ATB en UCINMenos es más….

Dra. Fernanda M. Cofré S

Pediatra Infectólogo

Hospital Roberto del Río

Unidad Neonatología Hospital San José

Objetivos

• Historia

• Puntos de interés / controversias

• Stewardships

Introducción

• Neonatología es de las sub-especialidades mas jóvenes enpediatra (1960s).

• Sobrevida RN > 1000 gr ha ido de< 10% a > 70%.

• El desafío es encontrar formas dereducir los eventos adversos y suimpacto en la calidad de vida.

Journal of Paediatrics and Child Health 51 (2015) 118–121

Sobrevida

Termorregulación Alimentación Soporte ventilatorio

Ped Res 2005; 58 (4): 799

Antibioticoterapia

• El inicio de la era ATB coincide con la neonatología moderna.

• ATB son el fármaco más usado en las UCIN.

• El uso de ATB en RNPrT ha mejorado la sobrevida en forma sustancial enlas ultimas décadas.

• El 95% de los RNPrT en UCIN recibe tratamiento ATB los primeros días devida.

• Solo 1-5% de los HC tomados al ingreso UCIN son positivos.

Pediatrics 2009;123:58–66

JPNN 2016. Gregory.

Arch Dis Child Fetal Neonatal 2011 ; 96(1): F2–F3

SBHGB

• La incidencia de sepsis precoz porSBHGB ha decaído 10 vecesdesde la introducción deestrategia de tamizaje yprevención por factores de riesgomaterno.

• 30% de las madres son expuestasa ATB en el parto.

• 10% población neonatal esexpuesta a ATB los primeros díasde vidas.

MMWR 2010;59(No. RR 1-32).Curr Opin Pediatr. 2016 ; 28(2): 141-149.

CID 2017:65 (Suppl 2) • Madrid et al

Cualquier RNPrT < 35 semanas sin causa materna

evidente SE PRESUME INFECTADO

Diagnóstico

• Fiebre o hipotermia

• Distress respiratorio, cianosis, apneas.

• Dificultad en la alimentación.

• Letargia o irritabilidad.

• Hipotonía.

• Convulsiones.

• Fontanela abombada

• Mala Perfusión

• Sangrado

• Distensión abdominal.

• Hepatomegalia

• Ictericia

• MAL ASPECTOSINTOMAS Y SIGNOSINESPECIFICOS !!!!!!

Virulence 5:1, 170–178; January 1, 2014

Principios de uso ATB

• Inicio empírico por factores de riesgo maternos (corioamnionitis) y/osignos o síntomas inespecíficos.

• Uso profiláctico de antifúngicos.

• HC negativos:

- Exposición previa ATB

- Sepsis con baja carga bacteriana

- Dificultades de adecuado volumen de sangre

Decisión de mantener ATB con cultivos (-) se basa frecuentemente en las potenciales consecuencias de un tratamiento inadecuado lo que varia según

el juicio clínico de los tratantes y su expertiz.PEDIATRICS 2015; 135 (5)

• 47 UCIN Francia, nivel 3.

• Dosis diaria total, intervalo y dosis de carga con gran variación.

444 regímenes de dosis diferentes para 41 ATB.

Arch Dis Child 2015;100:394–398

• 89 UCIN en 21 países europeos.

• Prescripciones matinales de ATBactivas en un período de 2semanas (ene- jun 2012).

• 2608 prescripciones para 1382pacientes < 90 días de vida.

• 2 prescripciones ATB promediopor paciente (1-5).

• 412 regímenes de dosis para los 8ATB mas usados.

BMC Pediatrics (2015) 15:41

• 3702 RNPrT 401- 1000 gr en 12UCIN 1998-2001.

• 7,7% candidiasis invasora (2,4 –20,4 %).

• ATB amplio espectro:cefalosporinas y/ocarbapenemicos.

Pediatrics 2006;118;717

• Estudio multicéntrico,prospectivo sept 1998 - dic 2001.

• El tratamiento ATB empíricoprolongado en RN con cultivosnegativos puede asociarse amortalidad y/o NEC.

• El uso de ATB empíricos >= 5 díasiniciado en las primeras 72 hr devida a pesar de cultivos negativosno es benigno.

Pediatrics 2009;123:58–66

Pediatrics 2009;123:58–66

Pediatrics 2009;123:58–66

Microbioma

• La colonización intestinal inicialdel RN proviene de la floramaterna.

• La vía de parto y el tipo dealimentación son factores clavesque modelan la microbiota delRN.

• El microbioma maduragradualmente hasta llevar a suforma adulta alrededor de los 3años.

Cell Host & Microbe 2015; 17, 690–703

• El ser humano esta colonizado por diversos MO que coexisten en unarelación de mutualismo.

• MO comensales protegen frente a la colonización por MO patógenos,participan en la maduración del sistema inmune y proveen funcionesmetabólicas básicas.

• MO puede generar infecciones en RN con importante morbimortalidad ydeterioro neurocognitivo en los sobrevivientes.

Curr Opin Pediatr. 2016; 28(2): 141-149

Cell Host & Microbe 2015; 17, 690–703

Nat Rev Endocrinol. 2015; 11(3): 182–190

• La primera semana de vida es elperiodo mas dinámico en elproceso de establecimiento de lamicrobiota intestinal.

• Colonización transitoria poranaerobios facultativos:enterococcus, estreptococcus,estafilococcus.

• Anaerobios facultativosestablecen condicionesfavorables para la colonizaciónpor anaerobios estrictos ybifidobacterias.

FEMS Immunol Med Microbiol 56 (2009) 80–87

ATB

FEMS Immunol Med Microbiol 56 (2009) 80–87

Presión selectiva

• La microbiota intestinal humana es el gran reservorio de genes de R ATB.

• Dosis subterapeuticas de ATB determinan bajas concentraciones en sitios de alta carga bacteriana como las superficies mucosas y los biofilmaumentando el riesgo de desarrollo de R.

• ATB usados en circunstancias en que el beneficio del paciente no es claramente demostrable constituye un sobreuso.

• La falta de diversidad bacteriana y el sobre crecimiento de Proteobacteriasasociado a ATB de amplio espectro puede predisponer a enfermedades inflamatorias.

Curr Opin Pediatr. 2016; 28(2): 141-149PEDIATRICS 2015; 135 (5)

Disbiosis

• ATB de amplio espectro están diseñados para eliminar múltiples taxasbacterianas:

- perdida de taxas criticas en la homeostasis o desarrollo intestinal.

- perdida global de biodiversidad.

- taxas patógenas de reemplazo.

- recuperación parcial o impropia con alteración de la capacidad funcionalintestinal.

Cell Host & Microbe 2015: 553.

Cell Host & Microbe 2015: 553

Obesidad

• Existe asociación entre obesidad y un aumento en el phylum Firmicutes ydisminución de Bacteroides.

• Cambios en la composición de la microbiota preceden al desarrollo desobrepeso y obesidad.

BMC Medicine (2016) 14:57Nat Rev Endocrinol. 2015; 11(3): 182–190

Nat Rev Endocrinol. 2015; 11(3): 182–190

• Cohorte de RN con exposición a ATB el 1er T embarazo (3530) y 3er Tembarazo (3985) con seguimiento hasta los 18 meses.

• No existe asociación entre el uso de ATB 1er T embarazo y sibilancias.

• Mayor riesgo de sibilancias en RN con uso de ATB en el 3er T.

Eur Respir J 2016; 47: 810–817

• Cohorte prospectiva de 493785RN con seguimiento hasta edadescolar.

• Exposición prenatal a ATB seasocia a riesgo de asma quedisminuye al hacer análisis enpareja de gemelos.

• ATB usado para infeccionesrespiratorias mayor asociacióncon asma que ATB usados paraITU o infecciones de piel.

BMJ 2014;349:g6979

• Teoría de la higiene.

• En el periodo fetal respuesta Th2evita el rechazo y en el RN segenera respuesta Th1 gradual.

• 142 RN que recibieron ATB antesde los 30 días de vida, evaluadosa los 6 años.

• 18% dermatitis atópica

(3.74 OR > 8 días ATB)

• 17% SBOR

(2,75 OR > 17 días ATB)

• 13% asma

(9,66 OR > 6 días ATB)

• Sin cambios al ajustar por ATBprenatales, vía de parto,alimentación, EG, peso RN.

Pediatr Allergy Immunol. 2016;27(7):759-764

Stewardships

• 20-50% de los ATB usados en la UCIN no son adecuados en espectro y/oduración.

• Reducir el uso de ATB en la UCIN es un objetivo alcanzable a través deestrategias múltiples.

• ABC:

- suspender ATB con cultivos negativos

- reducir la duración del tratamiento cuando las infecciones no seconfirman microbiológicamente.

- PREVENIR las infecciones

Lancet Infect Dis. 2016;16(10):1094-1096Pediatrics. 2018;142(6):e20174322

Las preguntas….

• A quienes tratar?

Indicación y momento de inicio del tratamiento.

• Con que tratar?

Apropiada selección del ATB

• Por cuanto tiempo?

Desescalada o suspensión del ATB.

PIDJ 2015; 34(3): 311-313.

Elementos diagnósticos

• Reactantes de fase aguda

Buen VPN en forma seriada

• Cultivos

El desafío de obtener muestras microbiológicas adecuadas puede

dificultar el proceso diagnostico.

Semin Perinatol. 2012 December ; 36(6): 431–436

Rev. Chil Infect 2018

Tratamiento empírico

• Guiado por datos locales y de vigilancia microbiológica.

• Ajuste con MO aislado y ATBgrama.

• Monitorizar toxicidad.

Semin Perinatol. 2012 December ; 36(6): 431–436

• Vancomicina es el ATB de elecciónen el tratamiento empírico de lasepsis tardía en la UCIN.

• SCN responsable de 29-50 % de loscasos, solo 1% evoluciona consepsis fulminante.

• Alta variabilidad farmacocinética yfalta de consenso en régimen dedosificación y monitorización.

• Favorece aparición de SAMR, ERV einfecciones por Candida sp.

• Recomendación:

Uso de cloxacilina como tratamiento empírico de la sepsis tardía en RNT y RNPrT con sospecha SCN.

Rev Chilena Infectol 2015; 32 (2): 182-189

Bacteremia SCN los primeros 120 días de vida en 348 UCIN 1997-2012.

Pediatr Infect Dis J 2015;34:371–375

Cuanto tiempo?

• Sepsis precoz

Valor único hematológico o de reactante de fase aguda NO justifica lacontinuación de un tratamiento empírico > 48 hr en un RN de buen aspecto ycon cultivos negativos.

• Sepsis tardía???

A la medida del paciente

Curr Opin Pediatr. 2016 ; 28(2): 141–149

• 143 centros (92% USA), 4127 RNauditados.

• Tasa consumo ATB promedio:17% (725 RN).

• Amplia variacion en las tasas deconsumo de ATB entre loscentros.

• Altas tasas de tratamientos ATBcontinuo con cultivos negativos.

Pediatrics. 2018;142(6):e20174322

87% HC15 % Uroc8% PL

Pediatrics. 2018;142(6):e20174322

Conclusiones

• ATB son el fármaco mas utilizado en las UCIN.

• Los efectos de exposición pre y post natal son evidenciables a corto,mediano y largo plazo y no siempre son reversibles.

• Falta evidencia directa que permita conocer los mecanismosfisiopatológicos implicados.

• Por ahora el uso racional y limitado de los ATB en la UCIN parece ser elenfrentamiento mas cauto y de mejor pronostico global.

GRACIAS.