aspectos diferenciales de los fármacos en el hueso cortical y trabecular, ¿son todos iguales?

ASPECTOS DIFERENCIALES DE LOS FÁRMACOS EN EL HUESO CORTICAL Y TRABECULAREN EL HUESO CORTICAL Y TRABECULAR

¿SON TODOS IGUALES?

Dr. J Calleja

Servicio de Ginecología y Obstetricia

Hospital Quirón, Madrid

Córdoba, Octubre 2013

Hueso corticalHueso trabecular

• Compacto1

• 80% de la masa esquelética1

• 2-3% recambio/año.

• Esponjoso1

• 20% de la masa esquelética1

• 75% de la actividad metabólica del hueso

1Seeman E et al. New Engl J Med 2006;354:2250–2261.

VÉRTEBRAS Trabecular > cortical

RADIOCortical > trabecular

Cuello femoral:Cortical > trabecular

Trocánter:

Hueso Cortical (80%) y trabecular (20%)


TERCIO DISTAL DEL RADIOCortical > trabecular

CADERA TOTALCortical = trabecular

Trocánter:Cortical = trabecular

Intertrocánter:Cortical = trabecular

Dempster DW. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of bone

metabolism. 6th ed. 2006; 7-11.

Importancia de la microarquitectura


High resolution peripheral QCT (hr-pQCT)

Inicio de la menopausia*

Logro de masa ósea máxima

óse

a

Formación>

Resorción

Masa ósea máxima Pérdida ósea

Cronología del hueso…


Lanham-New SA. Proc Nutr Soc 2008;67:163−176; Burger H et al. Am J Epidemiol 1998;147:871−879; Recker R et al. J Bone Miner Res 2000;15:1965−1973; Sambrook P. Bone structure and function in normal and disease states. Chapter 5; p.67–84; Weaver CM

et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. 2008:206−208.

Mas

aó

Edad (años)10 20 40 50 60 70 80300

Resorción>

Formación

* La menopausia aparece en aproximadamente 1 año de este intervalo de tiempo.

90

80

70

60 Pérdida cortical

*

La pérdida ósea tras la menopausia es principalmente trabecular, mientras que el hueso cortical se pierde en edades más avanzadas

Radio distal:

sea

med

ia

hid

roxi

apat

ita)

Córdoba, Octubre 2013Zebaze RM et al. Lancet 2010:9727:1729−1736.

*p < 0,0001−−−−4%

−−−−22%

60

50

0

40

30

20

10

Pérdida cortical

Pérdida trabecular

50−−−−64 años 64−−−−79 años ≥≥≥≥80 años

*

Pér

did

a ó

sea

med

ia

(mg

de

hid

roxi

apat

ita

La porosidad cortical aumenta con la edad


Mujer de 29 años de edad Mujer de 63 años de edad Mujer de 90 años de edad

Zebaze RM et al. Lancet 2010:9727:1729−1736.

Adelgazamiento corticalAumento porosidad

Coalescencia de los poros

Adelgazamiento corticalAumento porosidad

Coalescencia de los poros

Inci

denc

ia e

n 10

.000

muj

eres

por

año

400

300

200

Fracturas de caderaFracturas vertebralesFracturas de caderaFracturas vertebrales

Mayor incidencia inicial de fractura vertebral correlacionada con la pérdida ósea trabecular más temprana.

Mayor incidencia inicial de fractura vertebral correlacionada con la pérdida ósea trabecular más temprana.

Mayor incidencia posterior de fractura de cadera

Mayor incidencia posterior de fractura de cadera

La perdida de hueso trabecular y cortical…


Edad (años)

Inci

denc

ia e

n 10

.000

muj

eres

por

a

200

100

050-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+

Sambrook P & Cooper C. Lancet 2006;367:2010–2018.

cadera correlacionada con la acumulación de la pérdida ósea trabecular y cortical.

cadera correlacionada con la acumulación de la pérdida ósea trabecular y cortical.

Importancia del Hueso cortical en la resistencia ósea


Hueso trabecular intacto

Destrucción de hueso trabecular

Fémur en la premenopausia Fémur osteoporótico

Cambio en el volumen óseo

Mecanismo de la pérdida ósea

Disminución de la resistencia

−20% ↓ Número de trabéculas −11%

↓ Grosor

Cambio en el volumen óseo

Mecanismo de la pérdida ósea

Disminución de la resistencia

−20% ↓ Número de trabéculas −11%

↓ Grosor

La pérdida de hueso cortical tiene un mayor impacto sobrela reducción de la resistencia ósea que el hueso trabecular

Atrofia ósea simulada en el radio distalDistribución principal de fuerzas en el radio distal*


−20% ↓ Grosortrabecular −9%

−20% ↓ Grosor cortical −−−−39%

−20% ↓ Grosortrabecular −9%

−20% ↓ Grosor cortical −−−−39%

1. Pistoia W et al. Bone 2003;33(6):937−945.

Amarillo–rojo: fuerza de compresión, azul–verde: fuerza de tensión

*El mapa de contorno de elementos finitos calculó la distribución principal de fuerzas en el radio distal para una carga distribuida de 1000 Newtons de acciónnormal sobre la superficie articular.

La resistencia ósea se vio más afectada en el modelo de grosor cortical reducido1

Los bifosfonatos se unen al hueso e inhiben los osteoclastos en la superficie ósea

Ligando del RANK

RANK

Bifosfonato

OPG

Ligando del RANKLigando del RANK

RANKRANK

BifosfonatoBifosfonato

OPG

Osteoclastodiferenciado

Precursor de los osteoclastos


Osteoclastoactivado

Osteoblastos2

Los bifosfonatos inhiben la resorción mediada por los osteoclastos

2Los bifosfonatos inhiben la resorción mediada por los osteoclastos

Los bifosfonatos se unen al hueso y son captados por los osteoclastos maduros

1Los bifosfonatos se unen al hueso y son captados por los osteoclastos maduros

1

©2012 Amgen Inc. Todos los derechos reservados.

Owens G et al. Am J Manag Care 2007;13:S290‒S308. Jung A et al. Calcif Tissue Res 1973;11:269‒ 280.Russell RG et al. Ann NY Acad Sci 2007;1117:209‒ 257.

Denosumab es un inhibidor del RANKL que inhibe la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos

2Denosumab impide que el RANKL se una al RANK

2Denosumab impide que el RANKL se una al RANK

3Denosumab inhibe la formación de osteoclastos

3Denosumab inhibe la formación de osteoclastos

Ligando del RANK

RANK

OPG

Denosumab

Ligando del RANKLigando del RANK

RANKRANK

OPG

Denosumab

Precursor de los osteoclastos

Denosumab inhibe la Denosumab inhibe la


Osteoclastodiferenciado

Osteoclasto activadoOsteoblastos

1Denosumab se une e inhibe al RANKL

1Denosumab se une e inhibe al RANKL

4Denosumab inhibe la función y la supervivencia de los osteoclastos

4Denosumab inhibe la función y la supervivencia de los osteoclastos

Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613‒ 635. Ficha técnica Prolia® (denosumab). Laboratorios Amgen SA.

©2012 Amgen Inc. Todos los derechos reservados.

� Estudio internacional, multicéntrico, abierto y con un sólo grupo

Extensión del estudio FREEDOM: resultados de los 4 primeros años.

Estudio FREEDOM Estudio de extensión

1 2 3Años 0 5 6 74 8 9 10

ALEA

Denosumab 60 mgSC Q6M

(N = 3.902)

Grupo de tratamiento a


(N = 2.343)


Principales criterios de inclusión:�Haber completado el estudio pivotal (completar la visita del 3r año, no interrumpir el tratamiento y no

perder más de una dosis del producto en investigación).�No recibir otros fármacos para el tratamiento de la osteoporosis.

1 2 30 5 6 74Años

ATORIZACIÓN

SC Q6M(N = 3.902)

PlaceboSC Q6M

(N = 3.906)

tratamiento a largo plazo

Grupo de cruce

SC Q6M(N = 2.343)


(N = 2.207)

Calcio y vitamina D

SC = vía subcutánea; Q6M = cada 6 mesesBrown JP, et al. Presented at: American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting; November 8, 2011; Chicago, IL.

FREEDOM: reducción del riesgo de fracturas.


RRR: riesgo relativo de fracturas+ Todas las fracturas no vertebrales. No obstante, se excluyeron las fracturas del cráneo, la cara, la mandíbula,los metacarpianos, los dedos de las manos o los dedos de los pies, ya que no están asociadas con una reducción de la densidad mineral ósea. También se excluyeron las fracturas patológicas y aquellas asociadas con traumatismos graves.

Figura adaptada de CHMP Assessment Report for Prolia. Marzo 2010. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001120/WC500093529.pdf. Fecha de acceso: septiembre de2011.

Yearly Incidence of Clinical Vertebral Fractures Through 7 Years: Long-term Denosumab Group

Yea

rly C

rude

Inci

denc

e (%

)

Placebo DenosumabPlacebo Denosumab

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0FREEDOM EXTENSION

Grupo de cruce

7 años


Yea

rly C

rude

Inci

denc

e (%

)

n = number of subjects with ≥ 1 fracture. N = number of randomized subjects who remained on study at the beginning of each period.Percentages for clinical vertebral fractures are Kaplan-Meier estimates.

0.0

0.5

1.0

1.5

0.5%

0.2%

0.9%

0.4%0.1%

0.5%

41 3 6

0.1%

7

0.3%

5

2343 2243Nn 3 6

20669

18672

390619

345428

39029

348714

1.1%

0.1%

2

36824

368838

Years of Denosumab Treatment

0.3%0.0% 0.2%< 0.1%

Yearly Incidence of Nonvertebral Fractures Through 7 Years: Long-term Denosumab Group

Yea

rly In

cide

nce

of

Non

vert

ebra

lF

ract

ures

(%

)

2.0

2.5

3.0

3.5

2.6%

2.2%

3.1%

2.5%

1.4%1.6% 1.5%

Placebo DenosumabPlacebo Denosumab

FREEDOM EXTENSION

2.1%

2.9%

2.1%

2.9%

2.5%

1.9%2.2%

Grupo de cruce


n = number of subjects with ≥ 1 fracture. N = number of randomized subjects who remained on study at the beginning of each period.Percentages for nonvertebral fractures are Kaplan-Meier estimates.

Yea

rly In

cide

nce

of

Non

vert

ebra

l

1.0

1.5

0.5

4 6

1.4%

5

1.2%

1.6%

0.07

1.5%

2343 20663454 34873906 390283 73116 98 33 31

224327

Nn

186727

Years of Denosumab Treatment

1

3688 3682103 75

2

3688 3682103 75

2 3

1.0%

Estudio DECIDEDetermining Efficacy:

Comparison of InitiatingDenosumab vs. AlEndronate

• Mujeres posmenopáusicas sin tratamientoprevio para la osteoporosis (n = 1189)

• T-score ≤ –2,0 en la columna lumbaro cadera total

Estudios comparativos Denosumab-Alendronato

Estudio STANDStudy of Transitioning from

AleNdronate to Denosumab

• Mujeres posmenopáusicas que habían recibido tratamiento previo con alendronato equivalente a 70 mg/semana durante ≥ 6 meses justo antes de la selección (n = 504).

• T-score ≤ –2,0 y ≥ –4,0 en la columna lumbar o la cadera total. Estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego,

con doble enmascaramiento, de diseño paralelo.


Denosumab Alendronato

DMO

60 mg de denosumab SC Q6M

Placebo oral QW

Placebo SC Q6M

70 mg de alendronato oral QW

Calcio y vitamina D diarios

ALEATORIZACIÓN

FIN

DEL

TRATAMIENTO

SELECCIÓN

*

*En el estudio STAND, todas las pacientes recibieron70 mg QW de alendronato comercial durante 1 mesantes de la aleatorización

12 meses

1. Brown JP et al. J Bone Miner Res 2009;24:153‒ 161. 2. Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010;25:72‒ 81.

3

4

5

6Alendronato 70 mg QW (n = 586)

Denosumab 60 mg Q6M (n = 593)

0,6%*

cam

bio

des

de

el v

alo

r b

asal

(%

)

*p < 0,0001**p = 0,0002†Análisis post-hoc1,0%*

1,1%*

1,0%*

3

4

5

6Alendronato 70 mg QW (n = 586)


0,6%*0,6%*

cam

bio

des

de

el v

alo

r b

asal

(%

)

*p < 0,0001**p = 0,0002†Análisis post-hoc1,0%*1,0%*

1,1%*1,1%*1,1%*

1,0%*1,0%*

*p < 0,0001**p ≤ 0,0121Análisis primario de eficacia

Alendronato 70 mg QW (n = 240)


2

3

4

0,85%*0,85%*

1,1%**1,1%**1,2%*1,2%*

TRABECULARCORTICAL

TRABECULARCORTICAL

TRABECULARCORTICAL

TRABECULARCORTICAL

cam

bio

des

de

el v

alo

r b

asal

(%

)

Incrementos en la DMO con Denosumab en comparación con AlendronatoFase III: estudios DECIDE y STAND


0

1

2

Cadera totalColumnalumbar†

Tercio distal del radio

Cuellofemoral†

Trocánter

0,6%*

0,6%**

Po

rcen

taje

de

cam

bio

DECIDE (sin tratamiento previo)

0

1

2

Cadera totalColumnalumbar†

Tercio distal del radio

Cuellofemoral†

Trocánter

0,6%*0,6%*

0,6%**0,6%**

Po

rcen

taje

de

cam

bio

DECIDE (sin tratamiento previo)

STAND (transición)

0

1

Cadera totalCadera total Terciodistal del

radio

0,7%**

Terciodistal del

radio

0,7%**

1,0%**

Cuello femoralCuello femoralTrocánterTrocánterColumna lumbarColumna lumbar

CHMP Assessment Report for Prolia. Marzo 2010. Brown JP et al. J Bone Miner Res 2009;24:153‒ 161. Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010;25:72‒ 81. Brandi ML et al. Ann Rheum Dis 2009;68:144.

Po

rcen

taje

de

cam

bio

Representación esquemática de la distribución de los bifosfonatos y denosumab en el esqueleto


ALN sobre la superfície ósea a las 24 h

Alendronato (ALN) sobre la superficie ósea en

roedores3

Hueso trabecular

ALN sobre la superfície ósea a las 24 hALN sobre la superfície ósea a las 24 h

Alendronato (ALN) sobre la superficie ósea en

roedores3

Hueso trabecular

1. Baron R et al, Bone 2011;48 (4): 677-692. 2. Kimmel DB J Dent Res 86(11):1022-1033, 2007. 3. Masarachia P, et al. Bone 1996;19:281-90.

DMB-ESP-AMG-025-2012

Denosumab en vasossanguíneos del tejido óseo en

roedores2

Control Denosumab

Vasosanguíneo

Cortezatibial

Denosumab en vasossanguíneos del tejido óseo en

roedores2

Control Denosumab

Vasosanguíneo

Cortezatibial

Naive

ALN1.6%*

1.4%*0.9%*

1.0%*

ALN1.6%*

1.4%*0.9%*

1.0%*ca

der

ato

tal d

esd

eel

pu

nto

bas

al Pretratadas

Similar a lo que ocurre con otros BP orales...

Consistencia


Data are least-squares means and 95% confidence intervals. *p < 0.0001 denosumab vs BP. 1Recknor C et al. ASBMR Poster FR0388. 2Kendler DL et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81. 3Brown JP et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.

IBNALN

RIS

IBNALN

RIS

1 2 3Cam

bio

po

rcen

tual

en c

ader

a Consistencia

Pbo FN T-score ≤≤≤≤ −−−−2.5Pbo FN T-score > −−−−2.5

DMAb FN T-score ≤≤≤≤ −−−−2.5DMAb FN T-score > −−−−2.5

Pbo FN T-score ≤≤≤≤ −−−−2.5Pbo FN T-score > −−−−2.5

DMAb FN T-score ≤≤≤≤ −−−−2.5DMAb FN T-score > −−−−2.5

Su

bje

cts

Wit

hW

rist

Fra

ctu

res

(%) 4

5

40%

Pbo FN T-score ≤≤≤≤ –2.5

40%

Pbo FN T-score ≤≤≤≤ –2.5


Subjects with FN T-score ≤≤≤≤ −−−−2.5 had similar fall incidence regardless of treatment assignment

Risk SetPbo FN T-score ≤≤≤≤ −−−−2.5 1406 1292 1166 1065DMAb FN T-score ≤≤≤≤ −−−−2.5 1384 1283 1185 1102

Pbo FN T-score > −−−−2.5 2484 2346 2201 2087DMAb FN T-score > −−−−2.5 2495 2347 2224 2133

Su

bje

cts

Wit

hW

rist

Fra

ctu

res

(%)

Study Month

Pbo FN T-score > –2.5DMAb FN T-score > –2.5Pbo FN T-score > –2.5DMAb FN T-score > –2.5

0

1

2

3

0 12 24 36

40%

DMAb FN T-score ≤≤≤≤ –2.5

40%

DMAb FN T-score ≤≤≤≤ –2.5

Estudio Piloto comparativo en la microarquitectura ósea(Denosumab vs Alendronato).

60 mg de denosumab cada 6 meses (Q6M)+

Placebo de alendronato una vez por semana (QW)

70 mg de alendronato QW +

Placebo de denosumab Q6M

Aleatorización1:1:1

12 meses

Estudio multicéntrico, a doble ciego y controlado con tratamiento activo

FIN

DEL

TRAT

NIVEL

B

SELECCI


Placebo de denosumab Q6M

Placebo de denosumab Q6M +

Placebo de alendronato una vez por semana

Seeman E. et al J Bone Miner Res (2010) ;25:1886-1894

Población del estudio� 247 mujeres posmenopáusicas� Puntuación T en la columna lumbar o la cadera

total entre −2,0 y −3,0

Variables� Cambio porcentual del grosor cortical desde el nivel

basal� Cambios porcentuales en la DMOv total, cortical y

trabecular� Número, grosor y separación de las trabéculas� Seguridad

TAMIENTO

BASAL

IÓN

ESP-AMG-025-2012

Un mayor incremento de la DMO cortical en el radio (HR-pQCT)

Estudio piloto de la arquitectura ósea

DMOv corticalp

orc

entu

alen

el

niv

elb

asal

DMOv trabecularDMOv total

*

*

*††

*0,00,0

00

00


*P < 0,001 vs. placebo†P < 0,02 vs. alendronato

Cam

bio

po

rcen

tual

mes

12 v

s. n

ivel

Los valores mostrados son la media de los mínimos cuadrados (IC del 95%)Seeman E. et al JBMR (2010) ;25:1886-1894

Pbo Aln Dmab Pbo Aln Dmab Pbo Aln Dmab

**

00

Diferencias en la porosidad por compartimento óseo entre denosumab y alendronato

Denosumab redujo significativamentela porosidad en todos los compartimentos


compartimentos corticales en comparación con alendronato a los12 meses

BV/TV = fracción volumétrica ósea trabecular. Mediciones de la fracción volumétrica ósea trabecular (BV/TV) y la porosidad en el hueso cortical compacto y en la zona cortical trabecularizada (zonas de transición interior y exterior) mediante imágenes de tomografía computarizada cuantitativa periférica de alta resolución (HR-pQCT) del radio distal, analizadas con el software Strax 1.0. Los resultados se han obtenido gracias a modelos construidos a partir de medidas (mediciones) repetidas, y ajustados de manera independiente para cada compartimento (localización) para posibilitar la existencia de heterogenicidad en la varianza entre los grupos de tratamiento.

Zebaze R, et al. ASBMR 2012. Abstract FR0389 y póster.

A f

avo

r d

e A

LN

La resistencia ósea (FEA) aumentó en la columna vertebral y la cadera, en los compartimentos trabecular y cortical

Subestudio QCT del estudio FREEDOM

des

de

el v

alo

r b

asal

18,1%*‡

20,2%*‡

16,9%*‡

15

20

25

30

8,4%*‡

4,3%*2,8%*‡5

10

15

8,4%*‡

4,3%*2,8%*‡5

10

15

DenosumabPlacebo DenosumabPlacebo

COLUMNA VERTEBRAL CADERA TOTAL

(índ

ice

de r

esis

tenc

ia p

or a

nális

is d

e el

emen

tos

finito

s)


Cam

bio

po

rcen

tual

des

de

FEA = Análisis de elementos finitos; QCT = tomografía computerizada cuantitativaResistencia medida en Newtons.Media ±IC del 95%; *P < 0,0001 vs. nivel basal y placebo; †P < 0,005 vs. nivel basal; ‡P < 0,01 comparado con el mes 12.Keaveny T. et al. ASBMR 2010 oral pres 1099

Hueso total Trabecular CorticalHueso total Trabecular Cortical

-4,1%†

-8,0%†

-1,5%

-15

-10

-5

0

5

10

-5,4%†

-2,9%†

-0,8%

2,8%*‡

-10

-5

0

5

-5,4%†

-2,9%†

-0,8%

2,8%*‡

-10

-5

0

5

(índ

ice

de r

esis

tenc

ia p

or a

nális

is d

e el

emen

tos

finito

s)

Denosumab Extension StudyCross-overYears 1–4N = 2206Rate (n)

Long-termYears 4–7N = 2343Rate (n)

All AEs 101.2 (2011) 103.7 (2134)

Infections 23.6 (1177) 22.2 (1203)

Malignancies 1.8 (137) 2.0 (159)

Eczema 1.0 (78) 1.0 (77)

Denosumab Extension StudyCross-overYears 1–4N = 2206Rate (n)

Long-termYears 4–7N = 2343Rate (n)

All AEs 101.2 (2011) 103.7 (2134)

Infections 23.6 (1177) 22.2 (1203)

Malignancies 1.8 (137) 2.0 (159)

Eczema 1.0 (78) 1.0 (77)

Exposure-adjusted 7-year Subject Incidence of Adverse Events (Rates per 100 Subject-years)


Hypocalcemia 0.1 (8) < 0.1 (2)

Pancreatitis < 0.1 (2) < 0.1 (5)

Serious AEs 10.4 (674) 10.6 (739)

Infections 1.3 (101) 1.4 (115)

Cellulitis or erysipelas < 0.1 (2) < 0.1 (6)

Fatal AEs 0.7 (52) 0.8 (68)

ONJ < 0.1 (3) < 0.1 (5)

Atypical femoral fracture < 0.1 (1) < 0.1 (1)

N = number of subjects who received ≥ 1 dose of investigational product. Treatment groups are based on the original randomized treatments received in FREEDOM. Rate = exposure-adjusted subject incidence per 100 subject-years. n = total number of subjects with an AE. AEs coded using MedDRA v13.0.

Hypocalcemia 0.1 (8) < 0.1 (2)

Pancreatitis < 0.1 (2) < 0.1 (5)

Serious AEs 10.4 (674) 10.6 (739)

Infections 1.3 (101) 1.4 (115)

Cellulitis or erysipelas < 0.1 (2) < 0.1 (6)

Fatal AEs 0.7 (52) 0.8 (68)

ONJ < 0.1 (3) < 0.1 (5)

Atypical femoral fracture < 0.1 (1) < 0.1 (1)

N = number of subjects who received ≥ 1 dose of investigational product. Treatment groups are based on the original randomized treatments received in FREEDOM. Rate = exposure-adjusted subject incidence per 100 subject-years. n = total number of subjects with an AE. AEs coded using MedDRA v13.0.

Conclusiones� Entender el hueso como un compartimento biológicamente “hiperactivo”.

� Cronología en la pérdida ósea: Edad.

� Denosumab y BP actúan de forma diferente: consistencia de hallazgos en estudios comparativos de DMO y modelos volumétricos.


� La integridad cortical (DMOv y porosidad) es un factor CRÍTICO para la resistencia ósea.

volumétricos.

�La base de la eficacia clínica es el CUMPLIMIENTO (educación).

GRACIAS


DMO y CMO en la cadera total evaluados por QCT

(Subestudio QCT del estudio FREEDOM)

CMO (mg)

des

de

el v

alo

r b

asal

4

6

8

4

6

8*

**

***

Denosumab PlaceboDenosumab Placebo

DMO (mg/cm3)


QCT = tomografía computerizada cuantitativa; CMO = contenido mineral óseoMedia ±IC del 95%; *P ≤ 0,0006 vs. nivel basal y placebo; †P < 0,05 vs. nivel basal.Genant HK. et al. ASBMR 2010 presentación oral FR0410

Cam

bio

po

rcen

tual

des

de

-6

-4

-2

0

2

0 12 24 36-6

-4

-2

0

2

0 12 24 36

*

†

†

*

62 60 59 62 62 60 59 62n = Mes Mes

aspectos diferenciales de los fármacos en el hueso cortical y trabecular, ¿son todos iguales?

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