, Mynarcik DC, Quick JL, Steigbigel RT, Fuhrer J, Brathwaite CE, et al.Improved insulin sensitivity and body fat distribution in HIV-infected patients treated withrosiglitazone: a pilot study. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 31: 163-70.

58. Calmy A, Hirschel B, Pernin A, Hans D, Karsegard L, Mermillod B. Leptin levels remainunchanged after pioglitazone treatment in HIV infected patients with lipodystrophy[abstract TuPeB4524]. XIV International AIDS Conference, Barcelona, July 7-12, 2002.

59. Hadigan C, Corcoran C, Basgoz N, et al. Metformin in the treatment of HIV lipodystrophysyndrome: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 472-7.

60. Engelson ES, Glesby MJ, Mendez D, Albu JB, Wang J, Heymsfield SB, et al. Effect ofreacombinant human growth hormone in the treatment of visceral fat accumulation inHIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30: 379-91.

61. Mauvais-Jarvis F. Leptin-replacement therapy in lipodystrophy. N Engl J Med 2002; 346:2008-10.

62. Levan P, Nguyen TH, Lallemand F, Mazetier L, Mimoun M, Rozenbaum W, et al.Correction of facial lipoatrophy in HIV-infected patients on highly active antiretroviraltherapy by injection of autologous fatty tissue. AIDS 2002; 16: 1985-7.

63. Lenhard JM, Croom DK, Weiel JE, Winegar DA. HIV protease inhibitors stimulatehepatic triglyceride synthesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 2625-9.

64. Tsioridas S, Mantzoros C, Hammer S, Samore M. Effects of protease inhibitors on hyperglycemia,hyperlipidemia, and lipodystrophy: a 5 year cohort study. Arch Intern Med 2000; 160: 2050-6.

65. Noor MA, Lo JC, Mulligan K, .Schwarz JM, Halvorsen RA, Schambelan M, et al.Metabolic effects of indinavir in healthy HIV-seronegatibe men. AIDS 2001; 15: F11-18.

66. 2NN Study. 10th Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections. Boston,February, 2003.

67. Walmsley S, Montaner J, Saag M, Hill A, Barylski C, Chen K. Nucleoside reverse transcriptase inhibitortreatment as a risk factor for hyperlipidaemia: results from the FOCUS trial. Antiviral Ther 2002; 7: L52.

68. Fauvel J, Bonnet E, Ruidavets JB, Ferrieres J, Toffoletti A, Massip P, et al. An interactionbetween apo C-III variants and protease inhibitors contributes to high triglyceride/lowHDL levels in treated HIV patients. AIDS 2001; 15: 2397-406.

69. Goujard C, Boufassab F, Deveau C, Laskri D, Meyerb L. Incidence of clinical lipodystrophyin HIV-1 infected patients treated during primary infection. AIDS 2001; 15: 282-4.70

70. Behrens G, Dejam A, Schmidt H, Balks HJ, Brabant G, Korner T, et al. Impaired glucosetolerance, beta cell function and lipid metabolism in HIV patients under treatment withprotease inhibitors. AIDS 1999; 13: F63-70.

71. Powderly W. Long term exposure to lifelong therapies. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29: S28-40.72. García-Benayas T, Blanco F, De la Cruz JJ, Senchordi MJ, Gomez-Viera JM, Soriano V,

et al. Role of Non-Nucleosides in the development of HAART-related lipid disturbances.J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28: 496-8.

73. Merja R, Maarit V, Timo P, Petri T, Maija L, Pekka S. Infections, inflammation and the riskof coronary heart disease. Circulation 2000; 25: 252-6.

74. Klein D, Hurley LB, Quesenberry CP, Sidney S. Do protease inhibitors increase the risk for coronaryheart disease in patients with HIV-1 infection? J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30: 471-7.

75. Max D, Hornung R, Fichtenbaum J. Ischemic cardiovascular disease in persons withhuman immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 2002; 34: 98-102.

76. Mary-Krause M, Cotte L, Partisani M. Impact of treatment with protease inhibitors onmyocardial infarction occurrence in HIV-infected men [abstract 657]. 8th Conference onRetroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, IL, February 4-8, 2001.

77. Holmberg S, Moorman A, John W, Williamson JM, Tong TC, Ward DJ, Wood KC, et al. Proteaseinhibitors and cardiovascular outcomes in patients with HIV-1. Lancet 2002; 360: 1747-8.

78. Meng Q, Lima J, Lai H, .et al. Coronary artery calcification, atherogenic lipid changes,and increased erythrocyte volum in black injection drug users infected with humanimmunodeficiency virus-1 treated with portease inhibitors. Am Heart J 2002; 14: 642-8.

79. Stein JH, Klein MA, Bellehumeur JL, McBride PE, Wiebe Dam Otvos JD, et al. Use ofhuman immunodeficiency virus-1 protease inhibitors is associated with atherogeniclipoprotein changes and endothelial dysfunction. Circulation 2001; 104: 257-62.

80. Maggi P, Fiorentino G, Epifani G, Ladisa N, Lillo A, Perilli F, et al. Premature vascular lesionsin HIV-positive patients: a clockwork bomb that will explode? AIDS 2002; 16: 947-51.

81. Meng Q, Lima JA, Lai H, Vlahov D, Celentano DD, Strathdee S, et al. Use of HIVprotease inhibitors is associated with left ventricular morphologic changes and diastolicdysfunction. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30: 306-10.

82. Bozzette SA, Carpenter A, Bommakanty U. Cardio- and cerebrovascular outcomes withchanging process anti-HIV therapy in 36776 US veterans [abstract 657]. 9th Conferenceon Retroviruses and Opportunistic Infections, Seattle, WA, February 24-28, 2002.

83. Duong M, Cottin Y, Piroth L, Fargeot A, Lhuiller I, Bobillier M, et al. Exercise stresstesting for detection of silent myocardial ischemia in human immunodeficiency virus-infected patients receiving antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2002; 34: 523-8.

84. National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatmentof High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the NationalCholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment ofhigh blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-97.

85. Barrios A, Blanco F, García-Benayas T, Gomez-Viera JM, de la Cruz JJ, Soriano V, et al. Effect ofdietary intervention on highly active antiretroviral therapy-related dyslipemia.AIDS 2002; 16: 2079-81.

86. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, Segal Y, Aberg JA, Blaschke T, et al.Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIVseronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002; 16: 569-77.

87. Doser N, Kubli S, Telenti A, Marzolini C, Chave JP, Feihl F, et al. Efficacy and safety of fluvastatinin hyperlipidemic protease inhibitor-treated HIV-infected patients. AIDS 2002; 16: 1982-3. 71



88. Miller J, Brown D, Amin J, Kent-Hughes J, Law M, Kaldor J, etal. A randomized, double-blind study of gemfibrozil for the treatment of protease inhibitor-associatedhypertriglyceridaemia. AIDS 2002; 16: 2195-200.

89. Palacios R, Santos J, González M, Ruiz J, Valdivieso P, Marquez M, et al. Efficacy andsafety of fenofibrate for the treatment of Hypertriglyceridemia associated withantiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 31: 251-3.

90. Calza L, Manfredi R, Chiodo F. Use of fibrates and statins in the treatment ofhyperlipidemia in HIV-infected patients receiving HAART [abstract TuPeB4498]. XIVInternational AIDS Conference, Barcelona, July 7-12, 2002.

91. Hadigan C, Borgonha S, Rabe J, Young V, Grinspoon S. Increased rates of lipolysisamong human immunodeficiency virus-infected men receiving highly active antiretroviraltherapy. Metabolism 2002; 51: 1143-7.

92. Murata H, Hruz P, Mueckler M. Indinavir inhibits the glucose transporter isoform Glut4 atphysiologic concentrations. AIDS 2002; 16: 859-63.

93. Walli R, Herfort O, Michl GM, Demant T, Jager H, Dieterle C, et al. Treatment withprotease inhibitors associated with peripheral insulin resistance and impaired oralglucose tolerance in HIV-1 infected patients. AIDS 1998; 12: F167-73.

94. Thity A, Giordano M. Atazanavir QD and efavirenz QD with fixed-doseZDV+3TC:comparison of antiviral efficacy and safety through wk 24 (AI424-034)[abstract H-1076]. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy. San Diego, September 27-30, 2002.

95. Dube MP, Qian D, Edmondson-Melancon H, et al. Prospective intensive study ofmetabolic changes associated with 48 weeks of amprenavir-based antiretroviral therapy.Clin Infect Dis 2002; 35: 475-81.

96. Sutinen J, Hakkinen A, Westerbacka J, Seppala-Lindroos A, Vehkavaara S, HalavaaraJ, et al. Increased fat accumulation in the liver in HIV-infected patients with antiretroviraltherapy-associated lipodystropy. AIDS 2002; 16: 2183-93.

97. Hadigan C, Meigs JB, Corcoran C, Rietschel P, Piecuch S, Basgoz N, et al. Metabolicabnormalities and cardiovascular disease risk factors in adults with humanimmunodeficiency virus infection and lipodystrophy. Clin Infect Dis 2001; 32: 130-9.

98. Doung M, Petit JM, Piroth L, Grappin M, Buisson M, Chavanet P, et al. Association betweeninsulin resistance and hepatitis C virus chronic infection in HIV-hepatitis C virus-coinfectedpatients undergoing antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27: 245-50.

99. Lamarche B, Tchernof A, Mauriege P, Cantin B, Dagenais GR, Lupien PJ, et al. Fastinginsulin and apolipoprotein B levels and low-density lipoprotein particle size as risk factorsfor ischemic heart disease. JAMA 1998; 279: 1955-61.

100. Laws A, Reaven GM. Evidence for an independent relationship between insulinresistance and fasting plasma HDL-cholesterol, triglyceride and insulin concentrations. JIntern Med 1992; 231: 25-30.

101. Cazzalini O, Lazze MC, Iamele L, Stivala LA, Bianchi L, Vaghi P, et al. Early effects ofAZT on mitochondrial functions in the absence of mitochondrial DNA depletion in ratmyotubes. Biochem Pharmacol 2001; 62: 893-902.

102. Scarlato G, Comi GP. Metabolic and drug induce muscle disorders. Curr Opin Neurol2002; 15: 533-8.72

103. Birkus G, Hitchcock MJ, Cihlar T. Assessment of mitochondrial toxicity in humans cellstreated with tenofovir: comparison with other nucleoside reverse transcriptase inhibitors.Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 716-23.

104. Blanco F, García-Benayas T, De la Cruz J, Soriano V, González-Lahoz J. First-line therapy andmitochondrial damage: different nucleosides, different findings. HIV Clinical Trials (In press).

105. Moyle G, Datta D, Mandalia S, Morlese J, Asboe D, Gazzard B. Hyperlactataemia andlactic acidosis during antiretroviral therapy: relevance, reproducibility and posible riskfactors. AIDS 2002; 16: 1341-9.

106. John M, Moore CB, James IR, Nolan D, Upton RP, McKinnon EJ, et al. Chronichyperlactatemia in HIV-infected patients taking antiretroviral therapy. AIDS 2001; 15: 717-23.

107. Lonergan T, McComsey G, Hessenthaler S. Lack of recurrence of symptomatic andasymptomatic hyperlactatemia when stavudine is replaced by either abacavir orzidovudine: 48-week data. Antiviral Ther 2002; 7: L13.

108. García-Benayas T, Blanco F, Soriano V. Weight loss in HIV-infected patients. New EngJ Med 2002; 347: 1287-8.

109. López S, Miró O, García M. Assessment of mitochondrial toxicity of diverse highly activeantiretroviral therapy regimens by a simultaneous genetic and biochemical approach.Antiviral Ther 2002; 7: L15.

110. Venhoff N, Setzer B, Lebrecht D, Walker UA. Dietary supplements in the treatment ofnucleoside reverse transcriptase inhibitor-related mitochondrial toxicity. AIDS 2002; 16: 800-2.

111. Kaswani JC, Pardo C, Chercy C, Hoke A, McArthur JC. HIV-associated neuropathies.AIDS 2002, 16; 2105-18.

112. Miller KD, Masur H, Jones EC, Joe GO, Rick ME, Kelly GG, et al. High prevalence ofosteonecrosis of the femoral head in HIV-infected adults. Ann Intern Med 2002; 137: 17-25.

113. Lawal A, Engelson ES, Wang J, Heymsfield SB, Kotler DP. Equivalent osteopenia in HIV-infected individuals studied before during the era of highly active antiretroviral therapy.AIDS 2001; 15: 278-80.

114. Nolan D, Upton R, McKinnon E, John M, James I, Adler B, et al. Stable or increasingbone mineral density in Hiv-infected patients treated wity nelfinavir or indinavir. AIDS2001; 15: 1275-80.

115. Moore AL, Vashisht A, Sabin CA, Mocroft A, Madge S, Philips AN, et al. Reduced bonemineral density in HIV-positive individuals. AIDS 2001; 15: 1731-3.

116. Carr A, Miller J, Eisman JA, Cooper DA. Osteopenia in HIV-infected men: association withasymptomatic lactic academia and lower weight pre-antiretroviral therapy. AIDS 2001; 15: 703-9.

117. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents.Department of health and human services (DHHS). August 2002.

118. Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D, et al. Tenofovir-relatednephrotoxicity in human immunodeficiency virus-infected patients: three cases or renal failure,Fanconi síndrome, and nephrogenic diabetes insipidus. Clin Infect Dis 2003; 36: 1070-4.

119. Ho E, Lin D, Mendel K, Cihlar T. Cytotoxicity of antiviral nucleotides adefovir andcidofovir is induced by the expresión of human renal organic anion transporter 1. J AmSoc Nephrol 2000; 11: 383-93.

120. García-Benayas T, Blanco F, Soriano V, Valencia E, Martín-Carbonero L, Barrios A, et al.Gynecomastia in HIV-infected patients on antiretroviral therapy. AIDS Research andHuman Retroviruses (en prensa). 73


avances en complicaciones metabólicas en el paciente vih · 2008-10-06 · por último, una...

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