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Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de efectos adversos inmunomediados genitourinarioshttp://medscape.org/commentary/gu-adverse-events-spanish
Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de efectos adversos inmunomediados genitourinarios
Dr. Matthew Galsky: Hola. Soy el Dr. Matt Galsky, catedrático de Medicina en la Facultad de Medicina Icahn, en Mount Sinai, en la ciudad de Nueva York. Bienvenidos a este programa, titulado “Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de efectos adversos inmunomediados genitourinarios”. Hoy me acompaña el Dr. John Sfakianos, profesor adjunto de Urología en la Facultad de Medicina Icahn, en Mount Sinai. Bienvenido, John.
Dr. John Sfakianos: Gracias. Es un placer estar aquí.
Introducción[1-3]
Dr. Galsky: La inhibición del punto de control inmunitario ha modificado drásticamente el panorama terapéutico de numerosas neoplasias malignas, incluido el de ciertas enfermedades habitualmente derivadas a los oncólogos genitourinarios, como el cáncer de riñón y el cáncer de vejiga metastásicos. No obstante, modular el sistema inmunitario tiene desventajas: los subgrupos de pacientes a los que se trate de este modo presentarán ciertos efectos secundarios, denominados “acontecimientos adversos inmunomediados” (AAim).
La incidencia, los patrones de desarrollo y el tratamiento de los acontecimientos adversos difieren enormemente de lo que ya sabemos gracias a la quimioterapia citotóxica. Recordemos que, en los EE. UU., el uso del primer inhibidor de la PD-1 no se autorizó hasta septiembre de 2014, por lo que aún estamos aprendiendo mucho sobre los AAim. Ya conocemos ciertas cuestiones generales, que son las que abordaremos hoy.
Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de
efectos adversos inmunomediados genitourinarios
Moderador Dr. Matthew Galsky Catedrático de Medicina Hematología, Oncología y Urología Facultad de Medicina Icahn en Mount Sinai Nueva York (Nueva York)
Dr. John P. Sfakianos Profesor adjunto de Urología Facultad de Medicina Icahn en Mount Sinai Nueva York (Nueva York)
Participante
Postow, M. A. et al.: N Engl J Med. 2018;378:158-168. Puzanov, I. et al.: J Immunother Cancer. 2017;5:95. Brahmer, J. R. et al.: J Clin Oncol. 2018. [Pub. electrónica previa a la impresa]
Introducción
• La inhibición del punto de control inmunitario ha modificado drásticamente el panorama terapéutico de ciertas neoplasias malignas.
• No obstante, modular el sistema inmunitario tiene desventajas.
• Los subgrupos de pacientes a los que se trate de este modo presentarán ciertos efectos secundarios, denominados “acontecimientos adversos inmunomediados (AAim)”.
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Posibles mecanismos[1]
Por qué se presentan AAim es un tema de gran interés, que aún no comprendemos bien. De hecho, estamos modulando puntos de control inmunitarios fundamentales que es probable que existan de forma teleológica para controlar la amplitud y la duración de la respuesta inmunitaria, por lo que no debería sorprendernos que puedan producirse ciertos daños colaterales. Lo que es sorprendente es que estos AAim no sean incluso más frecuentes.
Hay diferencias entre la toxicidad relacionada con la inhibición del antígeno 4 asociado con los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y la inhibición de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) o del ligando de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-L1). Esto coincide con el efecto diferenciador de la inhibición de los puntos de control inmunitarios en ratones. Los acontecimientos adversos de la inhibición de PD-1 frente a PD-L1 parecen ser similares. John, no comprendemos del todo los motivos por los que se producen los AAim, pero ¿qué sabemos acerca de todo esto?
Dr. Sfakianos: Contamos con factores basados en hipótesis. Algunos de los mecanismos que se han podido identificar de forma parcial son: los linfocitos T autorreactivos, que probablemente desempeñan una función importante en ciertos acontecimientos adversos; las citocinas producidas en torno al tumor y en el resto del organismo; y, en algunos casos, la posibilidad de que los autoanticuerpos provoquen acontecimientos adversos. Hay ciertas cuestiones interesantes que aún deben abordarse. Una de ellas es el motivo por el que la afectación es más frecuente en ciertos órganos. Debemos seguir investigando para poder dar respuesta a ello.
Dr. Galsky: Así es. Los motivos por los que se producen los acontecimientos adversos son fascinantes. Es un área de investigación permanente, tanto en el laboratorio como en el consultorio.
Otra cuestión que no queda clara y que requiere una mayor comprensión es por qué determinados órganos y sistemas se ven más afectados que otros. Algunos órganos y sistemas guardan más relación con la inhibición de PD-1 y PD-L1 frente a la inhibición de CTLA-4, pero también hay órganos y sistemas que simplemente suelen verse afectados con mayor frecuencia que otros con la inhibición del punto de control inmunitario. Realmente no sabemos cuál es el mecanismo subyacente.
Dr. Sfakianos: Estoy de acuerdo y, como se ha dicho, debemos seguir investigando para aclarar estos datos, en particular por lo que respecta a los órganos afectados. Estas diferencias pueden guardar relación con la potencia inmunitaria de algunos órganos frente a otros, lo que indica que existe más actividad inmunitaria en los órganos con mayor afectación.
Dr. Galsky: El microentorno podría desempeñar una función clave. El microbioma, también.
Postow, M. A. et al.: N Engl J Med. 2018;378:158-168.
Posibles mecanismos
Órganos y sistemas afectados por la inhibición del punto de control inmunitario[1]
Aunque debemos seguir investigando sobre los AAim, ya sabemos bastante sobre la frecuencia y los riesgos que implican para determinados órganos. Por lo general, los AAim son poco frecuentes y de grado 3 o 4; con la inhibición de PD-1 o PD-L1, se produjeron en menos del 20 % de los pacientes de diferentes estudios con distintos tipos de tumores. Los AAim mortales son muy poco frecuentes y se producen en aproximadamente el 1-2 % de los pacientes. Dado que estamos aprendiendo a reconocer mejor estos acontecimientos y a abordarlos de manera más precoz, la mortalidad relacionada con los AAim probablemente será cada vez menor.
Hay algo que debemos tener en cuenta y es el riesgo de desarrollo de acontecimientos adversos relacionados con las politerapias. Cuando usamos inhibidores de CTLA-4 y PD-1 o PD-L1 en politerapia, el riesgo de desarrollo de AAim es superior, probablemente de hasta el 50 %. Este es otro motivo por el que debemos comprender mejor estos acontecimientos y su abordaje.
Por lo que respecta a los acontecimientos adversos relacionados con la inhibición del punto de control inmunitario, sabemos que la piel es uno de los órganos con mayor afectación. Los pacientes suelen referir prurito y erupciones cutáneas. Dichos acontecimientos adversos suelen ser leves y bastante abordables, incluso sin tratamiento o con tratamientos administrados por vía tópica. Suelen ser acontecimientos adversos frecuentes.
También afectan a los órganos del tubo digestivo, aunque con menor frecuencia. Los pacientes suelen desarrollar colitis, que es más frecuente con los inhibidores de CTLA-4 que con los de PD-1/PD-L1. La neumonía se produce con mayor frecuencia con los inhibidores de PD-1/PD-L1 que con los de CTLA-4.
También presentan afectación frecuente los órganos del sistema endocrino. La disfunción tiroidea no es una consecuencia infrecuente de la tiroiditis. Las articulaciones pueden verse afectadas por artralgias u otros acontecimientos adversos relacionados con la artritis.
Recordemos que, aunque estos son los órganos y sistemas con mayor afectación, los AAim pueden desarrollarse en cualquier órgano. Los AAim relacionados con estos fármacos pueden afectar a cualquier órgano o sistema, como ocurre con las enfermedades autoinmunitarias.
Principios generales del abordaje[2]
Contamos con ciertos principios generales de abordaje de los acontecimientos adversos relacionados con la inhibición del punto de control inmunitario. Aunque el abordaje de los AAim depende del órgano o el sistema
Postow, M. A. et al.: N Engl J Med. 2018;378:158-168.
Órganos y sistemas afectados por la inhibición del punto de control inmunitario
Puzanov, I. et al.: J Immunother Canc. 2017;5:95.
Principios generales del abordaje
Grado Abordaje Notas
1 Debe llevarse un control estricto. No suele ser necesario recurrir a los corticoesteroides; el paciente podrá continuar con el tratamiento, pero con control.
2
Puede iniciarse el tratamiento con prednisona por vía oral (0,5-1,0 mg/kg/día). Si es necesario recurrir a la vía i.v., se debe comenzar con metilprednisolona (0,5-1 mg/kg/día). Cuando los AA sean de grado ≤ 1, debe reducirse la dosis de esteroides durante 4-6 semanas.
La inmunoterapia se interrumpe mientras se usan los corticoesteroides, pero suele poder reanudarse cuando los AA son de grado ≤ 1.
3
Se debe comenzar con 1-2 mg/kg/día de prednisona o la dosis equivalente de metilprednisolona. Si el paciente no mejora en 2-3 días, debe incorporarse un inmunodepresor adicional/alternativo. Cuando los AA sean de grado ≤ 1, debe reducirse la dosis de esteroides durante 4-6 semanas.
Se debe interrumpir la inmunoterapia. Si los síntomas no mejoran en 4-6 semanas, debe suspenderse la inmunoterapia. Debe contemplarse la posibilidad de usar corticoesteroides por vía i.v.
4
Se debe comenzar con 1-2 mg/kg/día de prednisona o la dosis equivalente de metilprednisolona. Si el paciente no mejora en 2-3 días, debe incorporarse un inmunodepresor adicional/alternativo.
Debe suspenderse la inmunoterapia. Se debe continuar con corticoesteroides por vía i.v.
afectado, a continuación, encontrará algunas pautas generales:
• Por lo que respecta a los AAim de menor grado, solemos limitarnos a observar de forma frecuente.
• Por lo que respecta a los AAim leves, solemos interrumpir el tratamiento y llevar un control riguroso del paciente.
• Por lo que respecta a los AAim moderados, solemos interrumpir el tratamiento y administrar esteroides.
• Por lo que respecta a los AAim graves, suspendemos el tratamiento y administramos esteroides.
Recordemos que hay pequeñas diferencias entre los distintos tipos de acontecimientos adversos, pero esta suele ser la estrategia básica.
El enfoque multidisciplinario[1-3]
John, para el abordaje de los AAim suele ser necesario un equipo de médicos, ya que —a diferencia de lo que ocurre con la quimioterapia citotóxica, para la que los oncólogos están muy capacitados por lo que respecta al reconocimiento y el abordaje de los acontecimientos adversos— los AA relacionados con la inhibición del punto de control inmunitario pueden ser idiosincrásicos. Pueden afectar a cualquier órgano o sistema. Necesitamos contar con el conocimiento de otros especialistas.
Si tenemos a un paciente de riesgo o un paciente que podría tener un AAim con afectación de los riñones, ¿qué profesionales deberían integrar el equipo? ¿Cómo deberíamos involucrarlos? ¿Cómo debería producirse la comunicación?
Dr. Sfakianos: Excelente pregunta, Matt. Por lo general, el urólogo y el oncólogo médico comparten un vínculo muy estrecho al abordar la mayor parte de los problemas derivados de la quimioterapia citotóxica. En el contexto terapéutico de la inhibición del punto de control inmunitario, es necesario un equipo de mayor envergadura.
Vistas las inquietudes de tipo genitourinario y renal, el nefrólogo pasa a ser de suma importancia. El nefrólogo es el encargado de diagnosticar y ayudar a tratar la nefritis mediante distintas opciones terapéuticas.
También es importante contar con un radiólogo intervencionista en el equipo, ya que, en algunos casos, se producen nefropatías obstructivas por distintos motivos. Es importante contar con alguien capaz de actuar rápidamente para resolver obstrucciones por sondas de nefrostomía.
Postow, M. A. et al.: N Engl J Med. 2018;378:158-168. Puzanov, I. et al.: J Immunother Cancer. 2017;5:95. Brahmer, J. R. et al.: J Clin Oncol. 2018. [Pub. electrónica previa a la impresa]
El enfoque multidisciplinario
• La colaboración multidisciplinaria es fundamental. • Piezas clave en el abordaje de los síntomas GU:
– oncólogos, – urólogos, – nefrólogos: diagnostican y tratan la nefritis, – radiólogos intervencionistas: alivian las nefropatías
obstructivas.
Formación del equipo en contacto directo con el paciente
Dr. Sfakianos: También desempeñan una función clave los celadores, el personal de enfermería y los auxiliares médicos, ya que suelen ser con quienes los pacientes hablan primero para referir síntomas o problemas. Se les debe formar para que, cuando un paciente llame para referir molestias, le indiquen que acuda al centro médico de urgencia para explorarlo y saber si es necesaria una intervención quirúrgica o si debe continuar con la farmacoterapia, entre otras. Sin lugar a dudas, dependemos de todo un equipo.
Dr. Galsky: Esta cuestión reviste una importancia extrema: es fundamental asegurarse de que todo este equipo, desde la persona que atiende el teléfono hasta la persona que clasifica y devuelve las llamadas, conozca los síntomas de los acontecimientos adversos que pueden derivar del uso de estos fármacos. Excelente.
Otro grupo de médicos del que no podemos olvidarnos es el de los médicos del servicio de urgencias. Por lo general, son la primera línea de defensa cuando los pacientes acuden con molestias. En ocasiones, que a los pacientes se les esté tratando con inhibición del punto de control inmunitario pasa totalmente desapercibido, por lo que los acontecimientos adversos no se reconocen de inmediato. Los médicos del servicio de urgencias conforman un grupo al que se debe formar y con quienes debemos comunicarnos de forma rigurosa.
Dr. Sfakianos: En mi opinión, la formación es fundamental. Como ya se ha dicho, el uso de estos fármacos se autorizó en septiembre de 2014, por lo que son nuevos para todos. Cuanto más aprendamos, más tendremos que enseñar a los médicos, a los auxiliares médicos y a los pacientes, para asegurarnos de que reciban la mejor atención.
Especialistas
Dr. Galsky: A los especialistas también les llega todo esto, ¿verdad? Los especialistas —cardiólogos, nefrólogos, reumatólogos o endocrinólogos— suelen ver el mismo tipo de síntomas en acontecimientos no relacionados con la inhibición del punto de control inmunitario; por ejemplo, en contextos de enfermedades autoinmunitarias. Cuanto más sabemos de estos fármacos, más aprenden nuestros especialistas sobre cuándo intervenir o realizar biopsias.
Nosotros solemos identificar a aquellos especialistas que tienen un interés especial por comprender y supervisar a los pacientes que reciben estos tratamientos. Sin lugar a dudas, nos fiamos de ellos, y es que el quid de la cuestión está en aprender. Contar con un especialista en este tipo de tratamiento comienza a mejorar la curva de aprendizaje. Esto no es posible en todos los ámbitos, pero es importante que los médicos no solo atiendan a pacientes de forma
Formación del equipo en contacto directo con el paciente
• Se debe formar a quienes ven o interactúan primero con los pacientes sobre los tipos de AAim que pueden presentarse y sobre cómo reconocer los síntomas.
• Algunos de estos profesionales son: – Celadores (atienden las llamadas de clasificación de
pacientes). – Personal de enfermería. – Enfermeros especialistas. – Auxiliares médicos. – Médicos del servicio de urgencias.
Especialistas
• Los especialistas suelen ver el mismo tipo de síntomas en acontecimientos no relacionados con la inhibición del punto de control inmunitario; por ejemplo, en contextos de enfermedades autoinmunitarias.
• Se les debe formar sobre la inhibición del punto de control inmunitario y sobre la atención sanitaria, cuando sea necesario.
• Algunas áreas de especialidad son:
– Cardiología – Nefrología – Reumatología – Endocrinología – Gastroenterología – Neumología
aislada, sino que comiencen a acumular experiencia y conocimiento.
Dr. Sfakianos: El enfoque multidisciplinario.
AA de tipo GU[4,5]
Dr. Galsky: El aparato genitourinario (GU) presenta una afectación poco frecuente. No obstante, esta cuestión reviste un gran interés para nosotros, que atendemos a pacientes con neoplasias malignas genitourinarias. Los acontecimientos adversos inmunomediados de tipo GU son poco frecuentes. Se desarrollan en el 1 % de los pacientes tratados con inhibición de PD-1 o PD-L1. La incidencia es de en torno al 5 % entre los pacientes tratados con inhibidores de CTLA-4 y PD-1/PD-L1 en politerapia.
Para nosotros, el aparato GU es de particular importancia porque nuestros pacientes corren cierto riesgo de desarrollo de acontecimientos adversos renales. Háblenos acerca de la posibilidad de que nuestra población de pacientes desarrolle acontecimientos adversos de tipo renal y por qué debemos ser más cautelosos por lo que respecta a estos AA.
Papel de la función renal
Dr. Sfakianos: La mayor parte de nuestros pacientes, además del cáncer de vejiga o el cáncer de riñón, tiene enfermedades concomitantes. Por lo que respecta al cáncer de riñón, solemos extirpar un riñón. Los riñones se verán afectados por la intervención quirúrgica o por el propio cáncer. Es importante elegir un tratamiento para estos pacientes que no dañe excesivamente la función renal. En algunos casos, podremos tratarlos aunque se dañe la función renal. También podremos usar los inhibidores del punto de control inmunitario.
Los pacientes con cáncer de vejiga presentarán, en numerosas ocasiones, un bloqueo del sistema urinario como consecuencia de la hidronefrosis o de los propios tumores, lo que implica el deterioro renal. Por lo que respecta a los pacientes con neoplasias malignas GU o urinarias generales, debemos asegurarnos de que el tratamiento no empeore la función renal y de que podamos seguir tratando a los pacientes en los que empeore dicha función. Los inhibidores del punto de control inmunitario son un muy buen tratamiento para los pacientes con deterioro renal.
Dr. Galsky: A pesar de que la repercusión del tratamiento en la función renal preocupa a pacientes con todo tipo de neoplasias malignas, esta es especialmente preocupante para los pacientes con cáncer del aparato GU.
a. Haanen, J. et al.: Ann Oncol. 2017;28(Suppl 4):iv119-iv142. b. Izzedine, H. et al.: Nephrol Dial Transplant. 2017;32:936-942.
AA de tipo GU
• La disfunción renal se produce en < 1 % de los pacientes tratados con inhibidores de PD-1 y CTLA-4[a]
• La incidencia es mayor con nivolumab + ipilimumab en politerapia[a]
– AA de tipo GU de grados 1/2: 4,9 % – AA de tipo GU de grados 3/4: 1,7 %
• Se han identificado dos formas de daño renal relacionado con los inhibidores del punto de control inmunitario[b]
– Nefritis tubulointersticial – Glomerulonefritis mediada por complejos
inmunitarios
Papel de la función renal
• A pesar de que los AA de tipo GU son relativamente poco frecuentes, son de particular interés para los oncólogos GU, ya que muchos de sus pacientes presentan disfunción renal inicial.
• Tras la nefrectomía, a muchos de los pacientes con cáncer renal avanzado les queda un solo riñón.
• Muchos pacientes con cáncer de vejiga pueden presentar obstrucciones renales como consecuencia de la hidronefrosis o de la propia neoplasia.
Pacientes con cáncer de vejiga no aptos para el tratamiento con cisplatino[6,7]
Dr. Galsky: Esto es tan frecuente, en especial entre los pacientes con cáncer urotelial, que tuvimos que definir los grupos de pacientes en torno a las enfermedades concomitantes, sobre todo las de tipo renal, ya que el tratamiento de referencia era la quimioterapia basada en cisplatino. Evidentemente, solo podemos administrar cisplatino a aquellos pacientes con una función renal muy buena para garantizar que la relación riesgo-beneficio sea favorable.
Poder tratar a una población de pacientes con deterioro renal preexistente es de suma importancia y era una de las principales necesidades no cubiertas. El tratamiento que cubriera esta necesidad debía presentar un bajo riesgo de deteriorar aún más la función renal.
Inhibición de PD-1/PD-L1 en pacientes con cáncer de vejiga no aptos para el tratamiento con cisplatino[8,9]
Se han desarrollado dos inhibidores del punto de control inmunitario para los pacientes que no puedan usar el cisplatino. Como saben, la contraindicación de uso de cisplatino se define mediante distintas variables clínicas. La variable más frecuente guarda relación con el deterioro de la función renal. La autorización de atezolizumab, el inhibidor de PD-L1, y de pembrolizumab, el inhibidor de PD-1, se basa en ensayos de gran envergadura con un único grupo de pacientes no aptos para el tratamiento con cisplatino con cáncer urotelial metastásico, que demostraron la posibilidad de controlar el cáncer de forma constante.
En estos ensayos, era fundamental garantizar que no se produjera un mayor deterioro de la función renal. Por suerte, se demostró que estos fármacos son, por norma general, inocuos para los pacientes con deterioro de la función renal. A pesar de que se demostró que eran inocuos, aún podrían desarrollarse AAim que afecten a la función renal. Por lo tanto, es importante que estemos muy atentos y comprendamos cómo reconocer y tratar estos acontecimientos adversos. Visto todo lo anterior, creo que podría resultar de utilidad analizar la posibilidad de que los AAim dañen los riñones a través de un par de casos clínicos.
Galsky, M. D. et al.: J Clin Oncol. 2011;29:2432-2438. Galsky, M. D. et al.: Lancet Oncol. 2011;12:211-214.
Pacientes con cáncer de vejiga no aptos para el tratamiento con cisplatino
Deben reunir al menos uno de los siguientes criterios: • EF de 2 de acuerdo con la OMS o ECOG o EF de entre el
60 % y el 70 % de acuerdo con Karnofsky. • Aclaramiento de la creatinina (calculada o medida)
< 60 ml/min. • CTFAA v4: pérdida auditiva audiométrica de grado ≥ 2. • CTFAA v4: neuropatía periférica de grado ≥ 2. • Insuficiencia cardíaca de clase III de acuerdo con la NYHA.
a. Balar, A. V. et al.: Lancet. 2017;389;67-76. b. Balar, A. V. et al.: Lancet Oncol. 2017;18:1483-1492.
Inhibición de PD-1/PD-L1 en pacientes con cáncer de vejiga no aptos para el tratamiento con cisplatino
Criterios de contraindicación de uso de cisplatino
Atezolizumab[a], % (N = 119)
Pembrolizumab[b], % (N = 370)
TFG < 60 y > 30 ml/min 70 49
Pérdida auditiva, 25 dB 14 --
NP de grado ≥ 2 6 --
EF 2 de ECOG 20 32
Deterioro renal + EF 2 de ECOG 7 9
Caso 1
El primer paciente es un hombre de 68 años. Fue fumador y tiene hipertensión y diabetes. El cuadro clínico inicial es de hematuria. Se le diagnostica un tumor de vejiga. La tomografía computarizada (TC) revela hidronefrosis en el lateral derecho (un signo frecuente en estos pacientes), ganglios linfáticos retroperitoneales de 3-4 mm y nódulos pulmonares pequeños.
Hay ciertas dudas de que el paciente pueda tener un cáncer urotelial metastásico. Se realiza una biopsia de los ganglios linfáticos retroperitoneales, que confirma el cáncer urotelial metastásico. La creatinina inicial es de 1,7 y el aclaramiento de la creatinina es de 45.
John, es probable que el paciente necesite un tratamiento sistémico. Tiene metástasis de acuerdo con la biopsia de los ganglios linfáticos retroperitoneales, además de una disfunción renal inicial e hidronefrosis confirmada mediante TC.
Métodos previos al tratamiento sistémico
¿Cuál es su opinión por lo que respecta al abordaje de este paciente? ¿Es importante mejorar la función renal al inicio del tratamiento sistémico? ¿Contemplaría el uso de métodos retrógrados frente a anterógrados para mejorar la función renal en pacientes como este?
Dr. Sfakianos: En la práctica, es importante maximizar la eficacia renal y reducir la concentración de creatinina o la tasa de filtración glomerular (TFG) antes de iniciar cualquier tratamiento sistémico. Para ello, nos basamos en un enfoque de tipo anterógrado o retrógrado, a través de una sonda para nefrostomía o una endoprótesis ureteral.
En casos como este, en los que un tumor extrínseco comprime el uréter, algo muy frecuente entre nuestros pacientes, lo mejor es tratar al paciente con una sonda de nefrostomía anterógrada para descomprimir al máximo la hidronefrosis o el sistema urinario y permitir que los riñones funcionen lo mejor posible.
Esta es la opción más frecuente para los pacientes cuya vejiga está intacta, pero también se ve en pacientes a los que ya se ha extirpado la vejiga como parte del tratamiento inicial. En ambos casos, las sondas de nefrostomía aportan beneficios en presencia de tumores extrínsecos que provocan compresión. Cuando el tumor está dentro de la vejiga, a veces podemos recurrir a la endoprótesis. Estoy de acuerdo en que debemos tratar a estos pacientes antes de comenzar con el tratamiento sistémico para mejorar la función renal y la tolerabilidad del tratamiento.
Caso 1
• Hombre de 68 años, exfumador y con hipertensión y diabetes. Acude al consultorio con hematuria.
• Se le diagnostica un tumor de vejiga. • La TC revela hidronefrosis en el
lateral derecho, ganglios linfáticos retroperitoneales de 3-4 cm y nódulos pulmonares pequeños.
• La biopsia de los ganglios linfáticos retroperitoneales confirma el cáncer de vejiga metastásico.
• La creatinina inicial es de 1,7 mg/dl; el aclaramiento de la creatinina es de 45 ml/min.
Métodos previos al tratamiento sistémico
• Las principales opciones son: reemplazo de la sonda de nefrostomía o de la endoprótesis ureteral.
• Para este paciente, la mejor opción podría ser una sonda de nefrostomía anterógrada que descomprima al máximo la hidronefrosis, ya que hay un tumor extrínseco que comprime el uréter.
Objetivo: maximizar la eficacia renal y minimizar la concentración de creatinina.
Caso 1 (continuación)
Dr. Galsky: Este paciente tiene una sonda de nefrostomía. La función renal mejora, pero solo un poco. La creatinina mejora levemente, hasta 1,6. Analizamos las opciones de tratamiento sistémico. Se considera que no es apto para el uso de cisplatino debido a la disfunción renal, por lo que se le trata mediante inhibición de PD-1/PD-L1.
¿A qué debemos estar atentos? Tiene una sonda de nefrostomía. Acaba de comenzar el tratamiento. ¿Cómo controlamos la función renal? ¿Qué le decimos sobre lo que puede hacer para maximizar la preservación de la función renal?
Control[2]
Dr. Sfakianos: Hay varios factores que debemos tener en cuenta. Una de las principales variables que debemos evitar es la deshidratación, ya sea como efecto secundario del tratamiento sistémico con inhibidores del punto de control inmunitario u otros tratamientos o como consecuencia de la falta de hidratación por parte de los pacientes con síntomas urinarios adversos derivados del cáncer, que evitan bebe y, por lo tanto, orinar. Lo más importante es asegurarnos de que los pacientes se mantengan hidratados: debemos informarles de la importancia de la hidratación y de beber suficiente líquido para garantizar la salud de los riñones.
Otra inquietud es que, si la enfermedad del paciente empeora o no responde al tratamiento, podría desarrollarse hidronefrosis en el segundo riñón y provocar daños en tal lateral. Debemos realizar los estudios por la imagen habituales, como ecografías u otras exploraciones más exhaustivas, para controlar el segundo riñón y llevar un seguimiento de los marcadores séricos, como la creatinina, a fin de asegurarnos de que los pacientes estén bien.
Muchos de estos pacientes, vista la naturaleza de la enfermedad, presentarán infecciones de las vías urinarias o de otro tipo, por lo que no se sentirán bien. Con todo ello, volvemos al problema de la deshidratación. Debemos estar atentos a los signos y los síntomas de infección y concienciar a los médicos de la importancia de tratar las infecciones de inmediato, así como de mantener a los pacientes hidratados y los riñones en buen estado.
Dr. Galsky: Excelente observación. Hay algo que tanto pacientes como familiares preguntan constantemente y es cuánto líquido deben beber. ¿Qué les suele decir?
Dr. Sfakianos: No es fácil dar una respuesta correcta a dicha pregunta. Lo que yo les digo a mis pacientes es
Caso 1 (cont.)
• El paciente tiene una sonda de nefrostomía. • La concentración de creatinina mejoró levemente,
hasta 1,6 mg/dl. • Se considera que no es apto para el uso de
cisplatino, por lo que se le trata mediante inhibición de PD-1/PD-L1.
Puzanov, I. et al.: J Immunother Canc. 2017;5:95.
Control
• Deshidratación – Debe informarse al paciente de la importancia de la
hidratación y de beber suficiente líquido. • Estudios por la imagen habituales
– Evaluar la función del segundo riñón. • Marcadores séricos
– Concentración de creatinina. • Infecciones de las vías urinarias
que, por la mañana, la orina suele tener color. Al final del día, la orina debe ser tan transparente como el agua que bebemos. Así sabremos si realmente hemos bebido suficiente líquido.
Dr. Galsky: Muy buen consejo.
Dr. Sfakianos: Hay numerosos factores que pueden modificar la hidratación. Esta es una simple observación que todos los pacientes —tanto sanos como con cáncer de vejiga— pueden hacer para asegurarse de que han bebido suficiente líquido a lo largo del día.
Estudios por la imagen[2]
Dr. Galsky: ¿Qué nos puede decir sobre los estudios por la imagen? Un factor del que no hemos hablado es el riesgo de desarrollo de nefrotoxicidad inducida por el contraste. Tendremos que volver a estadificar al paciente con una función renal incierta. ¿Debemos hacer las TC sin contraste? ¿Debemos hacer resonancias magnéticas nucleares (RNM)?
Dr. Sfakianos: Si lo que queremos es llevar un control riguroso de la enfermedad, la RNM es la mejor opción. Si lo que queremos es controlar la hidronefrosis o la función renal, una simple ecografía suele poder responder a la pregunta de si es necesario seguir interviniendo o de si ha habido progresión de la hidronefrosis en lugar de progresión de la enfermedad.
Matt, tengo una pregunta para ti con respecto a este tipo de pacientes. ¿Existen diferencias entre nefritis y nefrotoxicidad en caso de que el paciente comience con un deterioro renal o lo desarrolle más tarde, a pesar de haber tenido una concentración de creatinina normal?
Dr. Galsky: Excelente pregunta. Dado que el riesgo de desarrollo de toxicidad renal autoinmunitaria o relacionada con la inmunidad es bajo, no se han detectado correlaciones perfectas. No obstante, el deterioro renal inicial no parece implicar un mayor riesgo de disfunción renal relacionada con este tipo de fármacos. Con el tratamiento con platino, sucede lo contrario: el riesgo es mayor. Excelente comentario. Los AAim tienden a ser algo más idiosincrásicos.
Caso 1 (continuación)
El paciente recibe 3 ciclos de inhibición del punto de control inmunitario con PD-1/PD-L1. Antes del cuarto ciclo, refiere haber tenido diarrea dos veces al día, pero que este problema ya se ha resuelto. No obstante, la concentración de creatinina ha aumentado a 2,2. No se ha modificado la frecuencia urinaria. Por lo general, se siente bastante bien. ¿Qué podemos pensar acerca de este paciente? ¿Cómo abordamos su tratamiento?
Puzanov, I. et al.: J Immunother Canc. 2017;5:95.
Estudios por la imagen
• Debemos ser conscientes de la nefrotoxicidad inducida por el contraste.
• RMN para controlar la enfermedad. • Para controlar la hidronefrosis y las inquietudes
relacionadas con el riñón, debería ser suficiente con una ecografía renal.
Caso 1 (cont.)
• El paciente recibe 3 ciclos de inhibición del punto de control inmunitario.
• Antes del cuarto ciclo, refiere haber tenido diarrea dos veces al día, pero que este problema ya se ha resuelto.
• La concentración de creatinina es de 2,2 mg/dl. • No se ha modificado la frecuencia urinaria.
Inquietudes
Dr. Sfakianos: Este es un ejemplo perfecto de factores que contribuyen a la deshidratación de los pacientes. En el caso de este paciente, el deterioro renal subyacente podría guardar relación con el desarrollo de la diarrea, incluso si se produce solo dos veces al día. Eso es algo que debemos tener en cuenta.
Debemos contemplar la posibilidad de hidratar al paciente por vía intravenosa antes de proceder con el control de la concentración de creatinina. En un contexto de hidronefrosis, debemos asegurarnos de que el riñón no empeore y de que el segundo riñón no se inflame, por lo que sería fundamental la realización de ecografías renales.
Sabemos que la nefritis es una de las principales inquietudes para los pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunitario. Debemos contemplar la posibilidad de hacer una biopsia para elaborar el diagnóstico.
Dr. Galsky: Ha mencionado varias cuestiones clave. Una de ellas es que las afecciones frecuentes siguen dando guerra, por lo que no debemos olvidarnos de los principios del diagnóstico. Debemos abordar al paciente como abordaríamos a cualquier paciente con deterioro renal agudo y realizar los análisis y estudios que realizamos normalmente para no pasar por alto nada. Debemos hacer análisis de orina y de hidratación, ecografías renales... Yo empezaría por ahí.
Por lo general, transcurridas 24 horas, sabremos si los cambios se deben a una simple deficiencia de líquidos o si debemos pensar en otras variables.
Sin lugar a dudas, hay algo que no debemos perder de vista: la medicación concomitante. Debemos asegurarnos de que los pacientes no tomen fármacos nefrotóxicos y de ajustar la dosis de acuerdo con la función renal. Los pacientes refieren con frecuencia que han tenido que recurrir a una gran cantidad de antinflamatorios no esteroides (AINE) debido al aumento del dolor, probablemente relacionado con la sonda de nefrostomía. Es muy importante recordar esto.
Dr. Sfakianos: Excelente observación. Es algo que debemos vigilar de cerca en nuestros pacientes. También debemos decirles que no deben tomar ningún medicamento nuevo. Muchos de nuestros pacientes comienzan a usar productos de fitoterapia pensando que son naturales y que, por lo tanto, son inocuos. No obstante, la realidad es que pueden tener efectos nefrotóxicos. La formación del paciente es fundamental.
Dr. Galsky: Así es, pero solemos pasarla por alto.
Inquietudes
• La insuficiencia renal podría ser un factor parcialmente responsable de la diarrea.
• Debe contemplarse la posibilidad de hidratación por vía i.v. antes de llevar el seguimiento de la concentración de creatinina.
• La ecografía renal puede ayudar a garantizar la ausencia de empeoramiento del riñón y de inflamación del otro riñón.
• Los resultados de estos estudios le indicarán si hay otros factores que justifiquen la biopsia.
• También es importante evaluar si el paciente toma medicamentos nefrotóxicos.
– AINE – Productos de fitoterapia
Realizar: análisis de orina, hidratación, ecografía renal.
Conclusión del caso 1
El paciente se hidrata. El tratamiento se interrumpe un día. Vuelve al día siguiente y la creatinina ha vuelto al valor inicial. No presenta diarrea. Continúa con el tratamiento. ¿Por qué no pasamos al segundo caso?
Dr. Sfakianos: Excelente.
Caso 2
Dr. Galsky: Tenemos a una mujer de 69 años a quien se diagnosticó cáncer urotelial con metástasis en los músculos vesicales. Unos 10 años antes de presentar el cuadro clínico inicial, se le trató con 4 ciclos de una poliquimioterapia de metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino (MVAC) neoadyuvante en dosis altas. A continuación, se sometió a una cistectomía con disección de los ganglios linfáticos. Los resultados del estudio anatomopatológico posoperatorio indicaron enfermedad residual en la vejiga en estadio T2N0. La paciente quedó en observación.
Unos 8 meses después de la intervención quirúrgica, se detectaron nuevos nódulos pulmonares bilaterales. La biopsia confirma el cáncer urotelial metastásico. La concentración de creatinina es de 0,9. Comienza el tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1. Alcanza una respuesta parcial después de 3 ciclos.
Cuando acude al consultorio para el sexto ciclo, se observa que la creatinina, que había estado relativamente estable, ha aumentado a 1,9 mg/dl. Se siente bien. La cifra de diuresis es similar a la inicial. Se realiza un análisis de orina, que revela cierta piuria. No presenta signos de hematuria microscópica.
Esta paciente es algo distinta del primer paciente. La concentración de creatinina ha aumentado inesperadamente, pero no hay factores de riesgo clínico que justifiquen este aumento. No se ha modificado la medicación ni presenta deshidratación. Tampoco presenta colitis. ¿Cómo abordamos a la paciente?
Conclusión del caso 1
• El paciente se hidrata por vía i.v. y continúa con el tratamiento.
• Vuelve al día siguiente y la creatinina ha vuelto al valor inicial.
• No presenta diarrea. • Continúa con el tratamiento.
Caso 2
• Mujer de 69 años con cáncer urotelial invasivo tratada con 4 ciclos de MVAC neoadyuvante en dosis altas, que se sometió a una cistectomía con disección de los ganglios linfáticos.
• Los resultados del estudio anatomopatológico revelaron un cáncer urotelial pT2N0. Ocho meses después de la intervención quirúrgica, se detectan nuevos nódulos pulmonares bilaterales en la TC.
• La biopsia confirma el cáncer urotelial metastásico. • La concentración de creatinina es de 0,9 mg/dl. • Se le trata con inhibición de PD-1/PD-L1 y alcanza una respuesta parcial después
de 3 ciclos. • Cuando acude al consultorio para el sexto ciclo del tratamiento, se observa que
la creatinina, que había estado relativamente estable, ha aumentado a 1,9 mg/dl.
• El análisis de orina revela > 5 LEU/cga, pero no presenta signos de hematuria microscópica.
Inquietudes
Dr. Sfakianos: Lo más importante es que se trata de una paciente posquirúrgica. Sabemos que del 10 % al 15 % de los pacientes posquirúrgicos presentan estenosis uretral. Visto el aumento de la creatinina y la ausencia de otros factores, debemos evaluar si la paciente presenta hidronefrosis. Debemos descartar esta afección en los pacientes posquirúrgicos. Por otro lado, debemos contemplar la posibilidad de desarrollo de nefritis intersticial, especialmente si se producen aumentos drásticos del nivel de creatinina, como observamos en este caso.
Caso 2 (continuación)
Dr. Galsky: Excelente observación. La paciente se somete a una ecografía renal. No se detecta hidronefrosis. La paciente recibe hidratación. Una semana después, vuelve al centro. La concentración de creatinina es incluso mayor.
En consecuencia, solicitamos una evaluación de nefrología. Se realiza una biopsia. ¿Qué pretendemos detectar a través de la biopsia? ¿Cómo abordaríamos a la paciente si hubiera desarrollado una nefritis relacionada con la inhibición del punto de control inmunitario? ¿En qué momento deberíamos comenzar el abordaje?
Atención multidisciplinaria[2,3]
Dr. Sfakianos: Este ejemplo da buena fe de por qué necesitamos a un equipo multidisciplinario en un contexto de tratamiento con inhibición del punto de control inmunitario. Es importante que el equipo trabaje mano a mano y esté de acuerdo en todo. En este caso, el nefrólogo será el encargado de realizar la biopsia y de notificar los resultados al respecto. Con las biopsias renales, se puede observar infiltración inmunitaria, que suele ser una infiltración dominante de linfocitos T en el intersticio renal, con presencia de eosinófilos y células plasmáticas.
Todos estos datos contribuyen al diagnóstico de nefritis intersticial aguda. En este caso, sería muy importante iniciar el tratamiento sistémico para intentar salvar los riñones de la paciente. Por lo general, esto conllevaría un tratamiento con esteroides. La pregunta es la siguiente: ¿cuándo debemos iniciarlo? ¿Esperamos? ¿Cómo
Inquietudes
• Se trata de una paciente posquirúrgica. • Corre riesgo de presentar estenosis ureteral. • Es necesario evaluar y descartar la hidronefrosis en los
pacientes posquirúrgicos. • La nefritis intersticial es preocupante, especialmente
vistos los aumentos de la creatinina.
Caso 2 (cont.)
• Se realiza una ecografía renal. • No se detecta hidronefrosis. • La paciente recibe hidratación. • Una semana después, cuando vuelve al centro, la
concentración de creatinina es superior. • Se solicita una evaluación de nefrología. • Se realiza una biopsia.
Puzanov, I. et al.: J Immunother Cancer. 2017;5:95. Brahmer, J. R. et al.: J Clin Oncol. 2018. [Pub. electrónica previa a la impresa]
Atención multidisciplinaria
• Es importante que el equipo trabaje mano a mano. • El nefrólogo realizará la biopsia renal y notificará los
resultados. • La biopsia renal podría indicar infiltración inmunitaria
en el intersticio renal, con presencia de eosinófilos y células plasmáticas.
• Se elaborará un diagnóstico de nefritis intersticial aguda.
• La atención multidisciplinaria es fundamental para optimizar el tratamiento de la paciente.
administramos los esteroides? ¿Debemos administrarlos por vía intravenosa o podemos hacerlo por vía oral? En este punto, la atención multidisciplinaria desempeña una función clave en la elaboración del protocolo asistencial.
Nefritis[2]
Dr. Galsky: Por supuesto. A pesar de que este sea un caso poco frecuente, hay ciertos aspectos reseñables por lo que respecta al abordaje de la nefritis intersticial aguda general y derivada de la inhibición del punto de control inmunitario. Por un lado, debe hacerse un seguimiento riguroso de los pacientes, que es probable que deban acudir al consultorio antes de que transcurra una semana para repetir las pruebas de la función renal. De hecho, un paciente de este tipo debería volver al día siguiente. Es fundamental realizar una evaluación nefrológica rápida. También es fundamental iniciar el tratamiento con esteroides con rapidez, incluso si los resultados de la biopsia no están listos.
En los pocos casos que recoge la literatura médica y que se han confirmado mediante biopsia, los pacientes no presentaban síntomas. No obstante, la mayor parte presentaba otros AAim previos al deterioro renal inmunomediado. Estos se presentaron en distintos puntos temporales, después de una o numerosas dosis. Debemos tener todo esto en cuenta. Además, debemos contemplar la posibilidad de desarrollo de nefritis en el diagnóstico diferencial de cualquier paciente con deterioro de la función renal al que se trate con inhibición del punto de control inmunitario.
Abordaje de la nefritis[5]
Estos son algunos de los principios del abordaje. Para los aumentos de creatinina de grado 1, debe llevarse un control riguroso y realizar los análisis y estudios ya mencionados. Para los aumentos de creatinina de grado 2, debe suspenderse el tratamiento y comenzar la administración de esteroides, dirigir una evaluación nefrológica y contemplar la posibilidad de hacer una biopsia. Por norma general, el tratamiento con esteroides se inicia con dosis de entre 0,5 y 1 mg/kg/día de metilprednisolona o un equivalente. Para los aumentos de creatinina de grados 3 o 4, el abordaje es similar, salvo que solemos comenzar con una dosis de esteroides de entre 1 y 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Por norma general, reducimos gradualmente la dosis de esteroides durante al menos un mes.
Es la gravedad de los acontecimientos adversos la que indica si es razonable volver a usar los inhibidores del punto de control inmunitario. Para tomar esta decisión, deben tenerse en cuenta los beneficios del tratamiento para el paciente y los factores de riesgo de deterioro renal. Por lo que respecta a esta población concreta, la evaluación de los pacientes con un solo riñón podría diferir de la de los pacientes con un funcionamiento renal intacto.
Puzanov, I. et al.: J Immunother Cancer. 2017;5:95.
Nefritis
• Debe hacerse un seguimiento riguroso de los pacientes. • Estos deben volver al día siguiente para repetir las pruebas de la
función renal. • Es fundamental realizar una evaluación nefrológica rápida.
Grado Concentración de creatinina
1 Aumento de la concentración de creatinina > 0,3 mg/dl; creatinina 1,5-2,0 veces por encima de la concentración inicial.
2 Creatinina 2-3 veces por encima de la concentración inicial.
3 Creatinina > 3 veces la concentración inicial o > 4,0 mg/dl; se recomienda ingreso.
4 Consecuencias potencialmente mortales; se recomienda diálisis.
Izzedine, H. et al.: Nephrol Dial Transplant. 2017;32:936-942.
Abordaje de la nefritis
• Es fundamental iniciar el tratamiento con esteroides con rapidez, incluso si los resultados de la biopsia no están listos.
• La vigilancia es fundamental. Además, debe contemplarse la posibilidad de desarrollo de nefritis en el diagnóstico diferencial de cualquier paciente con deterioro de la función renal al que se trate con inhibición del punto de control inmunitario.
Grado Abordaje
1 Continuar con el tratamiento; se deberá controlar dos veces por
semana la concentración de creatinina. Además, se debe fomentar la hidratación y suspender el uso de medicamentos nefrotóxicos.
2-3 Suspender el tratamiento hasta que la concentración de creatinina
disminuya al menos a nefritis de grado 1; debe realizarse una biopsia renal; 0,5-1,0 mg/kg/día de prednisolona.
4 Interrumpir el tratamiento; realizar una biopsia renal; 1-2 mg/kg de metilprednisolona.
Conclusión del caso 2
La paciente comenzó a usar 0,5 mg/kg/día de metilprednisolona. La concentración de creatinina volvió al valor inicial, pero se suspendió la inhibición de PD-1/PD-L1. Se sigue controlando a la paciente, que ha alcanzado una respuesta mantenida al tratamiento.
Comentarios finales
Dr. Galsky: John, hoy hemos hablado sobre la inhibición del punto de control inmunitario y los acontecimientos adversos derivados, en particular de los que presenta nuestra población de pacientes, que son aquellos con deterioro de la función renal. Hemos analizado cómo evaluar y abordar a estos pacientes.
A medida que se normalice el uso de estos fármacos y sus combinaciones, veremos más acontecimientos de este tipo, por lo que tendremos que estar atentos para reconocerlos y abordarlos.
Gracias por acompañarme en este análisis.
Dr. Sfakianos: Gracias por la invitación. Ha sido un placer.
Gracias
Dr. Galsky: Gracias por participar en esta actividad.
Conclusión del caso 2
• La paciente comenzó a usar 0,5 mg/kg/día de metilprednisolona por vía i.v.
• La concentración de creatinina volvió al valor inicial. • Se suspendió la inhibición de PD-1/PD-L1. • Se sigue controlando a la paciente, que ha alcanzado
una respuesta mantenida al tratamiento.
Comentarios finales
• Se debe controlar a los pacientes con disfunción renal subyacente.
• Con la inhibición del punto de control inmunitario, los síntomas de tipo genitourinario son menos frecuentes que otros síntomas, pero pueden presentarse.
• La vigilancia es fundamental.
Gracias por participar en esta actividad.
Bibliografía
1. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2018;378:158-168.
2. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017;5:95.
3. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider B, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018. doi:10.1200/JCO.2017.77.6385. [Epub ahead of print].
4. Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv142.
5. Izzedine H, Mateus C, Boutros C, et al. Renal effects of immune checkpoint inhibitors. Nephrol Dial Transplant. 2017;32:936-942.
6. Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer “unfit” for cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2011;29:2432-2438.
7. Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, et al. A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol. 2011;12:211-214.
8. Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389:67-76.
9. Balar AV, Castellano D, O’Donnell PH, et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18:1483-1492.
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Abreviaturas
AA = acontecimiento adverso
AAim = acontecimiento adverso inmunomediado
AINE = antinflamatorio no esteroide
CTFAA = Criterios terminológicos frecuentes para los acontecimientos adversos
CTLA-4 = antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos
ECOG = Grupo oncológico cooperativo del este
EF = estado funcional
GU = genitourinario
i.v. = intravenoso
LEU/cga = leucocitos por campo de gran aumento
MVAC = poliquimioterapia con metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino
NP = neuropatía periférica
NYHA = New York Heart Association
OMS = Organización Mundial de la Salud
PD-1 = proteína de la apoptosis 1
PD-L1 = ligando de la apoptosis 1
pT2N0 = estadio patológico del tumor 2, nódulo negativo
RMN = resonancia magnética nuclear
TC = tomografía computarizada
TFG = tasa de filtración glomerular