aspectos fisiopatologicos de dolor en reumatologia

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Aspectos siopatolgicosdel dolor en reumatologaP. Vergne-Salle, P. Beaulieu, A. Coutaux, P. Sichre, S. Perrot, P. Bertin

La evolucin de los conocimientos sobre las bases neurosiolgicas del dolor ha permitidocaptar mejor la complejidad del fenmeno doloroso, muy frecuente en reumatologa. Lasiopatologa del dolor conduce a distinguir clsicamente tres tipos principales: los doloresnociceptivos, caracterizados por una estimulacin anormal de los nociceptores perifricosen un sistema nervioso normal; los dolores neuropticos, caracterizados por una lesindel sistema nervioso, central o perifrico, que induce los fenmenos dolorosos, y losdolores no clasicados o disfuncionales, que no dependen de una estimulacin perifricade los nociceptores ni de una lesin denida del sistema nervioso. Por otra parte, laslesiones perifricas, por ejemplo articulares, pueden producir una hiperexcitabilidad de losnociceptores y, de forma secundaria, una hiperexcitabilidad central medular. Adems, ladicotoma entre estos tipos de dolor no siempre es real, y buena parte de ellos, sobre todoen reumatologa, son mixtos; pueden asociar, por ejemplo, un componente nociceptivoy otro neuroptico. Un mejor conocimiento de la siopatologa de los dolores permitedeterminar dianas teraputicas y adaptar mejor el tratamiento. 2015 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Dolores reumatolgicos; Dolores osteoarticulares; Fisiopatologa del dolor;Neurosiologa del dolor; Mecanismos del dolor

Plan

Introduccin 1 Mecanismos perifricos 1

Fibras aferentes 1Gnesis del dolor osteoarticular 2

Proyeccin medular de las fibras aferentes primarias 3Primeras neuronas centrales 3Neuromediadores de la primera sinapsis 3

Vas ascendentes 4Haz espinotalmico 4Haz espinorreticular 4Haz espinomesenceflico 4

Estructuras supraespinales 4Formacin reticular bulbar 4Estructuras talmicas 5Corteza cerebral 5

Mecanismos de control de la nocicepcin 5Controles segmentarios 5Controles de origen supraespinal 5

Tres tipos principales de dolor en reumatologa 5Dolores nociceptivos y sensibilizacin secundaria 5Fisiopatologa del dolor neuroptico 6Dolores no clasicados o disfuncionales 7

IntroduccinLa transmisin del dolor es un fenmeno complejo de

mecanismos electrosiolgicos y neuroqumicos que secumplen en tres etapas sucesivas [1] (Fig. 1): elaboracin del impulso por el nociceptor y paso del

impulso a la bra nerviosa aferente perifrica; relevo y modulacin por el asta posterior de la mdula

(convergencia, amplicacin, bloqueo de los impul-sos);

integracin cerebral que transforma el impulso enmensaje consciente: sensacin precisa y repercusinemocional y afectiva.En cada etapa existen mecanismos de amplicacin del

impulso (sensibilizacin), pero tambin de freno siol-gico, y de ellos resulta un mensaje que llega al cerebro,donde es integrado como dolor.

Mecanismos perifricosFibras aferentes

En los nervios perifricos, la transmisin del mensajenociceptivo depende de las bras A y C, en cuyo extremose encuentran los nociceptores [2].

EMC - Aparato locomotor 1Volume 48 > n1 > marzo 2015http://dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(15)70086-9

E 14-918-A-10 Aspectos siopatolgicos del dolor en reumatologa

LCSGP

NRMENK

NA

9

14

6

7

13

10

1112

8

1

d

2a

b

c

3

4

5

5-HT

IIIIIIIVV

Figura 1. Esquema general de las vas del dolor (segnFields [1]). a: corteza; b: mesencfalo; c: bulbo raqudeo; d:mdula espinal. 5-HT: serotonina; ENK: encefalina; LC: locuscerleo; NA: noradrenalina; NRM: ncleo del rafe mayor; SGP:sustancia gris periacueductal. 1. Corteza somatosensorial (S1,S2); 2. corteza insular; 3. tlamo (medio [emocin], lateral[discriminacin]); 4. vas espinomesenceflicas; 5. vas espinorre-ticulares; 6. asta dorsal de la mdula; 7. va espinotalmica;8. corteza cingular anterior; 9. vas descendentes inhibidoras [5-HT, encefalina, noradrenalina]; 10. ganglio raqudeo; 11. lesintisular/inamatoria; 12. bras A y C; 13. neurona aferente pri-maria (nociceptiva); 14. interneurona.

Las bras C estn presentes en nmero elevado, tantoque representan el 60-90% de todas las bras aferentesviscerales.

Slo las bras A y C codican las informaciones noci-ceptivas y trmicas, aunque no de forma exclusiva, ya quealgunas de ellas pueden ser activadas por estmulos mec-nicos de umbral bajo y, por tanto, no dolorosos. Cabesenalar tambin que el 20% de las bras C son bras sim-pticas posganglionares eferentes.

Los nociceptores son receptores sensoriales, es decir,estructuras celulares especializadas que desempenan unpapel de interfaz entre la energa fsica del estmulo yel sistema sensorial. Codican la informacin dolorosay no tienen una estructura histolgica individualizada.Los mensajes nociceptivos son generados por las termi-naciones libres de las bras A y C que constituyen losverdaderos sitios de transduccin. Estos nociceptores pue-den ser activados por una gran variedad de estmulossusceptibles de provocar una lesin tisular.

Los termonociceptores responden a los estmulos tr-micos y permiten la percepcin de una sensacin de froal activar las bras A y C, mientras que la percepcin delcalor slo se obtiene por estimulacin de las bras C [3].

Los quimiorreceptores responden a los estmulos qu-micos, sobre todo a la accin de sustancias alggenasproducidas a raz de una lesin tisular. En este caldo

inamatorio tisular, son alggenos directos la bradicinina,los iones potasio, la adenosina trifosfato, la serotonina, lahistamina y los protones (iones H+). Las prostaglandinasy los leucotrienos son sustancias poco alggenas por smismas, pero desempenan un papel fundamental porquesensibilizan los receptores a la accin de otras sustan-cias [4]. Este proceso de sensibilizacin permite disminuirel umbral de activacin de los receptores y probablementesea una de las explicaciones del fenmeno de hiperalgesiade los estados inamatorios.

En la gnesis y la persistencia de la inamacin, la con-centracin del factor de crecimiento nervioso (NGF), quepertenece a la familia de las neurotronas, aumenta demanera considerable en los tejidos perifricos inamato-rios. El NGF estimula la desgranulacin de los mastocitosy contribuye de forma indirecta en la sensibilizacin delos nociceptores. Adems, la subpoblacin de las bras C,denominadas peptidrgicas, que slo expresan el recep-tor especco del NGF, sintetizan neuropptidos como lasustancia P (SP) y el pptido liberador del gen de la cal-citonina (CGRP) en el asta dorsal de la mdula. Estosneuropptidos tambin son producidos en abundancia enla periferia de las bras en el tejido inamatorio. Tam-bin participan en estos procesos las citocinas (factor denecrosis tumoral alfa [TNF-], interleucinas 1 y 6), libe-radas respectivamente por los macrfagos activados, ascomo muchos otros mediadores [4].

El impulso nervioso nociceptivo se propaga no slodesde la periferia hacia la mdula, sino tambin de maneraantidrmica hacia las otras terminaciones perifricasde la misma bra, que a su vez van a liberar pptidoscomo la SP: el resultado de ello es una vasodilatacin yuna desgranulacin de los mastocitos, responsable de laliberacin de histamina. Esta cascada de sucesos, deno-minada inamacin neurgena o reejo de axn,permite la propagacin de la hiperalgesia en manchade aceite.

Gnesis del dolor osteoarticularLa cpsula, los ligamentos, los meniscos, el periostio y el

hueso subcondral estn ricamente inervados por una redde bras mielnicas y amielnicas. La sinovial est bsi-camente inervada por bras amielnicas, mientras que elcartlago carece de inervacin.

La inervacin articular agrupa diversos rganos senso-riales articulares, a los que se puede clasicar en cuatrotipos segn Wyke [5]. Los rganos sensoriales de tipo Iy II son rganos corpusculares (corpsculos de Paccini,Golgi, Rufni), localizados en la cpsula, los ligamentosy los meniscos, y ausentes en la sinovial. Son meca-norreceptores no nociceptivos, sensibles a la presin y alestiramiento, que transmiten el impulso por bras mie-lnicas. Los receptores de tipo III estn formados por lasbras A y se localizan en la supercie de los ligamen-tos. Funcionan como mecanorreceptores dinmicos deumbral elevado que responden bsicamente a los intensosestmulos mecnicos y, en menor grado, a los estmulostrmicos. Los receptores de tipo IV son receptores poli-modales formados por bras amielnicas C. Constituyenel contingente ms numeroso de receptores en todas lasestructuras articulares, pero estn ausentes en el cartlago.Silenciosos en estado basal, descargan en presencia deestmulos mecnicos, trmicos y qumicos en determina-das condiciones patolgicas, sobre todo en presencia deun estado inamatorio. As, en la artritis, las propiedadessensoriales de los receptores de la cpsula articular estnmodicadas.

El dolor seo de origen tumoral (cncer, tumorbenigno), metablico (osteopatas fragilizantes), vascular(angioma), distrco (Paget, sndrome regional complejo)o inamatorio (osteomielitis, ostetis asptica) se explicapor la hiperpresin, las fracturas y las lesiones peristicas

2 EMC - Aparato locomotor

Aspectos siopatolgicos del dolor en reumatologa E 14-918-A-10

que ponen en accin las conexiones y las terminacionesnerviosas. La inervacin de los huesos es compleja y enella participan bras sensitivas y simpticas. Todos loscomponentes de los huesos (periostio, hueso mineral ymdula sea) estn inervados, pero en particular el perios-tio, cuya inervacin est acompanada por una vasta red debras que contienen CGRP. Adems, en caso de dolor seode origen tumoral, el tumor libera sustancias pronocicep-tivas que contribuyen al estado doloroso. Esto incluyelas prostaglandinas, el NGF, el TNF-, las endotelinas yalgunas interleucinas.

La reabsorcin sea estimulada por un tumor provocadolor.

Los dolores de la artrosis tienen varios componentes,probablemente vinculados a diversos tipos de activaciny a distintos mecanismos siopatolgicos: dolores mec-nicos en relacin con dolores seos, inducidos por cargasy presiones considerables sobre el hueso subperistico;dolores inamatorios en los perodos de agudizacin yvinculados a la inamacin de la sinovial. Por ltimo,en algunos casos existen dolores neuropticos o inclusouna alodinia a distancia de la articulacin lesionada. Enpacientes afectados por dolores crnicos de artrosis pue-den producirse fenmenos de sensibilizacin central yanomalas sensoriales difusas, asociados a un componenteneuroptico [6]. Esto ha sido conrmado en estudios rela-tivos al cerebro de los pacientes afectados por doloresartrsicos: en los pacientes artrsicos, algunas zonas cere-brales tienen una hiperactividad relacionada con el dolorcrnico, y en los pacientes afectados por una artrosis de lacadera o la rodilla tambin se observa una prdida volu-mtrica de la sustancia gris [7]. Esto expresa, por tanto,una remodelacin y una neuroplasticidad alterada. Enestudios recientes se ha demostrado que las anomalasvolumtricas cerebrales eran reversibles y podan mejo-rar a los 6-9 meses de un reemplazo de cadera o de rodillaen pacientes curados [8].

La membrana sinovial est ricamente inervada porbras C y, en menor grado, por bras A y bras simp-ticas. En la artritis reumatoide disminuyen las bras Cy predominan las bras A (propioceptivas), responsa-bles del dolor despertado por el movimiento. Adems, lainamacin sensibiliza las bras C y A, aumentando lasrespuestas al movimiento o a la presin. Esta sensibiliza-cin depende de numerosos mediadores, entre los que seencuentran las prostaglandinas y la bradicinina. La expre-sin de los receptores opioides de la membrana sinovialaumenta por efecto de la inamacin articular.

Proyeccin medularde las bras aferentesprimarias

Las bras aferentes primarias alcanzan el sistema ner-vioso central a travs del asta dorsal de la mdula espinalpor las races posteriores, cuyos cuerpos celulares se loca-lizan en los ganglios raqudeos. El asta dorsal de la mdulaespinal est subdividida en varias lminas, segn la clasi-cacin de Rexed [9] (Fig. 2).

Las bras A y C se dividen en una rama ascendente yotra descendente, y envan colaterales escalonadas sobrealgunos segmentos adyacentes, pero slo hacia el asta pos-terior de la mdula; las bras A slo se proyectan localmente hacia las lmi-

nas I y V, y en menor medida hacia la lmina II, del astaposterior;

las bras C, tras discurrir por algunos segmentos en eltracto de Lissauer, se proyectan bsicamente hacia laslminas superciales I y II si el origen es cutneo, perotambin V, VII y X si el origen es visceral (sobre todoarticulares y musculares).

I

11

10

9

8

7

1

6

IIIII

IVV

23

5

4

Figura 2. Esquema de un nociceptor perifrico y de susconexiones en el asta dorsal de la mdula (segn Baron etal [9]). 1. Asta dorsal de la mdula espinal; 2. exterior; 3. interior;4. bras A y A; 5. bras C; 6. piel; 7. bra inhibidora descen-dente; 8. neurona secundaria (espinotalmica); 9. interneuronaGABArgica; 10. microgla; 11. neurona de amplio espectro(amplio rango dinmico).

Primeras neuronas centralesAl llegar al asta dorsal de la mdula espinal, las

bras aferentes primarias realizan la primera sinapsis(Fig. 2): las interneuronas excitadoras o inhibidoras medulares

participan en los mecanismos de control o transmitensus informaciones a las motoneuronas para generar losreejos espinales;

las neuronas con proyecciones espinales informan a loscentros superiores; se distinguen dos grupos principa-les: las neuronas nociceptivas inespeccas que respon-

den a los estmulos mecnicos leves, trmicos yqumicos. Tienen la propiedad de aumentar su des-carga en funcin de la intensidad del estmulo. Loscuerpos celulares se disponen en su mayora enla lmina V segn una distribucin somatotpica.Son las neuronas de convergencia o de ampliorango dinmico, que tienen un vasto campo receptorcutneo. Pueden ser activadas por estmulos noci-ceptivos de origen visceral. Esta propiedad permiteexplicar los dolores proyectados, como los de laangina de pecho con irradiacin dolorosa al brazoizquierdo,

las neuronas nociceptivas especcas se localizanprincipalmente en la lmina I del asta dorsal de lamdula espinal, y slo son activadas por estmulosmecnicos o trmicos intensos. Su campo receptores reducido. Slo reciben aferencias de las bras Ay C cuyos orgenes diversos, sobre todo musculares,pueden explicar el fenmeno de convergencia visce-rosomtica;

la microgla (clulas inmunitarias del sistema nerviosocentral [los astrocitos, los oligodendrocitos y la micro-gla forman las clulas gliales]);

bras inhibidoras descendentes que proceden de diver-sas regiones supraespinales (cf infra).

Neuromediadores de la primerasinapsis (Fig. 3)

El asta dorsal de la mdula espinal es muy rica enaminocidos excitadores, en particular glutamato y aspar-tato, que desempenan un papel esencial en la transmisinespinal del impulso nociceptivo. Se han identicadodos tipos principales de receptores del glutamato, losmetabtropos y los intropos, que se distinguen por

EMC - Aparato locomotor 3


H+CalorFro dolorosoPresinSustanciasqumicas

43

Fibras A

Fibras A

Nociceptor peptidrgico(NGF, sustancia P, CGRP,etc.)Nociceptor no peptidrgico(GDNF, ATP, etc.)

1 2

Tacto

Mdula espinal

Fibras C

Ganglioraqudeo

Receptores y canales inicosimplicados al nivel espinal

Figura 3. Fibra aferente primaria y neuromoduladores/canales inicos en el ganglio raqudeo (GR, A) y el asta dorsal de la mdulaespinal (B), implicados en la modulacin de la propagacin del mensaje doloroso (segn Beaulieu [11]). Ganglio raqudeo: serotonina;adenosina trifosfato (ATP); bradicinina; calor (TRPV1); endocannabinoides; galanina, H+; neuropptido Y; factor de crecimiento nervioso(NGF); presin; prostaglandinas; sustancia P. Mdula espinal: serotonina; acetilcolina; 2-adrenrgicos; receptores cannabinoides 1 y 2;cido -aminobutrico; opioides endgenos (sustancias inhibidoras) y canales inicos sensibles al cido; canales Ca2+; canales Na+; cole-cistocinina; pptido liberador del gen de la calcitonina (CGRP); neurocinina 1; N-metil-D-aspartato; protena cinasa C de tipo gamma;receptor de potencial transitorio vainilloide 1 (sustancias excitadoras). 1. Epidermis; 2. clulas M; 3. pelo; 4. dermis.

sus mecanismos de accin. Los receptores metabtroposmodican procesos metablicos intracelulares a travsde una protena G y de mensajeros intracelulares. Losreceptores intropos actan a travs de canales y u-jos inicos. Estos ltimos se dividen en dos subclasessegn el tipo de agonista que activa el receptor in-tropo glutamatrgico: los receptores N-metil-D-aspartato(NMDA) y los receptores no NMDA (receptores AMPAy receptores kainato). El receptor NMDA es inactivo enestado basal, ya que su canal est obstruido por un ionMg2+. La repeticin de un estmulo nociceptivo intensopermite la despolarizacin de la neurona gracias a la supre-sin de la inhibicin del Mg2+. Por consiguiente, estereceptor NMDA participa en los mecanismos centrales dehiperalgesia [10].

Numerosos pptidos se encuentran en las bras aferen-tes primarias y en las lminas superciales de la mdula,pero la gran mayora de los datos actuales se reeren ala SP, un pptido que pertenece al grupo de las neuroci-ninas y acta sobre los receptores NK1. Durante muchotiempo considerado como el neurotransmisor esencialo el neuromediador excitador de las terminaciones delas bras aferentes, hoy se revela ms bien como elneuromodulador de los impulsos nociceptivos. La SPmodulara la transmisin sinptica dependiente de losreceptores NMDA [10]. Por ejemplo, los antagonistas dela SP pueden bloquear los fenmenos de sensibilizacincentral, es decir, el aumento progresivo de la descargade las neuronas nociceptivas de la mdula durante larepeticin de una estimulacin perifrica. Sin embargo,la SP no sera necesaria ni suciente para provocardolor.

En la mdula, el CGRP liberado por las bras aferen-tes primarias potenciara los efectos excitadores de laSP, pero el papel respectivo de cada uno de los neuro-pptidos no est claramente denido. Estas actividadestambin estaran moduladas por la presencia de amino-cidos inhibidores, como el cido -aminobutrico (GABA)y la glicina [11].

Vas ascendentesTras el relevo de las bras aferentes en el asta poste-

rior, los axones cruzan en la mdula por la comisura grisanterior y toman el cuadrante anterolateral ventral de lamdula, para formar esencialmente dos haces.

Haz espinotalmico (Fig. 1)Debido a la alta proporcin de neuronas nociceptivas,

el haz espinotalmico ocupa un lugar privilegiado en latransmisin de los mensajes nociceptivos hacia la cortezacerebral, as como en el aspecto sensorial y discrimina-tivo del dolor. Las neuronas del asta posterior se proyectansobre el tlamo lateral en el ncleo posterolateral ventral,y las de las lminas VII y VIII lo hacen sobre el tlamomedio en el ncleo central lateral.

Haz espinorreticular (Fig. 1)Este haz se origina en el asta posterior de la mdula

y despus pasa al cuadrante anterolateral ventral. Ter-mina en la sustancia reticular del tronco cerebral y,principalmente, en el bulbo en los ncleos reticularesgigantocelulares y lateral.

Haz espinomesenceflico (Fig. 1)Sale del asta posterior de la mdula y despus pasa

al cuadrante anterolateral ventral, para terminar en losncleos mesenceflicos.

Estructuras supraespinalesFormacin reticular bulbar

Constituye una zona de control y de interacciones demltiples sistemas que probablemente desempenen un



papel de interfaz. En presencia de estmulos nocicepti-vos se activan las neuronas del ncleo gigantocelular. Estencleo participara sobre todo en la elaboracin de lasreacciones conductuales consecutivas a la aplicacin deun estmulo nociceptivo. El subncleo reticular dorsal estsituado en la parte caudal del bulbo; sus neuronas seranexcitadas por estmulos nociceptivos de origen cutneoy visceral, procedentes de las lminas I, V y VI. Envahaces ascendentes hacia el tlamo medio y descendenteshacia la mdula, cumpliendo as una funcin estratgicade intermediacin entre estas dos estructuras. La forma-cin reticular, gracias a sus proyecciones descendentesbulboespinales, participa en los controles descendentes dela nocicepcin.

Estructuras talmicasEl tlamo es una estructura compleja formada por varias

regiones. Existen dos tipos de vas con caractersticas fun-cionales muy distintas: las vas que terminan en el tlamo lateral, bsicamente

en el ncleo posterolateral ventral, que emite nume-rosas proyecciones hacia la corteza somatosensorial S1y S2. Las neuronas de este ncleo permiten analizarel componente sensoriodiscriminativo del dolor, sulocalizacin, su intensidad y su duracin. El ncleoposterolateral ventral se dene en primer lugar por susaferencias lemniscales, procedentes de los ncleos gr-cil (de Goll) y cuneiforme (de Burdach), en los que seencuentran en nmero ms reducido las aferencias delhaz espinotalmico;

las vas que terminan en el tlamo medio, bsica-mente en los ncleos intralaminares y submedial.Las neuronas de estos ncleos emiten proyeccionessobre las reas motoras y premotoras corticales y cin-gulares, que pueden intervenir en la elaboracin dereacciones motoras y emocionales vinculadas al dolor.Las neuronas talmicas reciben aferencias de las vasespinorreticulotalmicas y tienen un campo receptorperifrico bastante difuso, de lo que resulta una discri-minacin sensorial del dolor de menos buena calidad.

Corteza cerebralLa corteza somestsica primaria (S1) es considerada

como la diana principal de las aferencias somestsicas pro-cedentes del ncleo posterolateral ventral del tlamo, conuna representacin somatotpica similar a la establecidapara el rea motora primaria por Peneld y con una dis-torsin en funcin del nmero de aferencias y no de lasupercie corporal. Tambin existe un rea somestsicasecundaria (S2).

Las nuevas tcnicas de imagen, que acoplan la resonan-cia magntica y la tomografa por emisin de positrones,han permitido demostrar la activacin de las reas S1y S2 por estmulos trmicos nociceptivos, as como laactivacin concomitante de la corteza cingular e insularperteneciente al sistema lmbico, que pueden explicar elcomponente afectivo y emocional del dolor. La acti-vacin de la corteza prefrontal podra estar en relacin conlos aspectos cognitivos de la percepcin dolorosa (Fig. 1).

Mecanismos de controlde la nocicepcin

Los mensajes nociceptivos estn sometidos de formaconstante a modulaciones que se ejercen en varios niveles:perifricos, espinales y centrales.

Controles segmentariosEl asta dorsal de la mdula espinal es el primer lugar

de integracin del mensaje nociceptivo. Las neuronas

medulares convergentes dependen de aferencias excita-doras perifricas, pero tambin de aferencias inhibidorasmedulares y supraespinales (Fig. 1). En el asta posteriorde la mdula, las bras A y A (que conducen la infor-macin tctil) bloquean la transmisin de los mensajesdolorosos por medio de interneuronas inhibidoras. Estocorresponde a la teora del control de la puerta (gate con-trol) de entrada del dolor de Wall y Melzack [12].

El dolor aparece cuando se rompe el equilibrio a favorde las aferencias excitadoras: ya sea por exceso denocicepcin, caso en que la excitacin de las bras afe-rentes es demasiado intensa y la puerta de control essuperada, transmitindose el mensaje a los centros supe-riores, o bien por defecto de inhibicin en los casosen que existe una lesin neurolgica que altera los sis-temas de control. Por ejemplo, la lesin de las bras Ay induce una supresin de inhibicin de la transmisinde los mensajes dolorosos (desaparicin del control de lapuerta).

Controles de origen supraespinalSe ejercen a partir de algunas regiones del tronco

cerebral, en particular la sustancia gris periacueductal,cuyas neuronas originan vas descendentes inhibidorasque inducen depresin de las neuronas del asta posteriorde la mdula, implicado en la transmisin de los mensa-jes nociceptivos por las vas siguientes: la sustancia grisperiacueductal se proyecta directamente sobre la reginbulbar rostral central en el ncleo del rafe mayor, que seproyecta de forma masiva hacia la mdula posterior por elfunculo posterolateral (Fig. 1). La sustancia gris periacue-ductal y el ncleo del rafe mayor contienen abundanteserotonina, que representa el neuromediador principalde estas vas descendentes inhibidoras [12]. Sin embargo,tambin coexisten mecanismos noradrenrgicos, dopami-nrgicos, colinrgicos, opioidrgicos y, menos conocidos,GABArgicos.

Tres tipos principalesde dolor en reumatologa

En reumatologa, los dolores por exceso de nocicep-cin son bien conocidos. Se trata, pues, de un aumentodel mensaje doloroso en un sistema nervioso normal. Labarrera medular es superada. Un buen ejemplo son losdolores articulares de tipo inamatorio o degenerativo.Sin embargo, existen numerosos cuadros dolorosos enlos que el mecanismo neuroptico coexiste, incluso pre-domina, con el mecanismo por exceso de nocicepcin.Por ltimo, existen dolores no clasicados, respecto a loscuales los datos disponibles no permiten distinguir meca-nismos nociceptivos o neuropticos puros. El anlisis deltipo de dolor requiere una evaluacin na [13] para poderguiar la conducta teraputica [14].

Dolores nociceptivos y sensibilizacinsecundaria

Los procesos inamatorios, secundarios a lesiones tisu-lares de diversa ndole provocan una estimulacin intensade los nociceptores. Los dolores nociceptivos se relacio-nan, por tanto, con un aumento de la estimulacin delos nociceptores perifricos en un sistema nervioso nor-mal. Se trata de los dolores reumatolgicos por lesionesarticulares, periarticulares o raqudeas, de los dolores trau-mticos, postoperatorios o secundarios a una isquemia,etc.

La amplicacin de la reactividad del nociceptorparticipa en los fenmenos de reduccin del umbralnociceptivo (alodinia) y de amplicacin del dolor tras



Glu Gli

Nociceptor C y A

Fibras aferentes A

Cerebro

Dolor

Fractalquina

CX3CR1ATP

Citocina

GluSPCGRPATP

1

2

3

TactoCerebro

Lminas I-II int.

Gli

Toll-R

BDNFGlu

GABA

TrkB

Gli-RNMDA

Ca2+MAPK

PKCP13K

PKASrc

Gli-R/GABA-R

NMDA

P2-R

Figura 4. Fenmeno de sensibilizacin central (segn Basbaum et al [17]). Tiene tres componentes: (1) sensibilizacin en relacin conel glutamato (receptores NMDA); (2) desinhibicin; (3) activacin de la microgla. ATP: adenosina trifosfato; BDNF: factor neurotrcoderivado del cerebro; Ca2+: calcio; CGRP: pptido liberador del gen de la calcitonina; CX3CR1: receptor de las quimiocinas CX3C1o de la fractalquina; GABA: cido -aminobutrico; GABA-R: receptor GABA; Glu: glutamato; Gli: glicina; Gli-R: receptor de la glicina;MAPK: protenas cinasas activadas por mitgenos; NGF: factor de crecimiento nervioso; NMDA: N-metil-D-aspartato; P2-R: receptorespurinrgicos 2; PKA: protena cinasa A; PKC: protena cinasa C; SP: sustancia P; TNF-: factor de necrosis tumoral ; Toll-R: receptor Toll;trkB: tirosina cinasa B; TRPV1: receptor de potencial transitorio vainilloide 1.

estimulacin por encima del umbral nociceptivo (hipe-ralgesia) observados en clnica. El fenmeno inamatoriopuede producir una hiperalgesia primaria en el lugar de lalesin y otra secundaria a distancia [15, 16].

La sensibilizacin es una caracterstica de los noci-ceptores durante la cual las respuestas a los estmulosaumentan en el sitio de la lesin. La sensibilizacin peri-frica inducida por la inamacin aumenta la intensidadde los impulsos nociceptivos proyectados hacia el sis-tema nervioso central. Los impulsos nociceptivos activanlas neuronas centrales y, en algunos casos, las sensibili-zan. Se denomina sensibilizacin central a una respuestaaumentada de las neuronas (nociceptores) del sistema ner-vioso central a un estmulo aferente normal o inferioral umbral [17]. La amplitud de la sensibilizacin centraldepende de numerosos factores perifricos, sobre todo deltipo de tejido y de la extensin de la lesin. Los mecanis-mos de esta sensibilizacin suponen diversos mecanismosy numerosos mediadores, como los aminocidos neuro-excitadores, las cininas, los factores de crecimiento y lasprostaglandinas (Fig. 4). As, el fenmeno de sensibiliza-cin central (cf supra) representa una forma elemental dela sensibilizacin dependiente del receptor NMDA y de losaminocidos neuroexcitadores.

En resumen, la inamacin induce una sensibilizacindel sistema nervioso y una amplicacin del mensajenociceptivo por una asociacin de factores perifricos,centrales y humorales.

Fisiopatologa del dolor neuropticoLa denicin del dolor neuroptico actualmente acep-

tada senala que se trata de un dolor consecutivo a unalesin del sistema somatosensorial. Los dolores neurop-ticos siempre son patolgicos y expresan disfunciones delsistema nociceptivo siolgico. Los dolores neuropticosms comunes en reumatologa son de origen perifrico yproducto de compresiones nerviosas prolongadas, comolas observadas en algunas citicas crnicas que persisten

tras ciruga discal, o de sndromes de compresin ner-viosa igualmente persistentes despus de una ciruga. Lamanifestacin semiolgica es caracterstica [13, 14].

Numerosos estudios experimentales con modelos delesiones nerviosas perifricas han permitido proponervarios mecanismos con relacin a la generacin de losdolores neuropticos perifricos [12] (Fig. 5).

Una lesin nerviosa provoca modicaciones perifricasy centrales: descargas espontneas y ectpicas, con participacin

de algunos canales inicos, como los de sodio (Nav1.3,Nav1.7, Nav1.8), de calcio (sobreexpresin de la subuni-dad a2d de los canales de calcio dependiente del voltaje)y de los receptores de la familia del receptor de potencialtransitorio;

conduccin por medio de cortocircuitos entre brasde dimetro grande y pequeno (conduccin efptica)o fenmeno de acoplamiento elctrico entre brasnerviosas, con una activacin de bras contiguas quese prolonga ms all de la descarga inicial y sensibilizaal nociceptor;

ramicaciones de las neuronas aferentes primarias y delas neuronas simpticas;

modicaciones metablicas de los cuerpos celularesde neuronas aferentes primarias: modicaciones de lasntesis y la liberacin de los neuropptidos y modi-caciones de la expresin de numerosos genes (varioscientos). Estos genes no estn forzosamente implicadosen el fenmeno doloroso, sino ms bien en los procesosde degeneracin y regeneracin nerviosa;

transformaciones fenotpicas que afectan a las bras A(mensaje no nociceptivo), que podran actuar comonociceptores y sintetizar neuromediadores pronocicep-tivos, participando de este modo en el desarrollo de unasensibilizacin central;

sensibilizacin central correspondiente a una hiperex-citabilidad de las neuronas nociceptivas centrales delasta posterior de la mdula. La liberacin de SP y defactor neurotrco derivado del cerebro, as como demuchos otros mediadores del asta dorsal de la mdula,



Reduccin inhibicin segmentaria

Cambiosfenotpicos

GABA, glicina, KKC2

Activacinmicrogla

SP

SP ?

Hiperexcitabilidadneuronas nociceptivas

GlutamatoPptidos

Alteracin delos controlesdescendentes

Dolores neuropticosCambiosfenotpicos

Fibra C

Fibra A

Descargasectpicas

Descargasectpicas

Galanina, CCK, VIP NPY,alfa-2-delta, etc.SP, CGRP, opioides

Lesin

Figura 5. Mecanismos de los doloresneuropticos perifricos (segn Bouhas-sira [12]). CCK: colecistocinina; VIP: pp-tido intestinal vasoactivo; NPY: neuro-pptido Y; SP: sustancia P; GABA: cido-aminobutrico.

activa los aminocidos excitadores, como el gluta-mato, por medio de sus receptores AMPA y, sobre todo,NMDA, que desempenan un papel fundamental en estasensibilizacin central;

alteracin de los sistemas de modulacin de la trans-misin de los mensajes nociceptivos. Se tratara de unfenmeno de desinhibicin segmentaria por reduccinde la concentracin de GABA en el asta posterior. Tam-bin se ha mencionado la destruccin o la disfuncinde interneuronas inhibidoras locales. Por ltimo, algu-nos autores han propuesto una prdida de ecacia ouna inversin de funcin en la inhibicin neuronalmediada por el GABA o la glicina, debida a una altera-cin especca de un cotransportador potasio-cloro, locual perturba la entrada de los iones cloro y, por tanto,el funcionamiento de los canales inicos inhibidores;

fenmenos de neuroplasticidad. Existiran ramicacio-nes de las neuronas de dimetro grande no nociceptivas(que conducen la informacin tctil) hacia las lmi-nas superciales de la mdula (lmina II), creando asconexiones con las segundas neuronas que conducenla informacin dolorosa hacia los centros superiores ydando una explicacin anatmica a la alodinia. Estosfenmenos de reorganizacin tambin podran ocurrira nivel central (tlamo o corteza);

activacin de las clulas gliales. Mecanismos neuroin-munitarios con participacin de las clulas glialespodran explicar la hiperexcitabilidad de las neuro-nas nociceptivas. En este sentido, una lesin neuronalperifrica induce una activacin considerable de lamicrogla (en el sistema nervioso central, las clulasmicrogliales son equivalentes de los macrfagos).Los dolores neuropticos centrales se deberan a una

sensibilizacin central y/o a una desinhibicin termosen-sorial. Esta ltima teora propone que los dolores centralesse deben a una reduccin de la inhibicin ejercida sio-lgicamente por el sistema espinotalmico lateral, quetermina en la corteza cingular.

Dolores no clasificados o disfuncionalesEstos dolores no son producto de una estimulacin

de los nociceptores ni de una lesin nerviosa identi-cada. Esta categora incluye un conjunto de sndromesdolorosos crnicos como la bromialgia, el sndrome delcolon irritable, el sndrome doloroso regional complejo detipo I, las cefaleas tensionales, etc. Estos dolores, durantemucho tiempo considerados como psicgenos, todava

no tienen una denominacin consensuada y se los cali-ca como disfuncionales. En este sentido, aun cuandoestos sndromes dolorosos se acompanan a menudo decomorbilidades comunes (por ejemplo, sndrome depre-sivo, trastornos de ansiedad, trastornos cognitivos), se haavanzado la hiptesis de una disfuncin de origen centralde los controles moduladores del dolor.

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P. Vergne-Salle, Professeur des Universits, praticien hospitalier de thrapeutique ([email protected]).Service de rhumatologie et consultation de la douleur, CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France.

P. Beaulieu, MD, PhD, professeur agrg.Dpartements danesthsiologie et de pharmacologie, Facult de mdecine, Universit de Montral, C.P. 6128 Succ. Centre-ville,Montral (Qubec), Canada.

A. Coutaux, Praticien hospitalier rhumatologue.Centre dvaluation et de traitement de la douleur chronique, Hpital de la Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75013 Paris,France.

P. Sichre, Rhumatologue attach.Centre hospitalier de Saint-Denis, Hpital Delafontaine, 2, rue du Docteur-Delafontaine, 93200 Saint-Denis, France.

S. Perrot, Professeur des Universits, praticien hospitalier de thrapeutique.Centre de la douleur et dducation thrapeutique, Htel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75001 Paris, France.

P. Bertin, Professeur des Universits, praticien hospitalier de thrapeutique.Service de rhumatologie et consultation de la douleur, CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France.

Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Vergne-Salle P, Beaulieu P, Coutaux A, Sichre P, Perrot S, Bertin P.Aspectos siopatolgicos del dolor en reumatologa. EMC - Aparato locomotor 2015;48(1):1-8 [Artculo E 14-918-A-10].

Disponibles en www.em-consulte.com/esAlgoritmos Ilustraciones

complementariasVideos/Animaciones

Aspectoslegales

Informacinal paciente

Informacionescomplementarias

Auto-evaluacin

Casoclinico


Aspectos fisiopatolgicos del dolor en reumatologaIntroduccinMecanismos perifricosFibras aferentesGnesis del dolor osteoarticular

Proyeccin medular de las fibras aferentes primariasPrimeras neuronas centralesNeuromediadores de la primera sinapsis

Vas ascendentesHaz espinotalmico Haz espinorreticular Haz espinomesenceflico

Estructuras supraespinalesFormacin reticular bulbarEstructuras talmicasCorteza cerebral

Mecanismos de control de la nocicepcinControles segmentariosControles de origen supraespinal

Tres tipos principales de dolor en reumatologaDolores nociceptivos y sensibilizacin secundariaFisiopatologa del dolor neuropticoDolores no clasificados o disfuncionales

aspectos fisiopatologicos de dolor en reumatologia

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