ATENEO CLINICO ATENEO CLINICO PATOLÓGICOPATOLÓGICO

CONSEJO DE CONSEJO DE GLOMERULOPATIAS GLOMERULOPATIAS

A N B AA N B A

PRESENTADOR: Dr. GERARDO MOGNIMEDICO NEFRÓLOGO. HOSPITAL NAC. A. POSADAS

Se presenta un caso real de una Se presenta un caso real de una glomerulopatía, para evaluación glomerulopatía, para evaluación

de diagnostico clínico, de diagnostico clínico, sindromático e histológico. sindromático e histológico.

Finalmente se expone un resumen Finalmente se expone un resumen de la entidad etiológica de la entidad etiológica

Se presenta en forma secuencial, día por día para Se presenta en forma secuencial, día por día para que se intente seguir como un caso actual que se intente seguir como un caso actual elaborando hipótesis diagnósticas y plan de estudios elaborando hipótesis diagnósticas y plan de estudios y tratamiento. y tratamiento. Los exámenes complementarios que figuran son los Los exámenes complementarios que figuran son los que se realizaron en su momento según el criterio que se realizaron en su momento según el criterio del equipo tratante. del equipo tratante. Aparecen según el momento que se solicitaron o Aparecen según el momento que se solicitaron o que se tuvieron los resultados.que se tuvieron los resultados.

María Victoria

Paciente de 18 años, sexo femenino, consulta el 10/10/01 a médica familiar por edema bipalpebral de 48 horas de evolución y aumento reciente de 4 kg de peso. La colega encuentra HTA (140/90) y edema generalizado. Solicita laboratorio y deriva con los resultados.Laboratorio (11/10/01) : Hto 34%, leucocitos 7300/mm3, VSG 24 mm, urea 31 mg/dl, creatinina 1.50 mg/dl, ASTO < 50 U.orina: proteínas 12.5 g/L, Hb ++, escasas células, abundantes leucocitos, escasos piocitos, abundantes hematíes, regulares cilindros granulosos y hialinos.

Concurre a Nefrología del Hospital Posadas el 12/10/01. TA 150/100 mmHg, FC 110 lpm (RS), peso 64kg, edema facial, sacro y en miembros inferiores. Refiere cuadro de diarrea 15 días antes, autolimitada, sin moco, pus ni sangre. Se realiza nuevo laboratorio, se indica dieta hiposódica, reposo y furosemida (80 mg/día) y se cita para el día siguiente.

Laboratorio 12/10: Hto 30%, leucocitos 6300/ mm3, plaquetas 78000/ mm3, VSG 30mm, urea 67 mg/dl, creatinina 1.90 mg/dl, colesterol 348 mg/dl, triglicéridos 208 mg/dl, ionograma 134/4.6 mM/L, proteínas totales 4.8 g/dl, albúmina 2.6 g/dl, ASTO 200 U, C3 49, C4 15.

Con los datos que se disponen:

¿Cómo categorizaría el cuadro de la paciente?¿En qué posibles diagnósticos pensaría?¿Cuál sería su conducta?

El 13/10, como insuficiencia renal rápidamente progresiva de causa glomerular, la paciente es internada y se inicia tratamiento con metilprednisolona iv 1 gramo/día, durante tres días, continuando con furosemida.

Lab (13/10): Hto 29%, leucocitos 8.400/ mm3, plaquetas 98.000, urea 79 mg/dl, creatinina 2 mg/dl, ionograma 135/5.2/102 mM/L, prueba de Coombs directa negativa. Frotis por hematología: serie roja normal y plaquetopenia.SFO: cel reg, leu esc, ab. hem. dismórficos, cil. hialinos, granulosos y hemáticos. Ecografía renal normal

El 15/10: paciente con TA 140/85 mmHg, FC 105/min, peso 63kg. Medicada con furosemida 1 comprimido cada 12 horas, recibió metilprednisolona por tres días a la dosis mencionada.

Hto 27%,leucocitos 16600/mm3, urea 136 mg/dl, creatinina 2.3 mg/dl. Se recibe: FAN negativo. (12/10).

El 16/10: Hto 25%, leucocitos 15600/mm3, urea 134 mg/dl, creatinina 2 mg/dl. Peso 62,700 kg.Tiempo de protrombina 82%, KPTT 31 seg.

¿Está de acuerdo con el tratamiento?¿Está de acuerdo con el tratamiento? ¿Cambia alguno de los nuevos datos ¿Cambia alguno de los nuevos datos

que surgen su interpretación inicial?que surgen su interpretación inicial? ¿Qué otros datos de laboratorio le ¿Qué otros datos de laboratorio le

serían de utilidad?serían de utilidad? ¿Realizaría algún procedimiento ¿Realizaría algún procedimiento

diagnóstico?diagnóstico?

El 18/10: TA 170/110 mmHg, disminución de peso, asociada a diuresis. (de 64 al ingreso a 59 kg).Urea 84 mg/dl, creatinina 1.40 mg/dl.

El 19/10 se realiza punción biopsia renal.

El 17/10: TA 150/90 mmHg, Hto 26%, urea 107 mg/dl, creatinina 1.7 mg/dl, ASTO 200 U; proteinuria: 6.8 g/día. HBV, HCV, HIV, antiADN, ANCA: negativos.Se agrega al tratamiento amlodipina 10 mg/día, prednisona (vo) 50 mg/día. Peso 61kg.

11-Oct 12-Oct 13-Oct 15-Oct 16-Oct 17-Oct 18-Oct 19-OctHTO % 34 30 29 27 25 26 25 25Hb g/dl 11 10,8 9,6 9,4 8,6 8,5 8,3VSGmm 24 30blancos 7300 6800 8400 16600 15600 12300 11100 12700vcm/hcm 92/31 89/32 86/30 88/30 88/29 89/33plaquetas 78000 98000 130000 144000 158000 183000reticulocitos % 0,2glucemia 74 98 136 123 98 94urea 31 67 79 136 134 107 84 79creatinina 1,5 1,9 2 2,3 2 1,7 1,4 1,5colesterol 348 354triglicéridos 208 223bilirrubina 1 0,5 0,6TGO 37 30TGP 34 33proteinas totales 4,8 4,7albúmina 2,6 2,5alfa1/2 0,34/0,8beta/gama 0,66/0,62ionograma 143/4,6 135/5,2 136/5,3 139/4,4ASTO <50 200 200FAN (-) aADN (-) ANCA (-)C3/C4 49/15proteinuria 12 g/l 6,8 g/díapeso kg. 64 64 63 62,7 61 59,4SFO: reg células, leucocitos escasos, abundantes hematíes dismóficos, cilindros hialinos, granulosos, hemáticos.

3 "pulsos" x 1 g

PCD (-) -varias-

frotis por hematología: serie roja normal, plaquetopenia

HBSAG (-) HCV (-) HIV (-)

LDH 730

•MUJER JOVEN•ANEMIA•PLAQUETOPENIA•HIPOCOMPLEMENTEMIA•SÍNDROME NEFRÓTICO/NEFRÍTICO (PROTEINURIA, HIPOALBUMINEMIA, HIPERCOLESTEROLEMIA, HTA, OLIGURIA HEMATURIA GLOMERULAR)•INSUF. RENAL RÁPIDAMENTE PROGRESIVA

•SIN ESQUISTOCITOS•SIN HIPERGAMAGLOBULINEMIA•COLAGENOGRAMA NORMAL•SEROLOGÍA VIRAL NEGATIVA

RESUMIENDORESUMIENDO

CON TODAS LAS CARTAS CON TODAS LAS CARTAS SOBRE LA MESASOBRE LA MESA

¿CUÁL O CUÁLES SERÍAN ¿CUÁL O CUÁLES SERÍAN SUS POSIBLES SUS POSIBLES DIAGNÓSTICOS?DIAGNÓSTICOS?

A VER SI COINCIDIMOS…A VER SI COINCIDIMOS…

El primer diagnostico a considerar en una mujer El primer diagnostico a considerar en una mujer joven con compromiso renal severo, complemento joven con compromiso renal severo, complemento bajo, anemia y plaquetopenia es sin duda el LES. El bajo, anemia y plaquetopenia es sin duda el LES. El Fan y aADN negativos y la hipogamaglobulinemia Fan y aADN negativos y la hipogamaglobulinemia alejan la posibilidad. En el mismo sentido la Coombs alejan la posibilidad. En el mismo sentido la Coombs directa negativa se descartaría la inmunohemólisis directa negativa se descartaría la inmunohemólisis asociada al LESasociada al LES

El antecedente de diarrea y la insuficiencia renal El antecedente de diarrea y la insuficiencia renal con anemia/plaquetopenia hacen pensar en con anemia/plaquetopenia hacen pensar en microangiopatía trombótica. El frotis sin microangiopatía trombótica. El frotis sin esquistocitos y el síndrome nefrótico van en contra esquistocitos y el síndrome nefrótico van en contra de dicha dirección.de dicha dirección.

El ANCA, de haber sido positivo en el contexto de El ANCA, de haber sido positivo en el contexto de IRRP tendría mucho peso a favor de vasculitis renal IRRP tendría mucho peso a favor de vasculitis renal o GN ¨pauciinmune¨, el ser negativo no la descarta.o GN ¨pauciinmune¨, el ser negativo no la descarta.

Si se jerarquiza el complemento bajo, sin Si se jerarquiza el complemento bajo, sin antecedente de infección o ASTO que sugieran una antecedente de infección o ASTO que sugieran una GN postinfecciosa y con menor probabilidad de ser GN postinfecciosa y con menor probabilidad de ser LES que la considerada inicialmente, quedaría la LES que la considerada inicialmente, quedaría la tercera de las glomerulonefritis tercera de las glomerulonefritis hipocomplementémica, la membranoproliferativa, hipocomplementémica, la membranoproliferativa, como otro posible diagnóstico.como otro posible diagnóstico.

Veamos los Veamos los vidriosvidrios

GLOMERULO ESCEROSO Y SECTOR DE ATROFIA TUBULARGLOMERULO ESCEROSO Y SECTOR DE ATROFIA TUBULAR

Semiluna epitelial (fuera de foco)Semiluna epitelial (fuera de foco)

PROLIFERACION MESANGIAL CON LOBULACIÓNPROLIFERACION MESANGIAL CON LOBULACIÓN

PROLIFERACIÓN MESANGIALPROLIFERACIÓN MESANGIAL

DOBLE CONTORNO (TINCION DE PAS)DOBLE CONTORNO (TINCION DE PAS)

Dobles contornos (metenamina plata)Dobles contornos (metenamina plata)

Dobles contornosDobles contornos

PARÉNQUIMA RENAL QUE INCLUYE 37 GLOMÉRULOS, 4 DE ELLOS OBLEAS ESCLEROSAS Y 4 CON PROLIFERACIÓN CELULAR EXTRACAPILAR (10%). LOS RESTANTES PERMEABLES, CON PROLIFERACIÓN DIFUSA LEVE ENDOCAPILAR Y MESANGIAL Y ALTERACIONES DE MEMBRANA CONSISTENTES EN DOBLES CONTORNOS.SECTOR TUBULAR CON PEQUEÑAS ÁREAS DE ATROFIA.ARTERIOLAS PARAGLOMERULARES CON ENGROSAMIENTO DE LA PARED.

IFD: C3 e IgG TRAZAS; IgM, IgA NEGATIVAS.

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANO PROLIFERATIVA

Control Control ambulatorio:ambulatorio:

Con prednisona 50 mg/día, rota amlodipina a enalapril en dosis crecientes

23/10/01: Peso 57 kg. TA 140/80 mmHg, Hto 31%, plaquetas 210.000, ASTO 200, creatinina 1.3, colesterol 476, TG 330, Albúmina 3.2.

02/11: Peso 55 kg TA 130/70mmHg. Proteinuria 10 g/día

30/11: Proteinuria 2.4 g/día, albúmina 3.4, colesterol 395,Creatinina 1.1, Hto 35%, Hb 12.1, plaquetas 300.000

28/12: Proteinuria 1.2 g/día,

Febrero 2002: Suspendió el tratamiento. Proteinuria 8 g/día. Hto 28%, creatinina 1.4

GLOMÉRULONEFRITISGLOMÉRULONEFRITIS

MEMBRANOPROLIFERATIVAMEMBRANOPROLIFERATIVA

((MESANGIOCAPILARMESANGIOCAPILAR))

Patrón de lesión que es común a enfermedad glomerular primaria y varias entidades con distinta forma clínica y con diferentes pronósticos y terapéuticas.

Forma primaria: Enfermedad glomerular poco prevalente. (5% de PBR) (80% tipo I, 20% tipo II)Tipo I en descenso (en paises desarrollados). Más frecuente entre los 8 y 30 años

CENTRO / PERIODO en años PBR GNMP PORCENTAJE

Hosp. Posadas 32 898 44 4,9NorPatagonia 16 89 0 0,0 CAN 1996H. Esc. Corrientes 62 9 14,5 CAN 1996H. Piñeyro Junin 10 61 9 14,8 CAN 2000Hosp. Fernandez 10 450 7 1,6 CAN 2000Hosp. Argerich 4 120 11 9,2 CAN 2003Cordoba 3 142 0 0,0 CAN 2003Neuquen 12 102 9 8,8 CAN 2003Rosario 15 308 14 4,5 CAN 2003Total 2232 103 4,6

FRECUENCIA EN ARGENTINAFRECUENCIA EN ARGENTINA

Engrosamiento de la membrana basal glomerular debido al depósito de complejos inmunes e interposición del citoplasma de la célula mesangial entre la MBG y la célula endotelial.

Hipercelularidad difusa (proliferación mesangial, endotelial e infiltración de monocitos circulantes).

Acentuación de los lóbulos del glomérulo (GN lobular)

Trombos hialinos (en la asociada a crioglobulinemia).

HISTOLOGÍAHISTOLOGÍA

VARIANTESVARIANTES I Depósitos inmunes granulares en mesangio y área subendotelial (tanto en la forma idiopática como en las secundarias – enfermedades con CIC).

II Enfermedad de depósitos densos Depósito lineal de C3 en MBG y frecuentemente en cápsula de Bowman y MBT (sobre los depos. densos) El patrón histológico puede no ser membrano- proliferativo (GNPM, EGFS, necrotizante focal y segmentaria, gl. normales)

III Depósitos inmunes también en vertiente subepitelial dando un patrón mixto de alteración de la MBG (dobles contornos y “spikes”)

ETIOLOGÍAETIOLOGÍA •IDIOPÁTICA•INFECCIONES: Endocarditis, nefritis de shunt, absc. viscerales, TBC, lepra, micoplasma, hepatitis B y C, malaria, filariasis, squistosomiasis, candidiasis.•ENF AUTOINMUNES: LES, ESP, Sjögren, ARCrioglobulinemia•NEOPLASIAS: Carcinomas, leucemias, linfomas, melanoma, cadenas livianas, macroglobulinemia•METABÓLICAS: Déficit de complemento, déficit de a1-antitripsina, hipogamaglobulinemia•MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA: fase de resolución de PTT/SUH, SAF, nefropatía crónica del trasplante.•OTRAS: Sarcoidosis, drepanocitosis, lipodistrofia parcial, Colitis Ulcerosa.

PATOGENIAPATOGENIA

TIPO I

•Depósito glomerular de complejos inmunes

•Activación de complemento (vía clásica) Factores quimiotácticos (C5a) opsoninas (C3b) complejo de ataque de membrana (C5b-9)

•Citoquinas y factores de crecimiento (PDGF) Proliferación y expansión de mesangio, cambio de fenotipo a miofibroblasto.

•Acumulación de leucocitos y plaquetas Liberación de oxidantes y proteasas, lesión de pared capilar.

RESULTADO: PROTEINURIA Y AFECTACIÓN IFG

•Reactividad cruzada entre antígenos de estreptococo y riñón (endocarditis)

•Provisión de antígenos en enfermedad por complejos inmunes (virus B y C, neoplasias)

•Producción de autoanticuerpos que reaccionan con componentes glomerulares normales -heparán sulfato-. (malaria y esquistosomiasis) o antiADN (LES) •Lesión glomerular por falta de inhibición de elastasa de neutrófilos (déficit de a1-antitripsina)

SECUNDARIAS

TIPO II

•Producción de lisis de células glomerulares por C3Nef (sin embargo no hay paralelismo entre complementemia y evolución de nefritis)

•Alteración estructural de la membrana basal glomerular que produce activación de complemento.

•Enfermedad metabólica con depósito de material amorfo (PAS +, eosinófilo, electrón denso) en MB glomerular, tubular, cápsula de Bowman, capilares de retina y membrana de Bruch.

La enfermedad recurre en trasplante en 80% - 90%.

•Hematuria/proteinuria 20-30%

•Síndrome Nefrótico 40-65%

•Síndrome Nefrítico 15-30%

•Macrohematuria 10-20%

•IRC (por progresión de hematuria o proteinuria asintomáticas)

FORMA DE PRESENTACIÓNFORMA DE PRESENTACIÓN

HIPOCOMPLEMENTEMIA HIPOCOMPLEMENTEMIA •60% de los pacientes

•No se correlaciona con la actividad de la enfermedad.

•Tipo I: Activación a través de vía clásica, Iniciada por complejos inmunes.Causa de infecciones recurrentes como fuente de Ag ??

•Tipo II: Activación través de vía alterna. Se debe a catabolismo de C3 por nefritogénico de C3 (C3NeF). Autoanticuerpo que se une a convertasa de vía alterna, la protege de la inactivación enzimática y permite la degradación continua de C3.

Anemia normocítica – normocrómica, no apropiadapara el grado de insuficiencia renal. Vinculada a la presencia de complemento activado en la superficie de los GR. CRIOGLOBULINEMIA Se asocia a Tipo I

• Tipo I: inmunoglobulina monoclonal (en mieloma o macroglobulinemia). • Tipo II: (mixta esencial) IgG policlonal y factor reumatoideo (IgM) monoclonal contra la IgG. 80-90% casos debidos a infección crónica por virus C • Tipo III:(mixta IgG e IgM policlonales). Trastornos inflamatorios, autoinmunes, linfoproliferativos y virus C.

ANEMIA

PRONÓSTICO PRONÓSTICO

•Generalmente evolución prolongada aunque existen IRRP (aún sin semilunas) •50-60% progresan a IRCT en 10-15 años •25-40% mantiene función renal •<10% mejoría espontánea

•Indicadores de mal pronóstico Síndrome nefrótico, IRA, HTA, semilunas y daño T-I Expresión de alfa actina por células renales  

•Indicadores de buen pronósticoHematuria y/o proteinuria asintomáticas,compromiso glomerular focal en la PBR

TRATAMIENTOTRATAMIENTOCORTICOIDES

En niños: prednisona 2mg/kg/días alternos un año, descenso hasta 20 mg días alternos por tres a diez años.Preservación de FG (60 vs 12%) y menor proliferación en PBR

En adultos: No está demostrado el beneficio con corticoides(no está ensayado el tratamiento prolongado)Análogo sería 120 mg días alternos 3 o 4 meses y si hay mejoría (proteinuria, sedimento o FG) reducir lentamente a 20 o 30 mg/días alternos y mantener.

Antagonistas de plaquetasAAS / dipiridamol En adultos: mejor nivel de evidencia respecto a disminución de proteinuria.No está clara la preservación de la función renal a largo plazo. CiclofosfamidaAsociado a pulsos de corticoides en formas de presentación graves o progresivas.

IECA o AT1, Estatinas.Tratamiento de HTA e hipercolesterolemia (a la vez que disminuyen proliferación / fibrosis)