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ASOCIACIÓN DE POLIMORFISMOS
FUNCIONALES EN GENES CANDIDATOS DAT1 Y DRD4, Y CARACTERÍSTICAS
NEUROPSICOLÓGICAS EN ATENCIÓN Y FUNCIONES EJECUTIVAS EN POBLACIÓN DE
NIÑOS, NIÑAS Y ADOLESCENTES CON DIAGNÓSTICO DE DÉFICIT DE ATENCIÓN E
HIPERACTIVIDAD, DEL CENTRO DE COLOMBIA.
María Cristina Pinto Dussán Código: 05-598218
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Maestría en Neurociencias
Bogotá D.C.- Colombia
2012
ASOCIACIÓN DE POLIMORFISMOS FUNCIONALES EN GENES CANDIDATOS DAT1 Y
DRD4, Y CARACTERÍSTICAS NEUROPSICOLÓGICAS EN ATENCIÓN Y
FUNCIONES EJECUTIVAS EN POBLACIÓN DE NIÑOS, NIÑAS Y ADOLESCENTES CON
DIAGNÓSTICO DE DÉFICIT DE ATENCIÓN E HIPERACTIVIDAD, DEL CENTRO DE COLOMBIA.
María Cristina Pinto Dussán
Código: 05-598218
Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:
Magister en Neurociencias
Director:
Doctor Rafael Antonio Vásquez Rojas
Grupo de Investigación:
Grupo de Investigación en Neurociencias UNAL
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Maestría en Neurociencias
Bogotá D.C.- Colombia
2012
A Dios y mi madre.
Learn from yesterday, live for today, hope for
tomorrow. The important thing is not to stop
questioning.
Albert Einstein
Agradecimientos
Agradezco al equipo profesional y técnico del Laboratorio de Neurociencias del Instituto
de Genética de la Universidad Nacional de Colombia, por el apoyo en el entrenamiento y
orientación en los procesos de la genética molecular. De igual manera al Hospital de la
Misericordia, por la oportunidad de trabajar con los niños y niñas que allí asisten, así
como al cuerpo de profesionales que cada día dedican su labor a la infancia.
A la División de Investigación – Sede Bogotá de la Universidad Nacional de Colombia,
por el apoyo a este trabajo a través de la Convocatoria apoyo a tesis de postgrado 2009.
A la Dra. Mónica Rosselli y el Dr. William Cornejo, por haber sido evaluadores y jurados
de la tesis, aún en medio de sus apretadas agendas y no vinculación con la Universidad.
Resumen y Abstract V
Resumen
El Trastorno por déficit de atención e Hiperactividad (TDAH), es un cuadro diagnóstico y
clínicamente heterogéneo. Se buscó analizar la asociación de polimorfismos funcionales
en genes candidatos DAT1 VNTR 3´ UTR y DRD4 VNTR Exón III y la caracterización
neuropsicológica en función ejecutiva y atención, en un grupo de niños con TDAH y un
grupo control. Se seleccionaron 32 pacientes y 51 controles. El genotipo homocigoto de
10 repeticiones (10/10) de DAT1, aparece con mayor frecuencia en los dos grupos
(Casos: 0,85; Control: 0,70), manifestando un OR: 2,5 (IC 95%: 0,684- 9,133; p: 0,158).
Para DRD4, el genotipo homocigoto de 4 repeticiones (4/4) es el de mayor aparición,
aunque en los casos, comparte la frecuencia (0,38) con el genotipo 4/7. Ninguno de los
marcadores presenta una asociación significativa. A nivel cognitivo; los dos grupos
difieren significativamente en el rendimiento neuropsicológico, evidenciándose menores
desempeños en velocidad de procesamiento, volumen atencional y memoria de trabajo.
Palabras clave: TDAH; Genes DAT (SLC6A3), DRD4; Atención; Funciones ejecutivas.
Abstract: Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is diagnostic and clinically
heterogeneous. The objective was to analyze the association of functional
polymorphisms in candidate genes DAT1 VNTR 3´ UTR y DRD4 VNTR exon III
and neuropsychological characterization (executive function and attention) in children with
ADHD and controls. We selected 32 patients and 51 controls. For DAT1, the 10-repeat
homozygous genotype (10/10), appears more frequently in both groups (Cases:
0.85; Control: 0.70). For DRD4, the 4-repeat homozygous genotype (4/4) has the main
occurrence. In cases, share the frequency (0.38) with genotype 4/7. However, none of the
markers presented a significant association. In cognitive functioning was identified that
the two groups differed significantly, showing lower performance in processing speed,
attentional span and working memory.
Keywords: ADHD, DAT1 gene (SLC6A3), DRD4 gene, Attention, Executive Functions.
Contenido VI
Contenido
Resumen....................................................................................................................................... V
I. Fundamentación bibliográfica: El trastorno por déficit de atención e hiperactividad. .................................................................................................................................................. 13 Genética del TDAH ............................................................................................................... 16 Neuropsicología ..................................................................................................................... 22
II. Planteamiento del problema ............................................................................................... 30 III. Objetivos ............................................................................................................................... 33
Objetivo General .................................................................................................................... 33 Objetivos específicos ............................................................................................................ 33
IV. Metodología .......................................................................................................................... 34 Diseño ..................................................................................................................................... 34 Participantes ........................................................................................................................... 34 Instrumentos ........................................................................................................................... 36 Procedimiento ........................................................................................................................ 36 Procedimientos de evaluación cognitiva y toma de muestra genética ......................... 37 Análisis genético .................................................................................................................... 38 Análisis estadísticos .............................................................................................................. 39 Consideraciones Éticas ........................................................................................................ 39 Propiedad intelectual ............................................................................................................ 40
V. Resultados ............................................................................................................................. 41 Análisis Sociodemográfico ................................................................................................... 41 Análisis Genético ................................................................................................................... 46 Análisis Neuropsicológico .................................................................................................... 52 Contraste rendimiento Neuropsicológico* marcadores genéticos. ................................ 57
VI. Discusión .............................................................................................................................. 66 Asociación Genética. ............................................................................................................ 68 Funcionamiento Cognitivo.................................................................................................... 70 Integración Cognitivo-genética ............................................................................................ 74
VII. Conclusiones ....................................................................................................................... 79 Escala SNAP- IV ABREVIADA.................................................................................................... 87
VII. Bibliografía........................................................................................................................... 89
Contenido VII
Índice de tablas Tabla 1. Criterios diagnósticos para el TDAH ........................................................................... 13 Tabla 2. Genes candidatos para el TDAH. ................................................................................ 21 Tabla 3. Componentes del proceso atencional y estructuras cerebrales implicadas (ver: 181). ................................................................................................................................................ 23 Tabla 4. Protocolo de evaluación cognitivo empleado ............................................................ 36 Tabla 5. Características sociodemográficas de los grupos.................................................... 41 Tabla 6. Promedios puntajes escala SNAP IV y subtipos derivados. ................................... 42 Tabla 7. Características del desarrollo infantil (promedios) ................................................... 43 Tabla 8. Frecuencias genotípicas para el gen DAT1. ............................................................. 47 Tabla 9. Frecuencias genotípicas para el gen DRD4. ............................................................. 47 Tabla 10. Frecuencias alélicas para el polimorfismo VNTR 3´ UTR del gen DAT1 ........... 48 Tabla 11. Frecuencias alélicas para el polimorfismo VNTR Exón III del gen DRD4. ......... 48 Tabla 12. Test de equilibrio de Hardy-Weinberg para el VNTR del gen DAT1 y DRD4 .... 49 Tabla 13. OR para cada uno de los genotipos del gen DAT1 y la manifestación de
TDAH. .............................................................................................................................................. 50 Tabla 14. OR para cada uno de los genotipos del gen DRD4 y la manifestación de
TDAH. .............................................................................................................................................. 50 Tabla 15. OR para cada uno de los alelos del gen DAT1 y la manifestación de TDAH. . 51 Tabla 16. OR para cada uno de los alelos del gen DRD4 y la manifestación de TDAH. . 52 Tabla 17. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el genotipo de riesgo 10/10 vs otros genotipos para el marcador del gen del DAT1. .................................. 58 Tabla 18. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el genotipo de riesgo 9/10 vs otros genotipos para el marcador del gen del DAT1. .................................... 58 Tabla 19. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el genotipo de
riesgo 4/4 del marcador seleccionado para el gen del DRD4. ............................................... 59 Tabla 20. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el genotipo 4/7 del marcador seleccionado para el gen del DRD4. ........................................................................ 59 Tabla 21. Análisis de asociación por estimación de riesgo (RR) para la presencia del genotipo 4/7, y el desempeño en pruebas cognitivas. ............................................................ 60 Tabla 22. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 9 vs otros
genotipos para el marcador del gen del DAT1. ........................................................................ 61 Tabla 23. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 10 vs otros
genotipos para el marcador del gen del DAT1. ........................................................................ 61 Tabla 24. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 2 del marcador seleccionado para el gen del DRD4. ........................................................................ 62 Tabla 25. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 4 del marcador seleccionado para el gen del DRD4. ........................................................................ 62 Tabla 26. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 7 del
marcador seleccionado para el gen del DRD4. ........................................................................ 63 Tabla 27. Análisis de asociación de riesgo (RR) para la presencia del alelo 7, y el desempeño en pruebas cognitivas. ............................................................................................ 63
Contenido VIII
Índice de figuras Figura 1. Grupos de participantes del estudio .......................................................................... 35 Figura 2. Resumen de las distintas fases del proyecto ........................................................... 37 Figura 3. Porcentajes de distribución de los factores de riesgo prenatal en la población comparando entre el grupo de casos y controles. ................................................................... 44 Figura 4. Porcentajes de distribución de los factores de riesgo perinatal en la población comparando entre el grupo de casos y controles. ................................................................... 44 Figura 5. Porcentajes de distribución de los antecedentes médicos en la población comparando entre el grupo de casos y controles. ................................................................... 45 Figura 6. Porcentajes de distribución de los antecedentes familiares en la población comparando entre el grupo de casos y controles. ................................................................... 45 Figura 7. Gel de agarosa con corrido electroforético para identificación de polimorfismos para los marcadores; VNTR Exón III del gen del receptor de dopamina tipo 4 (DRD4) y VNTR 3´ UTR en el gen del transportador de dopamina tipo 1 (DAT1). Los participantes se identifican con un código numérico, mientras el identificado con c, equivale al control negativo. En la parte izquierda de la imagen se identifica la escalera del marcador de peso molecular (50pb) con sus valores respectivos. ............................................................... 46 Figura 8. Índices generales de las pruebas cognoscitivas evaluadas, contrastando casos -1- y grupo Control -2-. ................................................................................................................ 53 Figura 9. Pruebas Cognoscitivas específicas evaluadas, contrastando casos -1- y grupo Control -2-. ...................................................................................................................................... 54 Figura 10. Comparación de las puntuaciones Z en cada uno de los test cognitivos entre
el grupo control y el experimental. .............................................................................................. 55 Figura 11. Comparación de medias en el funcionamiento de las pruebas cognoscitivas, en los índices generales y Test de Stroop, entre el grupo de casos y control. ................... 56 Figura 12. Comparación de medias en el funcionamiento de las pruebas cognoscitivas, en las escalas específicas de atención. .................................................................................... 57 Figura 13. Representación de distribución 2x2 al contrastar individuos con el alelo 2 y el desempeño en las tareas CI total y Búsqueda de Símbolos. Las puntuaciones en las tareas se transformaron estableciendo 1 como desempeño inferior a la media, 2 como desempeño superior o igual al valor medio en las puntuaciones Z. ..................................... 64 Figura 14. Representación de distribución 2x2 al contrastar individuos con el genotipo combinado 10/10- 4/7 y el desempeño en la tarea Stroop. Las puntuaciones en las tareas se transformaron estableciendo 1 como desempeño inferior a la media, 2 como desempeño superior o igual al valor medio en las puntuaciones Z. ..................................... 65 Figura 15. Modelo de interacción entre alteraciones del sueño y disfunción ejecutiva,
adaptado a partir de Beebe y Gozal, 2002 (217). .................................................................... 68 Figura 16. Modelo Explicativo Basado En La Velocidad De Procesamiento Y La Interacción Con El Receptor D4 De Dopamina (DRD4). ........................................................ 77
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 9
Introducción
La población infantil en Colombia (grupo sociodemográfico de menores de 19 años),
actualmente constituye el 40% de la población y en Bogotá se concentran un
considerable bloque de 2.874.356 individuos en estas edades (1,196). Este grupo
poblacional, corresponde al grupo social donde se manifiesta el riesgo para el desarrollo
de problemas de aprendizaje, trastornos de conducta y neuropsiquiátricos infantiles en
general, entre estos el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH).
El TDAH, es actualmente el trastorno neurocognitivo- conductual crónico de mayor
frecuencia en la población escolar, y corresponde al primer motivo de consulta en los
servicios de Salud Mental de niños, debido a sus altos costos relacionados con el estrés
familiar, disfunción académica, social y el impacto emocional que esto conlleva sobre el
desarrollo afectivo de los menores (29,30,34).
Los síntomas de inatención, hiperactividad e impulsividad son considerados las
principales características del TDAH, y se han incluido en los sistemas diagnósticos
(DSM IV) con una prevalencia informada que está entre el 3- 5% de la población escolar
(34,35,37), y en el caso de Colombia se informa de una prevalencia mayor de alrededor
del 16%, que varía de acuerdo a los criterios empleados para la detección. Por su parte,
otros autores consideran que la alta prevalencia se relaciona con la existencia de
condiciones de riesgo psicosocial a las que se ven expuestos los grupos poblacionales
objeto de estudio. Sin embargo los resultados de Colombia corresponden con valores
internacionales, destacándose, según indican Bará et al (2003) que en el país sólo el
7,4% de los niños y niñas recibe un diagnóstico de confirmación mediante entrevista
psiquiátrica y solo el 6.6% tiene intervenciones terapéuticas (33).
Pineda et al (2003), confirman a través de un estudio, que la prevalencia depurada de
casos de TDAH, basada en los criterios del DSM IV fue del 11,5%, distribuyéndose entre
los subtipos así: tipo combinado 6.4%; inatento 4.8% e hiperactivo-impulsivo 0.3%. La
distribución por sexo fue de: hombres 14.8% y mujeres 7.7% con un razón de
probabilidad (odds ratio) de 2,1% (196).
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 10
A partir de estudios longitudinales (2), se ha identificado que a largo plazo existe
continuación de los problemas de conducta infantiles, además de la emergencia de
comportamiento antisocial entre muchos de los afectados. En jóvenes con TDAH, se ha
encontrado un rango de trastornos de conducta que oscila entre el 25-50%, y que se
mantiene hacia la adolescencia. De igual manera un 70% de los individuos con TDAH,
continúan exhibiendo déficits en la atención o la actividad, con solo 30% de los niños
evidenciando remisión completa de los síntomas hacia la adolescencia (197,2); con un
impacto duradero en los ámbitos, educativo, social e interpersonal de quien padece el
trastorno.
La posibilidad de que existan pronósticos desfavorecedores en el TDAH se ha asociado
también a diferentes condiciones, principalmente a comorbilidad con agresión o conducta
oposicional, pobres habilidades sociales, inadecuadas interacciones madre- hijo y bajo
funcionamiento intelectual (196,2).
El interés hacia el establecimiento de variables específicas que determinen un riesgo
significativo para el desarrollo de los cuadros neuropsiquiátricos como el TDAH (3), y en
campos específicos como la investigación epidemiológica, los recientes avances en las
herramientas de análisis de genética y genómica funcional aparecen como una de las
principales estrategias en la identificación de dichas condiciones (3). En la investigación
aplicada (translational research) estos aportes han soportado la generación de nuevos
fármacos racionalmente dirigidos hacia las alteraciones moleculares encontradas en
ciertas enfermedades (4) y en investigación biomédica básica, particularmente en los
desórdenes neuropsiquiátricos, estos recientes abordajes han venido señalando nuevas
avenidas en los mecanismos fisiopatológicos sobre los cuales no se tenía ningún tipo de
acercamiento (5,6) y ha abierto las puertas a nuevos sistemas nosológicos basados en
clasificación molecular (7). Estos avances a su vez resultan ser muy importantes en
términos del desarrollo futuro de mejores estrategias individualizadas de prevención,
diagnostico y tratamiento (8).
En los últimos años esfuerzos colaborativos internacionales e interdisciplinarios han
permitido la identificación de genes relacionados con algunos desórdenes
neuropsiquiátricos como son: CREB y APAF1 en depresión mayor (9,10), Neuregulina,
disbindina, PDE4 y DISC1 en esquizofrenia (11,12,13,14); mutaciones en GABRG2,
EFHC, KCNQ2, CHRNB2, en epilepsias (15,16,17,18); FMR1 en síndrome de X frágil
(19); SLITRK1 en Síndrome de Gilles de la Tourette (20); neuroliginas en autismo (21);
MECP2 en Síndrome de Rett (22); CBP en síndrome de Rubinstein-Taybi (23),
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 11
neurotripsina y oligofrenina en retardo mental hereditario no sindrómico (24,25) entre
otros.
La mayor parte de los genes encontrados se han hecho en el subgrupo de los cuadros de
adultos, mientras que los análisis en los trastornos de inicio en la infancia, se están
identificando y se convierten en el principal reto actual de investigación (26,27).
Dentro de este campo de estudio genético de los desórdenes neuropsiquiátricos, el
TDAH constituye uno con mayor susceptibilidad genética descrita, varias de sus
características lo hacen óptimo para los estudios de genética molecular: es un trastorno
frecuente en la población, presenta una alta tasa de heredabilidad y concordancia entre
gemelos 0,75-0,9 (48), tiene una alta tasa de agregación familiar e incluso los estudios de
adopción apoyan su componente genético, y además, su presentación en la infancia
favorece su estudio en un contexto familiar amplio, facilitando su análisis genético (20).
De igual manera, la variedad en la manifestación neuropsicológica del TDAH, lo hace un
área de estudio prominente, especialmente en el establecimiento de conocimientos
alrededor de la función ejecutiva y en especial de la inhibición de respuesta y memoria de
trabajo (30,35,36,179,180), permitiendo la integración de conocimientos sobre modelos
cognitivos, sistemas neurales, funcionamiento electrofisiológico y bases genéticas.
Dada su alta frecuencia en la población, el gran impacto social y en los servicios de salud
que genera su comorbilidad a corto y largo plazo, el TDAH es considerado como un
cuadro de gran importancia para la salud pública (20). Por tal razón la investigación
alrededor del trastorno es variada y multidisciplinar, particularmente por el hecho de que
la etiología y el mecanismo fisiopatológico están poco definidos, abriendo un área de
investigación amplio y fructífero desde distintos campos del conocimiento,
particularmente neurocientífico, donde sea posible a través del desarrollo de
investigación, caracterizar a una población con demandas específicas, generando
modelos explicativos y de intervención desde diversos niveles de análisis, y alcanzando
impactos individuales y sociales, además de favorecer el desarrollo de saberes y
tecnologías alrededor de los desórdenes neuropsiquiátricos y sus implicaciones.
Este proyecto plantea la necesidad de aunar los esfuerzos que se han realizado en el
Grupo de Investigación en Neurodesarrollo, Salud mental infantil, Adolescencia y Familia
y el Grupo de Neurociencias de la Universidad Nacional de Colombia para realizar un
estudio interdisciplinario que conlleve a la primera descripción y análisis clínico detallado
de pacientes con TDAH y de manera complementaria llevar a cabo el primer análisis de
asociación genética de los más importantes y consistentes polimorfismos funcionales en
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 12
genes candidatos (DAT1, COMT, 5-HTT, DRD4, BDNF) en el TDAH en un contexto
familiar para pacientes del centro de Colombia (28). Adicionalmente se plantea, como
primera etapa, la caracterización y reclutamiento de familias informativas que posibiliten
el desarrollo futuro de estudios de ligamiento de genoma completo en colaboración con
otros grupos de investigación internacionales.
Cómo antecedente de esta investigación, se encuentra el proyecto denominado
ESTUDIO CLÍNICO Y GENETICO EN TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCION E
HIPERACTIVIDAD: Análisis de asociación de polimorfismos funcionales en genes
candidatos para Déficit de Atención e Hiperactividad en pacientes del Centro de
Colombia. Desarrollado por el Grupo de Neurociencias de la Facultad de Medicina de la
Universidad Nacional de Colombia.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 13
I. Fundamentación bibliográfica: El trastorno por déficit de atención e hiperactividad.
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), constituye un cuadro
neurológico, cognitivo y comportamental heterogéneo en sus manifestaciones clínicas,
que tiene un inicio temprano en la infancia (29,30,31,32,33,34,35,36). A partir de las
manifestaciones clínicas se han establecido los marcos diagnósticos del TDAH, como se
observa en la Tabla 1, donde se describen los criterios empleados por el Manual
Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales en su IV versión (37) y su
comparación con los indicadores especificados en el Código internacional de
enfermedades (CIE-10/ICD-10) (38).
Tabla 1. Criterios diagnósticos para el TDAH DSM IV- TR Trastornos por Déficit de Atención e Hiperactividad.
CIE 10 Trastorno hipercinético
1. Seis (o más) de los siguientes síntomas de desatención han persistido por lo menos durante 6 meses con una intensidad que es desadaptativa e incoherente en relación con el nivel de desarrollo: Falta de atención: a) A menudo no presta atención suficiente a los detalles o incurre en errores por descuido en las tareas escolares, en el trabajo o en otras actividades. b) A menudo tiene dificultades para mantener la atención en tareas o en actividades lúdicas. c) A menudo parece no escuchar cuando se le habla directamente. d) A menudo no sigue instrucciones y no finaliza tareas escolares, encargos, u obligaciones en el centro de trabajo (no se debe a comportamiento negativista o a incapacidad para comprender instrucciones) e) A menudo tiene dificultades para organizar tareas y actividades. f) A menudo evita, le disgusta o es renuente en cuanto a dedicarse a tareas que requieren un esfuerzo mental sostenido (como trabajos escolares o domésticos) g) A menudo extravía objetos necesarios para tareas o actividades (p. ej. juguetes, ejercicios escolares, lápices, libros o herramientas) h) A menudo se distrae fácilmente por estímulos irrelevantes. i) A menudo es descuidado en las actividades diarias. 2. Seis (o más) de los siguientes síntomas de hiperactividad-impulsividad han persistido por lo menos durante 6 meses con una intensidad que es desadaptativa y poco lógica en relación
Déficit de atención: 1. Frecuente incapacidad para prestar atención a los detalles junto a errores por descuido en las labores escolares y en otras actividades. 2. Frecuente incapacidad para mantener la atención en las tareas o en el juego. 3. A menudo aparenta no escuchar lo que se le dice. 4. Imposibilidad persistente para cumplimentar las tareas escolares asignadas u otras misiones. 5. Disminución de la capacidad para organizar tareas y actividades. 6. A menudo evita o se siente marcadamente incómodo ante tareas tales como los deberes escolares que requieren un esfuerzo mental mantenido. 7. A menudo pierde objetos necesarios para unas tareas o actividades, tales como material escolar, libros, etc. 8. Fácilmente se distrae ante estímulos externos. 9. Con frecuencia es olvidadizo en el curso de las actividades diarias. Hiperactividad: 1. Con frecuencia muestra inquietud con movimientos de manos o pies o removiéndose en su asiento. 2. Abandona el asiento en la clase o en otras situaciones en las que se espera que permanezca sentado. 3. A menudo corretea o trepa en exceso en situaciones inapropiadas. 4. Inadecuadamente ruidoso en el juego o tiene dificultades para entretenerse tranquilamente en
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 14
con el nivel de desarrollo: Hiperactividad a) A menudo mueve en exceso manos o pies, o se remueve en su asiento. b) A menudo abandona su asiento en la clase o en otras situaciones en que se espera que permanezca sentado. c) A menudo corre o salta excesivamente en situaciones en que es inapropiado hacerlo (en adolescentes o adultos puede limitarse a sentimientos subjetivos de inquietud). d) A menudo tiene dificultades para jugar o dedicarse tranquilamente a actividades de ocio. e) A menudo “ está ocupado” o suele actuar como si “ estuviera impulsado por un motor f) A menudo habla en exceso. Impulsividad (g) A menudo emite bruscamente las respuestas antes de haber sido terminadas las preguntas (h) A menudo tiene dificultades para esperar su turno. (i) A menudo interrumpe o se inmiscuye en las actividades de otros (p. ejemplo se entromete en conversaciones o juegos). B. Algunos síntomas de hiperactividad-impulsividad o desatención que causaban alteraciones estaban presentes antes de los 7 años de edad. C. Algunas alteraciones provocadas por los síntomas se presentan en dos o más ambientes (p. ej., en la escuela y en casa) D. Deben existir pruebas claras de un deterioro clínicamente significativo del funcionamiento social, académico o laboral. E. Los síntomas no aparecen exclusivamente en el transcurso de un trastorno generalizado del desarrollo, esquizofrenia u otro trastorno psicótico, y no se explican mejor por la presencia de otro trastorno mental.
actividades lúdicas. 5. Persistentemente exhibe un patrón de actividad excesiva que no es modificable sustancialmente por los requerimientos del entorno social. Impulsividad: 1. Con frecuencia hace exclamaciones o responde antes de que se le hagan las preguntas completas. 2. A menudo es incapaz de guardar turno en las colas o en otras situaciones en grupo. 3. A menudo interrumpe o se entromete en los asuntos de otros 4. Con frecuencia habla en exceso sin contenerse ante las situaciones sociales. El inicio del trastorno no es posterior a los siete años. Los criterios deben cumplirse en más de una situación. Los síntomas de hiperactividad, déficit de atención e impulsividad ocasionan malestar clínicamente significativo o una alteración en el rendimiento social, académico o laboral. No cumple los criterios para trastorno generalizado del desarrollo, episodio maniaco, episodio depresivo o trastorno de ansiedad.
Por tanto la definición del trastorno, requiere que se consideren dos dimensiones; 1) La
manifestación persistente de inatención y 2) Comportamientos hiperactivos/ impulsivos
(32,33,34,35,36). La combinación e intensidad variable de estas dimensiones, da como
resultado tres posibles constructos clínicos (34,38,39,40,41).
TDAH de predominio Inatento (TDAH-I), con seis o más síntomas de inatención y cinco o
menos síntomas de hiperactividad impulsividad.
TDAH de predominio Hiperactivo/Impulsivo (TDAH-H/I), con seis o más síntomas de
hiperactividad/impulsividad y cinco o menos de inatención.
TDAH de tipo combinado (TDAH-C), con seis o más síntomas en ambas dimensiones.
Se considera que el TDAH-H/I puede evolucionar al TDAH-C, por lo cual se ha
considerado la posibilidad de caracterizar el TDAH-I y el TDAH-C como entidades
diferentes o como parte de un continuum cada uno con una gravedad diferente, ubicando
el TDAH-C en el punto extremo (41).
Existen múltiples condiciones que se han asociado a la manifestación del TDAH, dentro
de los agentes ambientales asociados, se han planteado variadas hipótesis, como
posibles factores de riesgos o como causalidades (caso en que se trataría de TDAH
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 15
sindrómicos o secundarios) (29, 30), por ejemplo se ha hablado de los alimentos como
fuente de generación de las conductas asociadas al TDAH, propuesta que no se ha
confirmado, de igual manera varios grupos han mostrado que la contaminación por plomo
lleva a distractibilidad, hiperactividad, inquietud y bajo funcionamiento intelectual, sin
embargo no todos los niños expuestos desarrollan TDAH; o todos los niños con TDAH
han estado expuestos a este tipo de contaminación (42).
Igualmente factores asociados con el embarazo y el parto, pueden constituir condiciones
de predisposición para el TDAH (29,39,41).
Se ha observado que las madres de niños con TDAH presentan mayor número de
complicaciones en el embarazo y parto que otras madres (39). Condiciones como
toxemia o eclampsia, consumo de cigarrillo o alcohol durante el embarazo, edad
materna, diabetes pregestacional, hemorragias o amenazas de parto prematuro,
sufrimiento fetal, duración del parto, postmadurez fetal, bajo peso al nacer (<2500 gr.),
anoxia o hipoxia prolongada; se han considerado como factores de riesgo para el
padecimiento de alguna psicopatología posterior incluido aquí el TDAH (29,30,39).
En un estudio realizado por Capdevila-Brophy et al (2006), se reporta que el subtipo
TDAH-I se asocia con hemorragias prenatales, infecciones de oído y alergias, y el TDAH-
C con cólicos del lactante. La principal conclusión sugiere que las noxas de curso mas
continuo o dilatadas en el tiempo estarían presentes en el grupo TDAH-I mientras que
algunas de las características en el primer año y las lesiones que requieren suturas
estarían más asociadas al subtipo TDAH-C (41).
De igual manera el estrés o la adversidad psicosocial (29, 41) constituyen condiciones
que correlacionan con desórdenes mentales infantiles incluido el TDAH. Dentro de estos
Biederman et al (1995), se refiere a seis circunstancias de riesgo psicosocial dentro del
ambiente familiar: a) discordia marital severa; b) baja clase social; c) familias amplias; d)
criminalidad paterna; e) trastornos mentales maternos y f) colocación en hogares
substitutos (43). Estas condiciones se presentan como constelaciones de eventos que
influencian o alteran el desarrollo, incrementando el riesgo para TDAH sindrómico o
agravando en caso de tratarse de un TDAH (idiopático o primario) ya presente y
morbilidad asociada, sin que uno prevalezca sobre los otros e independientemente del
género y otros factores de riesgo (29,41).
Las aproximaciones a los grupos familiares de muestra clínicas, ha permitido la
identificación de factores psicosociales, pero además y gracias a los recientes avances
en las herramientas de análisis de genética y genómica funcional, se han identificado
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 16
variables específicas que pueden constituir riesgo significativo para el desarrollo de
enfermedades neuroconductuales (41).
Genética del TDAH Los estudios familiares, con gemelos, adopción, análisis de segregación y genética
molecular han mostrado que el TDAH tiene un sustancial componente genético (29,44).
Estos estudios han encontrado que la heredabilidad del TDAH es alrededor del .80 lo
cual muestra el importante papel de la genética en la etiología del trastorno
(29,30,31,45). De esta manera es frecuente encontrar familias multigeneracionales con
un patrón de transmisión genética claro, demostrada incluso en población colombiana
(46,47). Sin embargo, este subgrupo de TDAH hereditario probablemente monogenético,
solamente explica un pequeño porcentaje del total de los casos que ocurren en la
población general, la mayoría de estos se presentan de forma esporádica y sin un claro
patrón de herencia mendeliana, con una forma de presentación mas compatible con un
modelo multifactorial, el cual implica varios locus de susceptibilidad genética e interacción
con factores medio ambientales (48). Por tanto, es importante reconocer que la alta
heredabilidad no solo incluye influencias genéticas directas, sino también las
correlaciones genes-ambiente y las interacciones, sin que se conozca aun el balance
entre estos diversos factores (31).
Probablemente diferentes genes interactuando, cada uno con un pequeño efecto,
contribuyen al fenotipo neurológico del TDAH. Se han descrito alrededor de 18 genes
susceptibles, que incluyen los receptores de dopamina D4 (DRD4) y D5 (DRD5), el
transportador de Dopamina (DAT), los receptores de serotonina 1B y SNAP-25 (30,31).
Utilizando metodologías no sesgadas con estudios de genoma completo, se han
establecido varios locus de susceptibilidad para el TDAH en el genoma humano: 4p16,
5p13, 6q14, 6q26, 7p13, 9q33, 11q25, 13q33, 15q15, 16p13, 17p11, 20q13 (49, 50).
Toda esta evidencia de influencia genética en TDAH, sugiere que es probable que no
existan genes con un gran efecto principal, sino más bien el trastorno se comporte como
una entidad poligénica donde múltiples genes con efectos menores estarían
interactuando de una forma aditiva para fundamentar el riesgo, principalmente para el
gran bloque de la enfermedad (51), estando los casos esporádicos por explorar.
El estudio de los factores genéticos en enfermedades complejas se ha sustentado en las
variantes genéticas frecuentes (polimorfismos), los cuales tienen un mayor impacto en
las enfermedades más usuales en la población (52), abordaje que ha sido parcialmente
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 17
exitoso para algunas enfermedades neuropsiquiátricas (APOe4 en Enfermedad de
Alzheimer) (53). Recientemente se ha estimado una frecuencia de más de 1x10*6
polimorfismos (SNPs) en el genoma humano (54) lo que hace impráctico su análisis
completo, para países como Colombia. Para sobrellevar esta dificultad, han re-emergido
con mayor importancia los estudios de asociación en polimorfismos funcionales de genes
candidatos para entidades neuropsiquiátricas. Los genes candidatos, surgen de los
avances en el conocimiento de los mecanismos fisiopatogénicos de una enfermedad
especifica o de la función per se del gen (48).
Uno de los principales diseños para el estudio de la genética de los trastornos
neuropsiquiátricos en la infancia y la adolescencia han sido los estudios de asociación
basados en familias, los cuales ofrecen algunas ventajas sobre varias dificultades
frecuentes en estudios genéticos, tales como el modelo genético subyacente que es
asumido (su análisis se basa en métodos completamente no paramétricos), soporte a la
evaluación de hipótesis múltiples (el mismo marcador genético puede ser evaluado
contra diferente fenotipos sin inflar la tasa de error tipo I), y adicionalmente son bastante
robustos para evitar los efectos de la subestratificación y/o mezcla (admixture) de la
población porque sus hallazgos significativos implican tanto ligamiento (desequilibrio de
ligamiento entre dos loci) como asociación (falta de recombinación entre los dos loci)
genética con el loci estudiado (45), estos estudios en su versión más simple utilizan el
test de desequilibrio de transmisión (TDT) el cual compara el número de alelos
observados que son transmitidos de los padres al hijo afectado con el número de alelos
esperados en una transmisión Mendeliana.
De esta manera, en la identificación de polimorfismos importantes en el riesgo para
TDAH se han llevado a cabo un gran número de estudios de asociación con
polimorfismos en diferentes genes, principalmente en los que codifican para proteínas
que participan en la transmisión dopaminérgica y serotoninérgica (51). A continuación se
describen principalmente los genes asociados con las vías dopaminérgicas,
particularmente aquellos que son objeto de esta investigación.
Genes Dopaminérgicos Los neurotransmisores de monoaminas, norepinefrina, dopamina y serotonina, juegan
papeles importantes en cognición, aprendizaje, humor, actividad motora, sueño,
recompensa, apetito, y funciones cardiovasculares (55).
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 18
Los sistemas dopaminérgicos son importantes mediadores de la función motora, el
estado de ánimo, recompensa y particularmente reforzando el abuso de drogas y en
cognición (56). Hay clara evidencia que sugiere una disfunción dopaminérgica en varios
trastornos neuropsiquiátricos: TDAH, esquizofrenia, abuso de sustancias, enfermedad
de Parkinson y síndrome de Tourette (57).
DAT-1
El Transportador de Dopamina es una proteína presináptica trasmembranal que hace
parte de la familia de transportadores aminérgicos, es expresada exclusivamente en
células que sintetizan dopamina, y es la encargada de recaptar la dopamina de la
hendidura sináptica, siendo el principal regulador de la magnitud y la duración de la
señalización por dopamina en el cerebro (58).
El DAT-1 es el blanco de algunos psicoestimulantes como la cocaína y las anfetaminas,
entre ellos el metilfenidato, el principal agente terapéutico en TDAH, lo cual establece al
DAT1 como el principal gen candidato para estudiar en TDAH (50). El gen del DAT1 está
localizado en 5p15.3, tiene 15 exones, codifica una proteína de 620 aminoácidos (aa). Su
principal polimorfismo es un VNTR localizado en la región 3’ no codificante, el cual regula
la tasa de trascripción de la proteína (59,60,61,62), modula la disponibilidad de la
proteína en ciertas zonas del cerebro humano (63, 64,65) y algunas de sus variantes
modulan la respuesta al tratamiento en pacientes con TDAH (48,66, 67,68,69,70).
La frecuencia de las diferentes variantes polimórficas varia ampliamente entre las
poblaciones con distinto origen étnico (71,72,73); sin embargo, múltiples estudios de
asociación genética han encontrado consistentemente que una variante de este
polimorfismo (alelo 10 de 480bp) confiere un riesgo moderado para el desarrollo del
TDAH (74,75,76,77,78,79,80,81); varios meta-análisis recientes sustentan esta
conclusión tanto para estudios casos y controles no relacionados, como para estudios
intrafamiliares (48,82); en dos estudios de ligamiento se ha encontrado LOD
significativos para la región 5p13 cercana al DAT1(83,84) convirtiéndose en uno de los
polimorfismos con mayor consistencia en enfermedades neuropsiquiátricas (85). Otro
meta-análisis no encuentra una asociación significativa entre el DAT1 y el TDAH, pero
evidencia algunas dificultades metodológicas dadas principalmente por la gran
heterogeneidad entre las muestras estudiadas, lo que no descarta un papel importante
del DAT en la susceptibilidad genética del TDAH.
Adicionalmente, por su papel central en el metabolismo de la dopamina, el DAT-1 ha sido
blanco de múltiples de estudios de asociación con varios desórdenes neuropsiquiátricos
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 19
como el trastorno afectivo bipolar (86), estrés post-traumático (56), enfermedad de
Parkinson (87), trastornos de conducta y síntomas obsesivos y de Tourette (88).
A través del uso de modelos de ratones “knockout” (KO), Giros et al (1996) mostró que la
alteración del gen DAT del ratón llevaba a un fenotipo hiperdopaminérgico que incluía
hiperlocomoción espontánea (88).
DRD4
El receptor de Dopamina 4 hace parte de la familia de receptores Dopaminérgicos D2
(D2-D3-D4), los cuales son receptores acoplados a proteínas G, presentan alta
homología entre si y regulan a la baja los niveles de AMPc inhibiendo la adenil-ciclasa
(89), aunque el DRD4 presenta mayor afinidad por algunos antipsicóticos atípicos como
la clozapina (90) y está expresado en altos niveles en la región prefrontal y en el
hipocampo (91).
El gen del DRD4 está localizado en 11p15.5, presenta 4 exones, y codifica una proteína
de 419 aa. Es uno de los genes humanos más polimórficos, y su principal polimorfismo
funcional es un VNTR de 48 bp altamente variable (2-10 repeticiones) localizado en el
exón 3 (87,92,93), en el tercer loop intracelular de la proteína, modificando su habilidad
para inhibir a la adenil-ciclasa (92) y afecta su afinidad por algunos agonistas y
antagonistas dopaminérgicos (94,95), con resultados variables, modificando incluso la
respuesta al tratamiento en pacientes con TDAH (96, 97).
Recientemente un modelo animal con una prueba farmacológica y KO para el gen del
DRD4, ha mostrado algunas características que emulan al TDAH y resaltan la
importancia de este en el trastorno (98).
La frecuencia de las repeticiones del polimorfismo VNTR varía ampliamente entre
poblaciones con distinto origen étnico, siendo más frecuente el alelo de 7 Repeticiones
(7R) entre las poblaciones americanas (99,100).
Múltiples estudios de asociación genética, con diseños como estudios casos y controles
(101, 102) y estudios intrafamiliares (103,104,105,106) en diferentes poblaciones han
encontrado que la variante 7R de este polimorfismo confiere un riesgo moderado para el
desarrollo del TDAH. Recientemente varios meta-análisis soportan un papel del DRD4 en
TDAH (107,108). Por sus características farmacológicas, localización cerebral y su papel
en las vías dopaminérgicas, el DRD4 ha sido estudiado ampliamente para asociación
genética con varias trastornos neuropsiquiátricos y comportamentales como
esquizofrenia, síndrome de Tourette, trastornos del afecto (108,109) y características
conductuales denominadas en conjunto Novelty Seeking (29,109,110), y que recogen
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 20
aspectos como; impulsividad, exploración, excitabilidad e irritabilidad, que se observan
entre las personas con TDAH (107). La Hoste et al (1996), indica que el DRD4 muestra
una respuesta mitigada a la dopamina, destacando que la distribución del RNA
mensajero del DRD4 en el cerebro sugiere un papel importante en el funcionamiento
cognoscitivo y emocional; encontrando altas tasas de las 7 repeticiones en el alelo DRD4
entre niños con TDAH comparado con controles emparejados por etnia y género (100).
COMT1
La catecol-O-metiltransferasa cataliza la transferencia de un grupo metilo de la S-
adenosilmetionina a las catecolaminas como la dopamina, norepinefrina y epinefrina, lo
cual resulta en una de las vías mayores de degradación de las catecolaminas (111). Es
también importante en el blanco de acción de algunos medicamentos para la enfermedad
de Parkinson (112). Es la enzima más importante en cuanto al metabolismo de la
dopamina en la corteza pre-frontal (113,114,115) por lo cual ha sido atractiva para buscar
asociaciones entre funciones ejecutivas en diferentes trastornos psiquiátricos, entre ellos
el TDAH, dadas las disfunciones cognitivas en este (116,117,118). El gen de la COMT
está localizado en 22q11.2, tiene 6 exones, dos de los cuales no son codificantes. Entre
los polimorfismos más estudiados se encuentra una sustitución Val/Met en el codón
108/158, el cual resulta en una variación de la función de la enzima de 4 veces su
actividad normal (119). En individuos homocigotos para Val o Met, se refleja una
disminución o preservación en los niveles de dopamina, respectivamente (119). Se ha
encontrado además en que los sujetos con el genotipo met/met, se desempeñan mejor
en algunas pruebas neuropsicológicas que los sujetos con genotipo met/val o val/val
(120). Sin embargo, no se replicaron estos estudios en pruebas neuropsicológicas en
niños con TDAH y funciones ejecutivas (119). Se encontró asociación en un estudio
entre el alelo VAL y el TDAH pero otros estudios no replicaron el hallazgo (115). Sin
embargo, dado el claro papel que desempeña la COMT en las vías de neurotransmisión
dopaminérgica, es valioso continuar la búsqueda de posibles asociaciones genéticas con
el TDAH.
DRD2, DRD5, Tirosin Hidroxilasa, Dopamina B-Hidroxilasa
En los genes del sistema dopaminérgico se han explorado otros candidatos, con
resultados contradictorios aunque promisorios, faltando más estudios para aclarar su
participación en TDAH. En este grupo se han estudiado: Un microsatélite cerca del inicio
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 21
de la trascripción del receptor D5 de dopamina (DRD5) (121,122), donde el alelo de
148bp ha mostrado un OR de 1,24 (123).
El receptor D2 de dopamina (DRD2) ha sido estudiado en múltiples trastornos
neuropsiquiátricos (124) y en TDAH se ha revisado un polimorfismo conocido como Taq I
con resultados contradictorios y poco concluyentes (125,126). Dos enzimas de la vía
dopaminérgica han sido analizadas: la tirosin hidroxilasa con resultados poco
consistentes (127,128) y la Dopamina B-Hidroxilasa, la cual ha presentado una
asociación más estable (129,130,131), aunque con resultados contradictorios (132,133).
Otros genes Recientemente hay varios reportes que muestran cierta consistencia en algunos genes
candidatos (134) los cuales son ampliados a continuación en la Tabla No 2:
Tabla 2. Genes candidatos para el TDAH. Familia del gen Gen Características
Serotoni- nérgicos
Gen del 5-HTT (SLC6A4) 17q11.1-q2, 31 kb, 14 exones, (135,136); Polimorfismos: Indel 44 pb en el promotor (5-HTTLPR) formando 2 alelos; el alelo largo se ha asociado con el trastorno hiperquinético, TDAH, (137,138,139) y comportamientos agresivos en Enfermedad de Alzheimer (140); el alelo corto, produce una disminución en la trascripción, produciendo un detrimento funcional del 5HTT. Sin embargo algunos estudios no han replicado este hallazgo (141). VNTR exon 2 de 17pb (STin2), genera suceptibilidad para depresión unipolar en un 10% (142). SNP G/T en la región 3´no codificante, del cual se ha hallado asociación entre el alelo T y el TDAH en una transmisión preferencial de haplotipos que lo contenían junto con el 5HTTLPR (143).
Receptor B de serotonina (5HT1B), autorreceptor presináptico y un heteroreceptor, perteneciente a la familia de receptores acoplados a proteínas G. postsinápticos
6q13, codifica una proteína de 390 aa, y se encuentra expresada mayormente en los ganglios basales (144). Relación con TDAH: Modulador de la serotonina sobre el sistema dopaminérgico en la corteza prefrontal y el estriado (145,146). Modelo animal de ausencia del gen 5HT1B muestra un aumento en la actividad exploratoria, hiperactividad y agresión, acompañado de desinhibición comportamental, ansiedad reducida, aumentada susceptibilidad a la auto administración de cocaína y un alto consumo de alcohol (147,148,149). Estudio de ligamiento reportó el máximo LOD score en 6q12-14, sobre el locus del 5HT1B (156) sugiriéndolo como un candidato posicional para TDAH. Algunos reportes recientes sugieren una asociación de varios polimorfismos en el 5HT1B con TDAH (48,150,151,152,153), hallazgos que merecen ser estudiados más en profundidad (154).
Genes de Proteínas Sinápticas (162,163, 164,165,166),
El Factor Neurotrófico Derivado de Cerebro BDNF. Parte de la gran familia de las neurotrofinas. Soporte trófico a la neuronas, principalmente durante el neurodesarrollo; participa en procesos de supervivencia y diferenciación de neuronas dopaminérgicas (155) y recientemente su papel más consistente ha sido descrito en plasticidad sináptica incluso en el cerebro adulto (156).
11p13, tiene 11 exones y codifica una proteína de 247 aa (157). Polimorfismo: SNP (156) que produce un cambio de aa una valina a metionina en el codón 66 (Val66met) y hay múltiple evidencia que sustenta el papel de este polimorfismo afectando el trafico intracelular y la liberación extracelular del BDNF (157); además el Val66met modifica el desempeño de los humanos en algunas pruebas que evalúan la memoria de trabajo, memoria episódica y la activación del hipocampo (158159). Evidencia reciente sugiere un posible papel de este polimorfismo en algunos trastornos neuropsiquiátricos del adulto (160,161,162) y de la infancia (163,164,165). Relación con el TDAH: la evidencia procedente de los modelos animales ha mostrado al BDNF como un posible elemento de respuesta al tratamiento con anfetaminas y frente a algunos antidepresivos (166,167). Los modelos genéticos con modificaciones en la expresión del BDNF han mostrado alteraciones serotoninérgicas
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 22
y cambios comportamentales como el aumento en la agresividad e hiperactividad (168,169) y desde la genética molecular se ha empezado a explorar el rol del BDNF en el TDAH como posible factor de riesgo (170); sin embargo, más estudios son necesarios para establecer su papel (171).
Proteína Asociada al Sinaptosoma 25KD SNAP-25
20p11.2, codifica una proteína de 226 aa, es una proteína presináptica de la familia t-SNARE que participa en la liberación de las vesículas sinápticas en neurotransmisión (172). Relación con TDAH: modelo animal (coloboma Cml+) que presenta hiperactividad espontánea y carece de la región cromosómica 2p del ratón, donde entre otros esta el gen del SNAP-25 (173). Los cambios comportamentales son parcialmente aliviados por anfetaminas y por la sobreexpresión de SNAP-25 (174). Evidencia creciente sugiere una asociación positiva con TDAH (172,175,176,177,178); sin embargo, más estudios son necesarios para establecer su papel.
Otros Gen del receptor de tiroides- b Hallazgos aislados como el de Hauser et al (1993) demostraron que una forma familiar extraña de TDAH estaba asociada con mutaciones en este gen. En varias familias, los niveles de hormona tiroides fueron asociados con los síntomas de hiperactividad-impulsividad, pero no con inatención, con una baja prevalencia en los casos de TDAH (29)
Neuropsicología El funcionamiento neuropsicológico de los individuos con TDAH, da cuenta de variadas
alteraciones que hacen parte de su heterogeneidad clínica. El patrón de déficits
cognoscitivos encontrado implica bajos desempeños en tareas de atención, velocidad de
procesamiento, aprendizaje verbal y visual, conciencia fonológica, control emocional,
procesos motivacionales y las funciones ejecutivas, observándose dificultades en
solución de problemas, planeación, flexibilidad cognitiva, atención sostenida,
autorregulación, inhibición de respuesta y memoria de trabajo, entre otras
(30,36,179,180).
Aunque la neuropsicología del TDAH es un fenómeno multifactorial, sin que exista un
solo déficit necesario o suficiente para explicar todos los casos del trastorno; destacan,
como déficits centrales las alteraciones en las funciones ejecutivas en general, y
particularmente se describen como áreas predominantes la atención, la memoria de
trabajo y el control inhibitorio (30,35,36,179,180).
Atención La atención implica componentes básicos de los procesos cognoscitivos, que permiten
que el individuo se relacione con su entorno. Es un mecanismo relacionado con la
activación y mantenimiento de las operaciones de selección, distribución y mantenimiento
de la actividad psicológicas; por tanto implica un amplio rango de funciones
cognoscitivas, con múltiples niveles de procesamiento y que requieren la activación
conjugada de diferentes estructuras cerebrales (181).
De este modo se establecen diferentes componentes del proceso atencional, entre los
que se incluyen la orientación, la selección, el sostenimiento y la alternancia (182), que
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 23
implican grados distintos de complejidad y activación de sistemas neurales, como se
describe en la Tabla No 3.
Tabla 3. Componentes del proceso atencional y estructuras cerebrales implicadas (ver: 181). Atención Descripción Estructura cerebral asociada Prueba empleada
Orientación Llevar la atención a sitios específicos en el espacio, a través de la activación fisiológica y la orientación de los recursos perceptuales. Se considera que refleja procesos automáticos o involuntarios (atención tónica o de base).
Lóbulo parietal, áreas talámicas asociadas al núcleo pulvinar y la formación reticular, y partes de los colículos superiores del mesencéfalo.
Tiempos de reacción.
Selección Implica una función ejecutiva en el sentido de ser el componente flexible y voluntario. Permite la filtración de la información para que la persona seleccione los estímulos relevantes sin considerar el resto. Se ha asociado también a conceptos como respuesta de orientación y orientación en el espacio extrapersonal, entre otros
Córtex prefrontal medio (incluido el cíngulo anterior y áreas motoras suplementarias) y ganglios basales. Este sistema atencional anterior está conectado con la red atencional posterior y representa un sistema de control capaz de comandar este último.
Se emplean procesos de selección mental con requerimientos cognoscitivos. Figuras incompletas.
Sostenida Son parecidos a los procesos selectivos, pero implican la posibilidad de mantener la atención consciente durante largos periodos de tiempo. También descrita como concentración.
Se relaciona este proceso con las conexiones de norepinefrina del Locus coeruleus hacia el córtex. Se le otorga gran importancia al hemisferio derecho.
TMT- A Test de Ejecución Continua (CPT).
Alternancia/ cambio atencional
Consiste en centrar la atención en más de un estímulo de forma simultánea. Se da en algunas tareas que ya están automatizadas, por ejemplo mientras se conduce.
Paradigma de la tarea dual, en que se impliquen los mismos procesos atencionales, e. g. Tareas verbales o auditivas. TMT B Digito símbolo.
En un estudio realizado por Bará et al (2003), se observa que existen diferencias
significativas en tareas de atención (control mental y tareas de ejecución continua
auditiva) entre el grupo TDAH y grupos control. Estos hallazgos demuestran alteraciones
en los procesos de atención sostenida para el grupo TDAH-I y TDAH-C y la presencia de
impulsividad en este último (33). De acuerdo a lo descrito en la literatura se indica que
pueden aparecer alteraciones compartidas en vigilancia o esfuerzo atencional,
destacando lo planteado por el modelo de Barkley, quien postula el TDAH como un déficit
en el desarrollo de la inhibición comportamental, lo cual lleva a que los individuos que
padecen este trastorno se vean más controlados por el entorno y sus consecuencias
inmediatas, que por la información representada internamente, en puntos como la
planeación, el tiempo, las reglas y la automotivación, factores que optimizan la respuesta
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 24
(34), lo que se vería más como un efecto sobre la atención desde una perspectiva
ejecutiva.
Funciones Ejecutivas Las funciones ejecutivas (FE) se han caracterizado como aquellas operaciones que
permiten la adaptación a situaciones nuevas. Incluyen la posibilidad de establecer
secuencias de acción y se manifiestan como la habilidad para iniciar modular o inhibir la
atención y la actividad cognoscitiva, la capacidad para interactuar productivamente con
otros, además de permitir la planeación, iniciación, secuenciación y monitorización del
comportamiento complejo orientado a objetivos (183,184,185). La integración de estas
funciones permite a su vez que actúen de manera cibernética (del griego Kybernetes:
piloto), es decir como control ejecutivo de actividades y procesos complejos (185).
Nigg et al (2002), desarrolló un estudio donde intentó evaluar y comparar en pruebas
neuropsicológicas de función ejecutiva, el desempeño de 105 niños y niñas, con edades
entre los 7 y 12 años, quienes cumplían los criterios de DSM IV para el TDAH, dividiendo
en grupos de acuerdo a los subtipos del trastorno (TDAH-C 46 participantes, TDAH-I 18
participantes, y grupo control 41). Se emplearon para esto pruebas como la Torre de
Londres, el Test de senderos (Trail Making Test -TMT), pruebas de señal de parada y
pruebas de velocidad de respuesta. Los hallazgos indican que los niños del grupo TDAH-
I y TDAH-C comparten las alteraciones en velocidad de respuesta, al igual que se indica
que las diferencias entre los grupos pueden ser mínimas de acuerdo a las pruebas que
se empleen (186).
En la actualidad se considera que una de las áreas críticas en el desempeño en FE en
niños y niñas con TDAH, es el control inhibitorio, particularmente la posibilidad de retener
una respuesta prepotente, con numerosos estudios que dan cuenta de un relativamente
pobre desempeño en medidas neuropsicológicas de inhibición en el TDAH (180).
Memoria de trabajo La memoria de trabajo o memoria operativa, es descrita por Baddeley como la capacidad
de retener unidades de información para la solución de un problema o una operación
mental (199). Permite la secuenciación ordenada de elementos de conducta y la espera o
latencia entre un estímulo y la respuesta. Además es la función que se encarga de
activar recuerdos del almacén de memoria e integrarlos a un recuerdo episódico
coherente (194).
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 25
Varios autores (ver 34,35,180) relacionan las dificultades cognitivas en el TDAH, con
alteraciones en la memoria de trabajo. Se requieren múltiples análisis para determinar la
exactitud del déficit en memoria de trabajo para el TDAH, sin embargo se han realizado
algunas aproximaciones experimentales. Se observó por ejemplo que existía mayor
significancia para los componentes de almacenamiento espacial y del componente
ejecutivo central de la memoria de trabajo, en el TDAH que de sus componentes verbales
(35).
Por otro lado se considera que la memoria de trabajo es esencial para conseguir un
adecuado control inhibitorio (180). Diamond, (2005) propone como eje de la disfunción
ejecutiva propia del TDAH a la memoria de trabajo. Esta representa un papel importante
en la inhibición, porque se requiere con el fin de dejar fuera información irrelevante del
espacio de trabajo (workspace) que constituye el sistema de memoria de trabajo que
tiene una capacidad limitada (187).
La memoria de trabajo implica no solo mantener información activa en la mente, sino que
se emplea, cuando se deben combinar operaciones como la manipulación o inhibición,
poniendo a prueba la capacidad cognitiva y requiriendo activación del córtex prefrontal
dorsolateral (187).
Muchas veces al evaluar esta función en los niños con TDAH, estos ejecutan bien las
tareas, porque las herramientas que se emplean no evalúan memoria de trabajo y recae
el peso en una sola habilidad (como mantener información) y no en la manipulación o
inhibición de la información, por tanto para su evaluación se deben emplear varios test
(187).
Control inhibitorio/ Inhibición de respuesta La inhibición conductual es una función que juega un papel importante en la ejecución
de de actividades deliberadas que requieren un alto nivel de control por parte del
individuo, es decir que requieren de la planificación, programación, regulación y
verificación de las acciones dirigidas a una meta (33, 181). Según Servera-Barceló
(2005), los procesos de inhibición conductual incluyen tres procesos que se
interrelacionan (188):
La capacidad para inhibir respuestas prepotentes.
La capacidad para detener patrones de respuesta habituales y permitir una demora
en la toma de decisión.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 26
La capacidad para proteger este periodo de demora y las respuestas autodirigidas
que acontecen en él, de las interrupciones que derivan de eventos y respuestas
competitivas (control de interferencia).
Se considera que la inhibición de respuesta puede ser considerada como un buen
candidato a endofenotipo para el TDAH, ya que la inhibición de una respuesta prepotente
es asociada con la actividad de regiones específicas del cerebro sano que al momento
de alterarse pueden resultar en fallas de esta función (189).
Bará y colaboradores (2003), indican que en un estudio que contó con 152 participantes,
76 con diagnóstico de TDAH y 76 controles, pareados por condiciones
sociodemográficas, los hallazgos refieren que el control inhibitorio es un problema central
en los niños con TDAH, a diferencia del grupo control y que este tipo de tareas muestra
mejorías en ambos grupos por efecto de refuerzo (33). De igual manera, se diferenció el
grupo de TDAH, según los subtipos, identificándose que en el Test de Stroop, quienes
muestran menor rendimiento en la tarea de conflicto (interferencia) hacen parte del grupo
TDAH-H/I. sin embargo otros autores postulan que en la tarea del Stroop, el control de
interferencia y la velocidad de respuesta tienen un patrón de respuestas poco definido, y
por tanto las conclusiones al respecto son poco claras (34).
Aunque la demanda de suprimir una respuesta prepotente, puede estar presente en
múltiples tareas, como la interferencia del Stroop, el Test de Clasificación de Tarjetas de
Wisconsin, Tareas de cambio, una de las medidas de mayor claridad son los paradigmas
de Go-No go y tareas de Señal de parada (Stop-signal), teniendo ésta última un rango
más dinámico, es puramente cognitiva y presenta una mayor sensibilidad. Al evaluar el
control inhibitorio, estas medidas han mostrado sensibilidad para distinguir pacientes con
TDAH de sujetos control sanos (189).
A partir de la consideración del déficit en inhibición de respuesta como eje de las
dificultades del síndrome, se ha relacionado entonces el TDAH como una disfunción del
Sistema Ejecutivo y en particular de lo que constituye la autorregulación (33,35,188).
En este sentido surgen diferentes modelos neuropsicológicos, sin embargo destaca el
modelo de Autorregulación de Barkley (1997). Este autor define la autorregulación o el
autocontrol como conjunto de respuestas del individuo que altera la probabilidad de
ocurrencia de una respuesta que normalmente seguiría a un evento y que además altera
a largo plazo la probabilidad de sus consecuencias asociadas. Se actúa en función de
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 27
consecuencias demoradas o eventos futuros a partir de una capacidad de organización
temporal (188).
A partir de esta concepción el autor integra diferentes funciones ejecutivas que se aúnan
para conseguir la autorregulación, permitiendo al individuo internalizar conductas para
predecir cambios en el futuro y así maximizar los beneficios a largo plazo (188):
La memoria de trabajo no verbal: interioriza las actividades sensoriomotoras.
La memoria de trabajo verbal: o el habla internalizada.
El autocontrol de la activación, la motivación y el afecto: la emoción y la motivación.
La reconstitución: internalización del juego, que también podría incluir el análisis y
síntesis del comportamiento y el control de la sintaxis-fluencia motora (35).
La posible alteración de las áreas propuestas en el modelo de Barkley, principalmente en
funciones ejecutivas y memoria de trabajo, es un patrón que se ha caracterizado en niños
y niñas con TDAH, pero también es similar a lo hallado en adultos con alteración del
lóbulo frontal, en particular a fallas conductuales y cognitivas que están relacionadas con
la interacción de circuitos cortico-subcorticales o fronto-subcorticales (neoestriado), que
probablemente se encuentren alterados en el TDAH (29,30,35,180).
Velocidad de procesamiento La velocidad de procesamiento está asociada con el desempeño en medidas de función
ejecutiva, y correlaciona tanto en el patrón de desarrollo y el decline por la edad (187).
Un subgrupo importante de niños con TDAH (particularmente subtipo inatento/déficit
atencional sin hiperactividad), muestra como característica que tienen muy bajos
Tiempos de reacción (RT) y velocidad de procesamiento. Muchos de ellos se muestran
lentos, somnolientos, letárgicos e hipoactivos. Cumplen los criterios para tener un tempo
cognitivo lentificado (Slugish Cognitive Tempo) (187).
Desde la perspectiva del tiempo, si la información no es procesada con suficiente
velocidad será susceptible a decaer o a la interferencia de otra información presente
(190). La rapidez implica que el estímulo no debe durar tanto en la mente, reduciendo la
demanda para la memoria de trabajo. La FE y la velocidad co-varían, porque ambas
demuestran un procesamiento neural más eficiente y mejoría en las tasas de
reconocimiento señal/ruido. Probablemente una mejor función del córtex prefrontal (CPF)
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 28
mejora la detección señal/ruido para diversas regiones neurales, permitiendo mayor
velocidad y eficiencia en los procesamientos cognitivos (187). A medida que mejora la
velocidad de procesamiento, aumenta el volumen de memoria. De esta manera la
velocidad de procesamiento y la memoria de trabajo estarían cercanamente relacionadas
(187,190).
Con respecto a la velocidad de procesamiento Nanda et al (2008), proponen que las
medidas en la sincronización motora (motor timing), podrían ser un buen candidato a
endofenotipo para el TDAH, pues se encuentran desempeños semejantes tanto en los
niños con el trastorno como en sus familiares. La organización temporal de la respuesta
motora (motor output), hace referencia a la sincronización (timing) de los movimientos, y
parece ser predominantemente mediada por los ganglios basales y el cerebelo en
conjunto con sus conexiones recíprocas con el córtex cerebral (191).
Esta organización temporal del movimiento, tiene 2 componentes:
Clock component: Refleja el tiempo central para mantener las operaciones.
Componente de retraso motor (motor delay): que refleja variabilidad aleatoria, debida
a procesos de implementación de respuesta.
En el TDAH estaría afectado el primer componente, en tareas donde deben evaluar el
tiempo de operación (191).
Los niños con TDAH aumentan el volumen de la escala de tiempo de varios milisegundos
a segundos. Esta escala de tiempo incluye alteraciones en la atención sostenida, vital
para mantener el foco de concentración sobre el tiempo. Sin la capacidad de sostener la
atención, la información no significativa o irrelevante puede entrometerse en el
pensamiento. La habilidad para reaccionar efectivamente a estímulos significativos, y
retener la respuesta a estímulos no relevantes puede estar disminuida, produciendo
respuestas impulsivas. Estos 3 procesos interrelacionados son hipotetizados a la base de
la triada: inatención, hiperactividad e impulsividad, propios del TDAH (192).
Cerca del 68% de los individuos con TDAH tiene fallas en la atención sostenida. Los
sujetos fallan en la comparación atenta de nuevos estímulos con las plantillas
almacenadas, de manera que nuevos estímulos no pueden ser voluntariamente
distinguidos de “ruido” irrelevante (192).
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 29
Si los sistemas neurales de los individuos con Déficit Atencional (ADD/ TDAH-I) tienen
pobres tasas señal/ruido, como puede ser consistente con la baja velocidad de
procesamiento, entonces el sostenimiento de la concentración focalizada (atención
sostenida) en todas las cosas que deben ser recordadas e integradas para una tarea,
debe ser más demandante para personas con TDAH-I. De manera que se “quemarían”
antes que otros individuos en una tarea y necesitarían una gran descarga de adrenalina
para alimentar su sistema. Les cuesta mantener el nivel de desempeño (187). Lo que
facilitaría una falla en la motivación (187, 192), llevando a que muestren tendencia a
disminuir su interés en las tareas rápidamente; por tanto las actividades que generan
adrenalina, que implican reto o riesgo, pueden ser claves para mantener su atención y
elicitar óptimos desempeños (187).
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 30
II. Planteamiento del problema
El TDAH, es un trastorno de alta incidencia en la población infantil, que afecta de manera
considerable por su impacto en los procesos de escolarización, así como por sus
características de manifestación, comorbilidad y costos en la evaluación y tratamiento,
constituyéndose en una entidad de alta importancia para la salud pública (29,30,34,38,
193, 194,195,196).
En el DSM IV se describen tres subtipos de TDAH con base en el predominio de
síntomas en una de las dos dimensiones descritas y que comprenden el subtipo
combinado, subtipo con predominio de inatención, y subtipo con predominio de
hiperactividad/impulsividad (37). La frecuencias de estos subtipos en un estudio
colombiano muestran predominio del subtipo combinado con un 24,2%, le sigue el
subtipo inatento con 25,1% y el hiperactivo/impulsivo con 8,5% (194). La relación entre
la frecuencia en niños vs niñas varía entre 4:1 en muestras basadas en la población y 9:1
en muestras clínicas (37).
Otra de las características que hace particular al TDAH, es su gran comorbilidad. Existen
variados trastornos asociados, entre los cuales se encuentran los trastornos del lenguaje
y la comunicación, dificultades específicas del aprendizaje, síndrome de Gilles de la
Tourette, Trastorno Oposicional Desafiante, Trastornos del estado de ánimo y ansiedad
(30,33). En un estudio realizado en pacientes colombianos (familias paisas), se encontró
como patologías asociadas más frecuentes ansiedad generalizada (19,2%), Trastornos
Oposicionista desafiante (15,4%), síntomas de depresión moderada (15,4%) y trastornos
de conducta (3,8%) (196). Los síntomas pueden atenuarse al llegar a la adolescencia
pero aproximadamente un 36% de pacientes pueden continuar con el trastorno durante la
edad adulta y un mayor porcentaje continúa con síntomas sin cumplir todos los criterios
pero con algún grado de disfuncionalidad (189,197). Se ha observado mayor frecuencia
de TDAH en los familiares de primer grado de pacientes afectados y mayor prevalencia
de trastornos del ánimo, de ansiedad, del aprendizaje, consumo de sustancias y
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 31
trastornos de la personalidad (43). El diagnóstico diferencial debe hacerse con otras
patologías que presentan síntomas similares como el trastorno oposicional desafiante
(TOD), trastornos depresivos o ansiosos y el trastorno disocial. Sin embargo se ha
encontrado que el TDAH, TOD y trastorno disocial, coexisten en un 40 a 60% de
pacientes (198).
La heterogeneidad clínica y su gran comorbilidad, son factores que hacen que sea difícil
establecer investigaciones en torno al TDAH (5), en suma con el hecho de que su
etiología aún es desconocida.
Aunque la causa del TDAH se desconoce, se han identificado algunos factores de riesgo,
particularmente medioambientales (29,30,39,42), que siguen presentado resultados
variables (48). Hasta ahora los factores de riesgo más consistentes son variantes
comunes en varios genes candidatos de las vías Dopaminérgicas, Serotoninérgicas y en
algunas proteínas sinápticas (48).
A partir de estos hallazgos consistentes, y del establecimiento de patrones subyacentes
relativamente estables dentro de la variedad del trastorno, se ha iniciado una
aproximación al origen del trastorno.
El establecimiento de una “causa” del TDAH por encima de las simples posibilidades de
asociación, implican el desarrollo de precisos modelos explicativos, donde se incluye el
concepto de endofenotipo, como un fenotipo biológicamente basado, más cercano a los
genes (31,179,180).
De manera que, el valor de los endofenotipos, estaría dado por variadas suposiciones; la
más importante es la que dice que son menos complejo genéticamente que el trastorno
al que subyace. Por tanto, esta complejidad reducida es debida, tanto a la proximidad
relativa a los productos de los genes, en la cadena de eventos que llevan de los genes al
comportamiento, como a su potencial de marcar uno de los déficits patológicos de los
varios probables, que se combinan para crear la condición general. Debido a lo anterior,
su uso podría resultar, teóricamente, en un mayor poder estadístico para detectar los
efectos de genes individuales, además de permitir elaborar o revisar las bases
patofisiológicas de la condición (179,180).
Desde esta perspectiva y debido a la complejidad neuropsicológica del TDAH, varios
autores han sugerido que medidas neuropsicológicas podrían ser usadas como
endofenotipos para estudios genéticos del trastorno (179,199). Identificar un
endofenotipo cognitivo requiere entonces, encontrar una medida que sea: 1) capaz de
distinguir pacientes con TDAH de controles sanos, 2) debe estar anclado en sistemas
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 32
neurales conocidos, y 3) debe ser heredable en el sentido que las diferencias individuales
en la cognición puede ser atribuida a diferencias genéticas individuales (200,191).
A partir de estas nuevas posibilidades, y del conocimiento ya establecido sobre el
funcionamiento cognoscitivo, de sistemas neurales y el desarrollo alrededor de los
posibles factores genéticos y socio- ambientales, surgen las siguientes preguntas que
guiaran esta investigación:
¿Los niños, niñas y adolescentes con diagnóstico de TDAH, muestran características
diferentes áreas tales como el funcionamiento cognoscitivo/ comportamental y
marcadores genéticos, con respecto a un sus pares sin el trastorno?
¿El funcionamiento cognoscitivo de los niños con TDAH representa un patrón de
dificultad en áreas específicas de la atención y de las Funciones ejecutivas?
¿Existe asociación entre los polimorfismos de varios genes (DAT1, DRD4) como factores
de riesgo para el desarrollo de TDAH con las características cognitivas en atención y
funciones ejecutivas, establecidos particularmente a partir de las valoraciones
neuropsicológicas?
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 33
III. Objetivos
Objetivo General
Realizar una aproximación clínica multidisciplinar en el TDAH, a partir del estudio del
riesgo de la presencia de las variantes en los polimorfismos funcionales en genes
candidatos (DAT1 VNTR 3´ UTR y DRD4 VNTR Exón III), la descripción de las
características neuropsicológicas en función ejecutiva y atención, y las posibles
interacciones entre los genes y el funcionamiento cognitivo, en un grupo de casos y
controles del centro de Colombia.
Objetivos específicos 1. Determinar la frecuencia de presentación de polimorfismos funcionales en genes
candidatos DAT1 (VNTR 3’ UTR), DRD4 (VNTR Exón III) en una población de niños
y niñas con diagnóstico de TDAH y un grupo control sin el trastorno.
2. Evaluar la asociación de los polimorfismos de los genes DAT1, DRD4 como factores
de riesgo para el desarrollo de TDAH, en cada uno de los grupos de comparación.
3. Establecer el perfil de funcionamiento cognoscitivo a partir de la evaluación con
pruebas neuropsicológica de atención y funciones ejecutivas de una población de
niños, niñas y adolescentes con diagnóstico de TDAH y controles sin el trastorno.
4. Comparar las características cognitivas en atención y funciones ejecutivas de los
grupos de participantes con TDAH, con los pares sin trastorno del grupo control.
5. Encontrar posibles asociaciones entre el funcionamiento cognoscitivo y los
polimorfismos funcionales de genes candidatos para el TDAH, dentro de los grupos
de comparación.
6. Identificar variables cognitivas que puedan constituirse como candidatos a
endofenotipos que permitan caracterizar diferencialmente los grupos de de
participantes con TDAH y sus pares sin el trastorno.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 34
IV. Metodología
Diseño El estudio siguió un modelo descriptivo- correlacional comparativo, diseñado para la
descripción clínica detallada y la identificación de factores de riesgo (análisis de riesgo)
genético para TDAH en la población estudiada.
Participantes A partir de un muestreo intencional en la población clínica se identificaron los
participantes con diagnóstico de TDAH que cumplieran los criterios de inclusión y
exclusión de esta manera se escogieron los participantes del grupo control, posterior al
filtro de la prueba de Inteligencia (CI>70).
De Instituciones Educativas Distritales de la ciudad de Bogotá, se seleccionaron
estudiantes con características sociodemográficas homogéneas y similares a las del
grupo de pacientes; con un rendimiento académico promedio, a quienes se les aplicaron
escalas de conducta para descartar trastornos de aprendizaje, comportamiento o
emocionales; además de un cuestionario de desarrollo, que permitió identificar que
cumplían con los criterios de inclusión/exclusión establecidos para este proyecto. A partir
de lo anterior se obtuvieron los siguientes grupos:
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 35
Figura 1. Grupos de participantes del estudio
Los grupos clínicos fueron tomados del Servicio de Psiquiatría Infantil del Hospital de la
Misericordia- HOMI, coordinado por el Dr. Rafael Vásquez Psiquiatra de niños y
adolescentes y director del estudio. El grupo control se derivó de colegios distritales de la
ciudad de Bogotá, a quienes se les solicitó el apoyo mediante carta donde se explicaban
las condiciones del estudio.
Criterios de inclusión: niños y niñas con edades entre 6-16 años de edad, con
diagnóstico establecido claramente según criterios del DSM-IV-TR para el trastorno de
Déficit de atención e hiperactividad, firma del consentimiento informado (ver anexo A),
por parte de los representantes legales de los menores y aprobación verbal (asentimiento
informado) por parte de los participantes.
Criterios de exclusión: no comorbilidad de otros trastornos del aprendizaje o del
comportamiento. Los participantes no deben tener otras condiciones neurológicas que
afecten el desarrollo, como haber sufrido traumas craneoencefálicos, epilepsia, consumo
de sustancias psicoactivas directas, diferentes a los medicamentos usados para el
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 36
manejo farmacológico del TDAH, entre otros. No disposición a participación en el estudio
pese a cumplir las condiciones. Tanto para el grupo de casos como el control, se
excluyeron los participantes que obtenían un puntaje de Cociente Intelectual menor a 70,
en la Escala Wechsler de Inteligencia para niños WISC IV.
En el caso de los participantes del grupo control: por medio de historia clínica y escalas
diagnósticas, se corroboró que no existen indicadores de dificultades del desarrollo, del
aprendizaje o trastornos de conducta.
Instrumentos A continuación se describen las pruebas neuropsicológicas (atención, memoria de trabajo
y control inhibitorio) y clínicas que se emplearan para la evaluación de los participantes y
sujetos control.
Tabla 4. Protocolo de evaluación cognitivo empleado Escala Funcionamiento evaluado
Escala Wechsler de Inteligencia para niños WISC IV (201) Subescalas/Índices analizad@s:
CI total
Comprensión verbal
Organización perceptual
Velocidad de procesamiento
Memoria de trabajo
Clave de números
Búsqueda de símbolos
Figuras Incompletas
Retención de dígitos
Nivel de funcionamiento intelectual general. Atención focal, selectiva y sostenida, velocidad de procesamiento, memoria de trabajo.
Evaluación Neuropsicológica Infantil ENI (Dibujos y Letras) (202). Subpruebas seleccionadas:
Cancelación de dibujos
Cancelación de letras
Rastreo visual, atención selectiva.
Test de colores y palabras de Stroop (203) Resistencia a la interferencia-Inhibición
Swanson, Nolan, and Pelham–IV Questionnaire (204, 205) Evaluación de las manifestaciones del TDAH y severidad sintomática
Procedimiento El desarrollo del proyecto se llevó a cabo a través de diferentes fases con actividades
definidas para cada una. Como se observa en la figura a continuación:
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 37
Figura 2. Resumen de las distintas fases del proyecto
Procedimientos de evaluación cognitiva y toma de muestra genética A todos los participantes, tanto del grupo control como experimental se les aplicó el
protocolo de pruebas cognitivas, ya descrito (ver Tabla 4), en 2 sesiones de 1 hora
aproximadamente, en el mismo orden para todos los casos y con las mismas
instrucciones estandarizadas. La investigadora principal, con la ayuda de una psicóloga
realizó las aplicaciones, tanto del grupo casos como de los participantes control. La
sesión inicial se llevaba a cabo en el HOMI, y se continuaba en el Instituto de Genética
de la Universidad Nacional de Colombia sede Bogotá, donde además se realizaba la
toma de la muestra genética.
Se procedió a la toma de una muestra de saliva en enjuague bucal (ver protocolo en
anexo C), previa asepsia y antisepsia. La muestra fue lavada y procesada hasta la
extracción del ADN, mantenida a -20°C, hasta el momento de ser realizado el proceso de
genotipificación.
En general, el proceso de análisis de cada muestra involucró: aislamiento de ADN,
amplificación por PCR especifica, restricción utilizando enzimas definidas para cada
polimorfismo, corrido electroforético en gel de agarosa al 1,5%.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 38
Análisis genético Se realizó un análisis de los polimorfismos VNTR 3’ UTR, Trasportador de Dopamina
(DAT1), y VNTR Exón III en los genes en el Receptor 4 de Dopamina (DRD4)
respectivamente, utilizando métodos previamente estandarizados y descritos en algunas
publicaciones internacionales del Grupo de Neurociencias de la Universidad Nacional de
Colombia (206, 207).
Condiciones de la PCR Las secuencias de los cebadores fueron las siguientes: Primers (solución de trabajo
10nmoles/ml)
DRD4:
F: 5’ GCGACTACGTGGTCTACTCG 3’
R: 5’AGGACCCTCATGGCCTTG 3’
DAT1:
F: 5´TGTGGTGTAGGGAACGGCCTGAG 3´
R: 5´CTTCCTGGAGGTCACGGCTCAAGG3´
Las soluciones maestras para el procesamiento en PCR a 25µL fueron:
DRD4 DAT1
Buffer 5x 5µL Buffer 5x 5µL
Primer F 2µL Primer F 2µL
Primer R 2µL Primer R 2µL
dNTPs 2µL dNTPs 2µL
MgCl 1.5µL MgCl 1.5µL
DMSO 2,5µL BSA 0,25µL
H20 6,84µL H20 9,09µL
Taq Polimerasa 0,16µL Taq Polimerasa 0,16µL
DNA 3µL DNA 3µL
Los programas para la PCR en el Termociclador fueron:
DRD4 DAT1
Desnaturaliza 94°C 3 minutos Desnaturaliza 95°C 5 minutos
95°C 40 seg. 93°C 45 seg.
57°C 40 seg.
X35 ciclos
63°C 1 min 30 seg.
X35 ciclos
72°C 1 minuto 73°C 35 seg.
72°C 5 minutos 72°C 3 minutos
4°C ∞ 4°C ∞
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 39
La estimación de la frecuencia de alelos y genotipos se llevó a cabo por conteo directo, a
partir de las fotografías de los geles de agarosa a través de fotodocumentador con ayuda
del programa ImageLab.
Análisis estadísticos Una vez establecidos los datos puntuales de la genotipificación y las puntuaciones
normalizadas (Puntuaciones escalares y Típicas) de las evaluaciones cognitivas, se
organizaron en una base de datos con ayuda de los programas Excel e IBM SPSS
Statistics 19, donde cada participante tenía un código asignado con el cual se
identificaban las pruebas cognitivas y muestras genéticas. Se realizaron análisis
descriptivos, pruebas de hipótesis, razón de riesgo y riesgo relativo, a través de los
programas estadísticos SPSS y R.
Se realizó un estudio descriptivo inicial, a partir de medidas de tendencia central y
pruebas de hipótesis para comparar las diferencias en las características entre los dos
grupos, lo cual se realizó de manera semejante para las habilidades cognitivas. Las
frecuencias genéticas se establecieron a partir del conteo de la presentación de los
genotipos y alelos. Posteriormente se realizó un análisis de Razón de riesgo y Riesgo
relativo a partir de tablas de contingencia y Prueba Exacta de Fisher para la obtención
del valor de p, debido a que existían frecuencias menores a 5 (<5), con el objetivo de
establecer el nivel de asociación entre variables dicotómicas.
Consideraciones Éticas El proyecto actual se acoge a la normativa vigente sobre investigación en seres humanos
(Código de Nuremberg, Resolución 008430 de 1993).
La metodología y el manejo de la información dentro de esta investigación se encuentra
en el marco de la legislación tanto nacional como internacional de investigaciones en
salud (Resolución No. 008430 de 1993 del Ministerio de Salud), teniendo en cuenta que
la participación de los pacientes dentro del proyecto ofrece un riesgo mínimo, puesto que
básicamente la extracción de sangre o muestra de saliva es un método convencional en
cualquier tipo de evaluación médica, lo cual no va a producir efectos secundarios ni
alteraciones físicas al individuo, trátese de paciente o control.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 40
Propiedad intelectual
En coherencia con el Acuerdo 035 del 2003 del Consejo Académico, la propiedad
Intelectual de los resultados de este proyecto será de los investigadores participantes y
de la Universidad Nacional de Colombia.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 41
V. Resultados
Análisis Sociodemográfico
Se realiza una comparación del grupo de casos y el grupo de controles, a partir de sus
características. En la tabla 5, se presentan los datos generales de cada grupo,
relacionados con características clínicas, género, edad, lateralidad y estrato
socioeconómico.
Tabla 5. Características sociodemográficas de los grupos.
Grupo
Sexo Edad en años Lateralidad Estrato socioeconómico
Escolaridad
Casos Hombres: 26 81,2%
Rango: 6- 15 Diestro: 90,6%
1: 3,7% 2: 7,4% 3: 66,7% 4: 22,2%
Primaria: 61,3% Secundaria:
38,7%
N: 32 Mujeres: 6 18,8%
Edad Promedio:
10,69
Zurdo: 9,4%
1: 2% 2: 40% 3: 38% 4:20%
Pre-escolar: 2,1%
Primaria: 56,3% Secundaria:
39,6% Universitaria:
2,1%
Controles Hombres: 26 53,1%
Rango: 6- 16 Diestro: 92%
N:50 Mujeres: 23 46,9%
Edad promedio:
10,70
Zurdo: 8%
A partir de la comparación entre los grupos se identifica que se observan similaridades
en las características sociodemográficas, identificándose que la edad promedio en los
grupos es de aproximadamente 11 años, el mayor porcentaje de los niños es diestro, y la
frecuencia mayor de población se encuentra en el estrato 3 para los 2 grupos. Con el
objetivo de confirmar que los grupos fueran comparables, se realizaron prueba t- de
Student para la variable sexo. Para las variables escolaridad, estrato y edad, se usa la
prueba no paramétrica U de Mann-Whitney (Sexo: t-test 2,774 df.80 Sig. (2 colas) 0,007
CI 95% (0,083-0,502); M-W U estrato 508,5 Z-1,920 Sig (2 colas) .055; Escolaridad 725,5
Z -,216 Sig. 0,829; Edad (años) 788,0 Z-0,115 Sig. 0.909). Se identifica entonces que la
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 42
única de estas variables en que se acepta la hipótesis de diferencia entre los grupos es
en relación con el sexo, donde se identifica que existe una proporción distinta de
hombres y mujeres, siendo consistente con los hallazgos de incidencia en el TDAH, que
se presenta con mayor frecuencia en niños.
Tabla 6. Promedios puntajes escala SNAP IV y subtipos derivados.
SNAP IV Inatento Hiperactivo/Impulsivo Total
Maestros 2,38 1,81 2
Padres/Cuidadores 2,08 1,51 1,74
Subtipo %
Inatento 76,2
Hiperactivo/impulsivo 0
Mixto-Combinado 23,8
Total 100
Dentro del grupo y a partir del análisis de los promedios en las escalas de la prueba
SNAP IV (204,205), se agrupan a los participantes dentro de dos subtipos; inatento con
una mayoría del 76, 2% y subtipo mixto o combinado en un 23,8%. No se presentaron
puntajes que superaran el punto de corte del 95% (1,66) para el subtipo inatento de
manera exclusiva. Se observa igualmente que los padres asignan menor intensidad a la
sintomatología en general que los maestros, y para ambos evaluadores las
manifestaciones que se presentan con mayor severidad (puntajes >2) son las asociadas
con inatención.
Además de las características sociodemográficas, se consideraron relevantes aspectos
propios del desarrollo infantil, en particular los posibles riesgos presentados por las niñas
y niños durante periodo prenatal, perinatal y postnatal.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 43
Tabla 7. Características del desarrollo infantil (promedios) Grupo Tipo de parto Término de
gestación Talla al nacimiento
Peso al nacimiento
Desarrollo motor
Desarrollo del lenguaje
Casos Vaginal: 72% Cesárea: 28%
Término: 92% Pre-término: 8%
Promedio: 51,5cms Talla Normal: 100%
Promedio: 3243,16 gr Peso normal: 100%
Normal: 88% Lento: 12%
Normal: 84% Lento: 16%
Controles
Vaginal: 71,7% Instrumentado: 6,5% Cesárea: 21,7%
Término: 97,9% Pretérmino:2,1%
Promedio: 50,61cms. Normal: 95,8% Baja:4,2%
Promedio: 3179,99 Peso normal: 93,8% Bajo peso: 6,3%
Normal: 96% Lento: 4%
Normal: 98% Lento: 2%
Al comparar las variables asociadas al desarrollo infantil (ver Tabla 7), se identifica que
entre los grupos no existe diferencia en las frecuencias en las variables tipo de parto,
término de gestación, talla o peso al nacimiento, igualmente se identifica que los niños y
niñas, tanto casos como controles, manifestaron por informe un desarrollo motor y del
lenguaje adecuado en su mayoría, aunque con una frecuencia ligeramente mayor de
lentitud y/o retardo en la manifestación del lenguaje en el grupo de casos (16%), sobre el
de control. Estas variables se consideraron, a partir de la entrevista a los padres; a
posteriori, sobre los tiempos de alcance de los hitos del desarrollo.
Se consideran también aspectos relacionados con posibles riesgos para el desarrollo de
las niñas y niños participantes, se identifica que para los diferentes momentos, un alto
porcentaje de los miembros del grupo de casos presentaban más de un evento adverso,
sin embargo estos se analizaron realizando conteos individuales por cada factor.
Se analizan entonces 3 momentos específicos del desarrollo; inicialmente los riesgos
prenatales, en segunda instancia los perinatales y posteriormente los antecedentes
médicos (postnatales).
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 44
Figura 3. Porcentajes de distribución de los factores de riesgo prenatal en la población comparando entre el grupo de casos y controles.
Dentro de los dos grupos el mayor porcentaje de individuos, no reporta riesgo alguno
(casos 66,67% y controles 72,22%), posterior a este los casos más comunes entre los
niños con TDAH, es la presencia de amenaza de aborto y sangrado en el primer trimestre
de gestación. Sin embargo en el grupo de control, otro tipo de riesgos (como edad de la
madre, y gripas a repetición), son aquellos que se presentan con mayor frecuencia, como
se observa en la Figura No. 3.
Figura 4. Porcentajes de distribución de los factores de riesgo perinatal en la población comparando entre el grupo de casos y controles.
De manera similar a lo encontrado en los riesgos prenatales, a nivel perinatal, se
identifica que los individuos analizados tanto del grupo casos como del control, en su
mayor porcentaje no reportan ningún riesgo. El factor más frecuente en el grupo de casos
es otros (por ejemplo, distocias, entre otras), sin embargo; llama la atención que el grupo
control presenta un porcentaje mayor de riesgo perinatal asociado con hipoxia (39,50%).
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 45
Figura 5. Porcentajes de distribución de los antecedentes médicos en la población comparando entre el grupo de casos y controles.
A partir de la identificación de los antecedentes médicos de los individuos, como se
aprecia en la Figura 5., entre los niños con TDAH, se observa como riesgo más frecuente
la presentación de alergias atópicas (60%), entre estas las más comunes rinitis y asma,
seguido de otros con un 52% (cefalea, amigdalitis, otitis, etc.).
Por su parte en el grupo de casos se identifica que en un mayor porcentaje, no
reportaron ninguna patología (46,81%).
Figura 6. Porcentajes de distribución de los antecedentes familiares en la población comparando entre el grupo de casos y controles.
En cuanto a los antecedentes familiares, como se observa en la Figura 6, el mayor
porcentaje de individuos en los dos grupos reportan no haber experimentado ninguna
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 46
condición médica de consideración dentro de su familia. En el grupo de niños con TDAH,
se refiere como principal antecedente familiar la manifestación de TDAH o fenotipos
similares (32%) en miembros cercanos como padres, hermanos o primos.
Análisis Genético
Dentro del análisis genético realizado a los grupos estudiados, se seleccionaron 2
marcadores, relacionados con el sistema dopaminérgico.
En primera instancia se identifican los genotipos y alelos resultantes para el
polimorfismo VNTR Exón III, del gen del receptor de dopamina tipo 4 (DRD4). De igual
manera se realiza un análisis del polimorfismo VNTR 3´ UTR en el gen del transportador
de dopamina tipo 1 (DAT1), como se observa en la siguiente figura:
Figura 7. Gel de agarosa con corrido electroforético para identificación de polimorfismos para los marcadores; VNTR Exón III del gen del receptor de dopamina tipo 4 (DRD4) y VNTR 3´ UTR en el gen del transportador de dopamina tipo 1 (DAT1). Los participantes se identifican con un código numérico, mientras el identificado con c, equivale al control negativo. En la parte izquierda de la imagen se identifica la escalera del marcador de peso molecular (50pb) con sus valores respectivos.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 47
A partir del conteo por observación directa de los corridos, y sus respectivos análisis;
como se observa en la figura 7, se determinan las frecuencias genotípicas y alélicas,
para cada uno de los marcadores estudiados.
Tabla 8. Frecuencias genotípicas para el gen DAT1.
Frecuencias Genotípicas (n=60)
Genotipo Todos los sujetos Casos Control
Conteo Proporción Conteo Proporción Conteo Proporción
9/10 10 0.17 4 0.15 6 0.18
10/10 46 0.77 23 0.85 23 0.70
10/11 2 0.03 0 0 2 0.06
9/9 2 0.03 0 0 2 0.06
Para el marcador estudiado del gen del DAT1, se encuentran 4 genotipos en la
población, con un mayor porcentaje del genotipo homocigoto de 10R en la población
general estudiada con una proporción del 0,77%, de igual manera al analizar por
separado a los grupos se identifica que en el grupo de casos el genotipo 10/10, es el de
mayor prevalencia (0,85), seguido por el alelo heterocigoto de 9/10 (0,15). En el grupo
control se mantiene la tendencia, apareciendo con una mayor proporción del genotipo
homocigoto 10/10 (0,70), seguido del genotipo 9/10 (0,18). Por su parte los genotipos de
menor frecuencia son el 10/11 y el 9/9 con un 0,06.
Tabla 9. Frecuencias genotípicas para el gen DRD4. Frecuencias Genotípicas (n=66)
Genotipo Todos los sujetos Casos Control
Conteo Proporción Conteo Proporción Conteo Proporción
2/2 2 0.03 1 0.04 1 0.03
2/4 8 0.12 1 0.04 7 0.17
2/7 4 0.06 2 0.08 2 0.05
2/8 2 0.03 0 0 2 0.05
4/4 26 0.39 10 0.38 16 0.40
4/7 18 0.27 10 0.38 8 0.20
4/8 1 0.02 1 0.04 0 0
7/7 2 0.03 0 0 2 0.05
7/8 1 0.02 1 0.04 0 0
8/8 1 0.02 0 0 1 0.03
3/4 1 0.02 0 0 1 0.03
Para el segundo marcador considerado; VNTR Exón III en el gen del DRD4, se
encuentran dentro del total de la población estudiada (en conjunto los individuos de los
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 48
dos grupos) 11 genotipos, presentándose con mayor frecuencia el genotipo homocigoto
de 4R (0,39), seguido por el genotipo 4/7 con una frecuencia genotípica de 0,27. Los
genotipos restantes presentan una frecuencia baja que varía entre 0,06 y 0,02. En el
grupo de casos los genotipos más frecuentes (4/4 y 4/7), aparecen en la misma
proporción, el alelo 2/7 con una frecuencia de 0,08 y los alelos restantes, con el 0,04. En
el grupo control se mantiene la tendencia de la población general, con una mayor
frecuencia del 4/4 (0,40), seguido de los genotipos 4/7 (0,20) y 2/4 (0,17), los alelos
restantes aparecen con un rango entre el 0,05 – 0,03. En el grupo Casos aparecen de
manera única los genotipos 4/8 y 7/8, que no se encuentran en el grupo control; sin
embargo en este aparecen de modo exclusivo 8/8 y 3/4.
Una vez establecidos los genotipos que aparecen en la población analizada, y su índice
de presentación; se prosigue a establecer la frecuencia de cada uno de los alelos
encontrados en los dos marcadores, como se presenta en las Tablas 10 y 11.
Tabla 10. Frecuencias alélicas para el polimorfismo VNTR 3´ UTR del gen DAT1
Frecuencias alélicas (n=60)
Alelo
Todos los sujetos Casos Control
Conteo Proporción Conteo Proporción Conteo Proporción
9 14 0.12 4 0.07 10 0.15
10 104 0.86 50 0.93 54 0.82
11 2 0.02 0 0 2 0.03
Como se observa en la tabla No. 10, se identifica que en el grupo de casos, existe una
mayor frecuencia del alelo de 10 repeticiones (0,93), sobre el alelo 9R, mientras que el
alelo 11R no se presenta. Por su parte en el grupo control, se identifica que el alelo de
10R se presenta en una alta frecuencia (0,82), en segundo lugar el alelo 9 y en una
frecuencia menor el alelo 11 (solo en 2 ocasiones).
Tabla 11. Frecuencias alélicas para el polimorfismo VNTR Exón III del gen DRD4. Frecuencias alélicas (n=66)
Alelo
Todos los sujetos Casos Control
Conteo Proporción Conteo Proporción Conteo Proporción
2 18 0.14 5 0.09 13 0.16
3 1 0.01 0 0 1 0.01
4 80 0.61 32 0.62 48 0.60
7 27 0.20 13 0.25 14 0.18
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 49
8 6 0.04 2 0.04 4 0.05
En el caso del polimorfismo VNTR Exón III para el DRD4, como se identifica en la Tabla
11, el alelo de mayor presentación general con una frecuencia similar en la población
total y en los dos grupos (General 0,61; Casos 0,62 y Control 0,60) es el alelo de 4R,
compartiendo la distribución principalmente con el alelo de 7R (General 0,20; Casos 0,25
y Control 0,18).
Equilibrio de Hardy-Weinberg
Debido al número de alelos encontrados en la población, así como al tamaño de la
muestra y sus pequeñas frecuencias, el cálculo del equilibrio de HW, no pudo realizarse
por el método de X2, por tanto se empleo el test exacto de Fisher usando el método en
cadena de Monte Carlo Markov (208), mediante el programa Genepop 4.0.10, (209),
arrojando los siguientes resultados:
Tabla 12. Test de equilibrio de Hardy-Weinberg para el VNTR del gen DAT1 y DRD4
DAT1 VNTR 3´ UTR Fis estimates
Población p-value S.E. W&C R&H Steps (switches)
Casos 1,0000 0,0000 -0.0612 -0,0623 11198
Controles 0,1586 0,0049 0.2242 0.1435 18539
DRD4 VNTR Exón III Fis estimates
Población p-value S.E. W&C R&H Steps (switches)
Casos 0.1180 0.0047 -0.0331 0.0285 19962
Controles 0.0639 0.0049 0.1508 0.1663 16146
De acuerdo a lo establecido a partir de los p-valores calculados, se tiene que las dos
poblaciones (grupo casos y control) se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg (p-
valores >0,05), para los dos marcadores (DAT1 p: 1,0, DRD4 p: 0,16).
Análisis de asociación.
Una vez establecidas las frecuencias genotípicas y alélicas, se inicia el análisis de
asociación entre la presencia de los distintos alelos y genotipos con la manifestación del
TDAH, a partir del análisis de la razón de odds/oportunidad (Odds Ratio, OR), al cruzar la
presencia de cada alelo como factor de exposición, con la posibilidad de tener o no el
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 50
cuadro (pertenecer al grupo de casos vs controles), con un nivel de confianza predefinido
mínimo del 5%.
Se consideran cada uno de los genotipos del marcador seleccionado del gen DAT1:
Tabla 13. OR para cada uno de los genotipos del gen DAT1 y la manifestación de
TDAH.
Gen DAT1
Genotipo OR IC (95%) p-valor
Homocigotos 1,84 (0,488 – 6,937) 0,364
9/10 0,783 (0,196 – 3,117) 0,73
10/10 2,5 (0,684 - 9,133) 0,158
10/11 0 ---------------- 0,298
9/9 0 ----------- 0,298
*Nota: para los casos en los cuales hay celdas con frecuencias inferiores a 5, se consideró el p-
valor que arroja la prueba exacta de Fisher.
Considerando los distintos genotipos del marcador del DAT1, se establece que el
genotipo que muestra una tendencia mayor de asociación hacia el riesgo es el de 10R
homocigoto (OR: 2.5), sin embargo al considerar el valor del intervalo o de la p calculada
(IC del 95%: 0,684-9,133 p: 0,158), se evidencia independencia entre tener el genotipo y
el presentar el TDAH. El genotipo 9/10, muestra una tendencia a asociación negativa con
la presencia del trastorno (OR: 0,78), pero nuevamente se establece independencia entre
las 2 variables analizadas (OR: 0,783 IC 95%: 0,196 – 3,117, p: 0,73). Para los genotipos
10/11 y 9/9 no es posible dar interpretación del OR debido a la presencia de una
frecuencia cero, por lo tanto se usa como aproximación el riesgo relativo. Tal que para
los dos genotipos es 1,871 con intervalo de confianza (1,471 - 2,379). Para estos dos
genotipos se obtuvo independencia entre el tener el genotipo y el tener TDAH (p: 0,298).
En general a partir de los intervalos de confianza no se evidencia diferencia significativa
entre el grupo de Casos y Control.
Tabla 14. OR para cada uno de los genotipos del gen DRD4 y la manifestación de
TDAH. Gen DRD4
Genotipo OR IC (95%) p-valor
Homocigoto 0.733 (0,271 – 1,983) 0,541
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 51
2/2 1.56 (0,93 - 26,092) 0,636
2/4 0.189 (0,022 – 1,633) 0,097
2/7 1.583 (0,209- 12) 0,517
2/8 0 -------- 0,364
4/4 0.938 (0,341 – 2,579) 0,90
4/7 2.5 (0,827 – 7,560) 0,1
4/8 0 ----------- 0,39
7/7 0 ----------- 0,364
7/8 0 ----------- 0,394
8/8 0 ----------- 0,61
3/4 0 ----------- 0,61
*Nota: para los casos en los cuales hay celdas con frecuencias inferiores a 5, se consideró el p-
valor que arroja la prueba exacta de Fisher.
Basados en el valor OR, se identifica que el genotipo 2/2, 2/7, pero particularmente el 4/7
(OR: 2,5), son factores de riesgo para el desarrollo de TDAH, sin embargo no se confirma
la dependencia entre las variables con un valor p significativo (p: 0,1 nivel de significancia
del 5%), ni diferencia entre el grupo de Casos y Control (IC 95%: 0,827 – 7,560). En
contraste los genotipos 2/4 y 4/4 no resultan ser factores de riesgo a partir del OR, pero
evidencian también independencia entre el tener el genotipo y el tener TDAH. Para los
genotipos que tenían frecuencias iguales a cero, no se puede utilizar el OR para indicar si
son factores de riesgo. De acuerdo a los p-valores encontrados para los genotipos con
OR=0, se evidencia independencia entre el tener el genotipo y el tener el TDAH (nivel de
significancia del 5%).
Se desea establecer si hay diferencias en la razón de riesgo de presentar el TDAH, al
combinar la presentación del genotipo 10/10 del DAT1 y el 4/4 de DRD4, que se
evidenciaron como aquellos que mostraron mayor riesgo individual. Se obtiene a través
del estadístico χ2 de Pearson, que no se encuentran diferencias significativas entre
presentar esta combinación genotípica o no poseerla (χ2: 2,293 gl: 1 Sig: 0,130).
Tabla 15. OR para cada uno de los alelos del gen DAT1 y la manifestación de TDAH. Gen DAT1
Alelo OR IC (95%) p-valor
9 0,45 (0,132 – 1,518) 0,19
10 2,78 (0,841 - 9,178) 0,08
11 0,59 (0,052 – 6,715) 0,57
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 52
Al considerar los alelos de manera independiente y relacionarlos con el factor presencia-
ausencia del trastorno (grupo casos vs control), se identifica que para los alelos del
marcador del gen DAT1, el alelo de 10R, es el que presenta el valor más alto de riesgo
positivo, con un valor de p más pequeño (p: 0,08) en comparación con los alelos de 9R y
11R (p: 0,19 y p: 057), pero sin entrar dentro del valor de aceptación (p<0,05). Para
ninguno de los alelos se evidencia diferencia estadísticamente significativa entre el grupo
de casos y controles. De acuerdo a los p-valores encontrados, se evidencia
independencia entre el presentar un alelo determinado y el manifestar TDAH (con un
nivel de significancia del 5%).
En el caso del marcador seleccionado para el gen del DRD4, al considerar cada alelo, se
tiene:
Tabla 16. OR para cada uno de los alelos del gen DRD4 y la manifestación de TDAH.
Gen DRD4
Alelo OR IC (95%) p-valor
2 0.548 (0.183 , 1.642) 0.278
3 0 -------------- 0.61
4 1.067 (0.521 , 2.182) 0.86
7 1.571 (0.67 , 3.685) 0.297
8 0.76 (0.134 , 4.31) 0.557
En este caso la razón de odds para el alelo 3 es 0, por lo que se usa como aproximación
el riesgo relativo para este alelo, que toma un valor de 1.658, con intervalo de confianza
(1.443, 1.905). De acuerdo a los valores OR, se cree que existe una oportunidad de
riesgo positiva para los alelos 3, 4 y 7, sin embargo se considera que con un nivel de
confianza del 95%, para todos los alelos hay evidencia de independencia entre la
manifestación del trastorno y el hecho de presentar o no un determinado alelo.
Análisis Neuropsicológico
Además de considerar los marcadores genéticos seleccionados, se analiza el
desempeño de los participantes en un protocolo pre-establecido de pruebas cognitivas,
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 53
que incluyen índices generales de rendimiento cognitivo, pruebas de atención y de
resistencia a la interferencia, como se presentan a continuación:
Figura 8. Índices generales de las pruebas cognoscitivas evaluadas, contrastando casos
-1- y grupo Control -2-.
Considerando los estadísticos descriptivos resumidos en la gráfica, se observan
rendimientos más altos para el grupo control (2) sobre los niños con TDAH (1). Para el CI
total se evidencian distribuciones simétricas en ambos grupos, mientras que en los
índices de comprensión verbal y memoria de trabajo hay asimetría, con mayor variación
para el grupo de casos. Para este grupo; los desempeños generales presentan
rendimientos dentro del rango normal, con los puntajes más bajos en todas las tareas,
pero particularmente con menores puntuaciones en los índices CI Total, memoria de
trabajo y velocidad de procesamiento.
Con respecto al grupo control, es posible identificar que los rendimientos en los índices
son bastante regulares en todas las pruebas. Un comportamiento similar se encuentra en
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 54
las puntuaciones escalares de las pruebas específicas de la función atencional,
encontrando que la mediana de las puntuaciones oscila entre los valores 9 y 10.
Figura 9. Pruebas Cognoscitivas específicas evaluadas, contrastando casos -1- y grupo
Control -2-.
Las escalas que mayor dispersión muestran para el grupo de casos, son retención de
dígitos total y ENI cancelación de letras, indicando variaciones entre los puntajes. Por su
parte, se identifica que los mejores desempeños se encuentran en la prueba Figuras
incompletas y ENI- cancelación de Letras. Considerando los valores obtenidos por los
participantes en las pruebas específicas, se mantiene la tendencia de un mejor
desempeño global por parte del grupo control, aunque mostrando rangos (valores mínimo
y máximo) amplios.
Para poder comparar de manera global los rendimientos, se estableció una
estandarización de las puntuaciones a partir de la escala empleada (Puntuaciones
escalares, Típicas y T) y los valores medios y desviaciones típicas (Escalares Media: 10
DT: 3, Típicas Media: 100 DT: 15, T Media 50 DT: 10), convirtiendo todos los puntajes en
puntuación Z; identificando qué tanto se alejan cada uno de los puntajes de su media
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 55
respectiva (equivalente a cero). De esta manera se evidencia el desempeño global del
grupo de casos versus el grupo control, en la Figura 10.
Figura 10. Comparación de las puntuaciones Z en cada uno de los test cognitivos entre
el grupo control y el experimental.
A partir de este análisis se identifica que existen diferencias en el rendimiento promedio
entre los grupos, mostrando el grupo de niños con TDAH un rendimiento menor en todas
las pruebas evaluadas. Por su parte el grupo control, presenta un mejor rendimiento
promedio en cada una de las áreas valoradas. Dentro del análisis general, se identifica
que el rendimiento general del grupo de casos se encuentra dentro del rango promedio
(entre 1 y -1 DT), solamente manifestando dos elementos fuera de este rango; el Índice
de velocidad de procesamiento (<1DT) y Retención de dígitos total (<1,03 DT).
A partir del análisis del perfil de funcionamiento general, se desea establecer si existe
una diferencia estadísticamente significativa entre los promedios en las pruebas
cognitivas del grupo de casos y control, para lo cual se verifican los supuestos de
normalidad, igualdad de varianzas e independencia para cada una de las variables
consideradas, a través de pruebas como la T para igualdad de medias, y U de Mann
Whitney, con un nivel de significancia del 95% (p: <0,05), como se expresa a
continuación en la Figura 11 y 12:
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 56
Figura 11. Comparación de medias en el funcionamiento de las pruebas cognoscitivas,
en los índices generales y Test de Stroop, entre el grupo de casos y control.
De acuerdo a los resultados presentados se concluye con un nivel de significancia del
5% que la prueba Figuras Incompletas, es la única variable que no presenta diferencia
estadísticamente significativa entre los casos y los controles (p: 0,731 IC 95%: - 2,838 –
0,089). Para las demás variables, se acepta que existe diferencia significativa entre el
desempeño medio en las pruebas cognitivas entre los grupos de casos y controles
(Razonamiento Perceptual p: 0,02; demás pruebas p:<0,00).
Las variables comprensión verbal, claves, ENI cancelación de dibujo, ENI cancelación de
letras y Stroop Interferencia no cumplen con los supuestos necesarios para aplicar la
prueba t de comparación de medias, utilizada anteriormente. Por lo tanto se calcula el
nivel de significancia e intervalo de confianza a partir de la prueba no paramétrica U de
Mann Whitney, para la cual no es necesario que se cumpla el supuesto de normalidad,
ni el de igualdad de varianza.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 57
Figura 12. Comparación de medias en el funcionamiento de las pruebas cognoscitivas,
en las escalas específicas de atención.
Con un nivel de significancia del 5% (2 colas), se tiene que la variable ENI cancelación
de letras no resulta tener una diferencia estadísticamente significativa entre las medias
de los grupos control y casos (p: 0,070), mientras que el Índice de comprensión verbal (p:
0,00), Claves (p: 0,00), ENI Cancelación de dibujos (p: 0,018) y Stroop Interferencia (p:
0,00), muestran diferencias en los puntajes promediados.
De acuerdo a los resultados obtenidos con las pruebas estadísticas, se concluye que en
general se obtienen diferencias significativas, en los resultados obtenidos en los test
cognitivos para el grupo control y el de casos. Las únicas variables que no evidencian
una diferencia significativa en los resultados para los dos grupos son ENI cancelación de
letras y Figuras incompletas.
Una vez corroborado qué existe diferencia en el desempeño cognitivo entre los grupos,
se decide establecer si al considerar el tipo de marcador genético presentado, hay
diferencias en el rendimiento en las pruebas cognitivas.
Contraste rendimiento Neuropsicológico* marcadores genéticos.
A partir de un análisis descriptivo, contrastando las puntuaciones en las pruebas
cognitivas de los individuos con el alelo y genotipo que presentan, se encuentra en
términos generales qué; tanto para el grupo control como de casos, las puntuaciones
máximas y mínimas, así como los promedios (comparación de medias) varían ante la
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 58
presencia de los distintas variantes genéticas, sin mostrar una tendencia particular,
considerando también el número pequeño de individuos para cada marcador.
Se buscó realizar una comprobación estadística, que permitiera analizar a pesar de las
bajas frecuencias, la posibilidad de que exista independencia entre tener un genotipo
determinado (en este caso los que se presentaron con más frecuencia en los grupos), y
el rendimiento en las pruebas cognitivas, usando los valores z y estableciendo como
valor 1, los rendimientos que denotan valores por debajo de la media (equivalente a 0), y
valor 2 a rendimientos iguales o superiores a la media (>0), como se presenta a
continuación:
Tabla 17. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el genotipo de
riesgo 10/10 vs otros genotipos para el marcador del gen del DAT1.
Pruebas Cognitivas
Genotipo 10/10 Test Exacto de Fisher
Exact Sig. (2-sided) Exact Sig. (1-sided)
CI total ,401 ,328 Comprensión Verbal ,256 ,256 Razonamiento perceptual ,656 ,414 Memoria de trabajo 1,000 ,586 Velocidad de procesamiento 1,000 ,525 Claves 1,000 ,602 Búsqueda de Símbolos ,461 ,291 Figuras incompletas 1,000 ,474 Retención de Dígitos Total 1,000 ,610 Cancelación de letras ,245 ,181 Cancelación de Dibujos ,481 ,333 Stroop Interferencia 1,000 ,558
Tabla 18. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el genotipo de
riesgo 9/10 vs otros genotipos para el marcador del gen del DAT1.
Pruebas Cognitivas
Genotipo 9/10 Test Exacto de Fisher
Exact Sig. (2-sided) Exact Sig. (1-sided)
CI total ,597 ,398 Comprensión Verbal ,513 ,513 Razonamiento perceptual 1,000 ,682 Memoria de trabajo ,347 ,243 Velocidad de procesamiento ,427 ,314 Claves ,399 ,231 Búsqueda de Símbolos ,654 ,318 Figuras incompletas 1,000 ,541 Retención de Dígitos Total ,684 ,377 Cancelación de letras 1,000 ,461 Cancelación de Dibujos ,225 ,192 Stroop Interferencia 1,000 ,704
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 59
El análisis por genotipos no arrojo resultados significativos en la prueba de Fisher,
indicando que no hay diferencias en el desempeño cognitivo entre casos y controles al
considerar los genotipos de mayor frecuencia para el gen del DAT1 (SLC6A3),
mostrando todos los valores una p: >0,05.
Tabla 19. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el genotipo de
riesgo 4/4 del marcador seleccionado para el gen del DRD4.
Pruebas Cognitivas
Genotipo 4/4 Test Exacto de Fisher
Exact Sig. (2-sided) Exact Sig. (1-sided)
CI total 1,000 ,613 Comprensión Verbal ,635 ,333 Razonamiento perceptual ,674 ,465 Memoria de trabajo ,124 ,067 Velocidad de procesamiento ,356 ,199 Claves ,556 ,339 Búsqueda de Símbolos ,510 ,301 Figuras incompletas 1,000 ,532 Retención de Dígitos Total 1,000 ,574 Cancelación de letras ENI ,750 ,475 Cancelación de Dibujos ,537 ,301 Stroop Interferencia ,260 ,198
Tabla 20. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el genotipo 4/7 del
marcador seleccionado para el gen del DRD4.
Pruebas Cognitivas
Genotipo 4/7 Test Exacto de Fisher
Exact Sig. (2-sided) Exact Sig. (1-sided)
CI total ,117 ,095 Comprensión Verbal ,115 ,115 Razonamiento perceptual ,326 ,201 Memoria de trabajo 1,000 ,501 Velocidad de procesamiento ,006* ,005* Claves ,019* ,012* Búsqueda de Símbolos ,004* ,004* Figuras incompletas ,245 ,207 Retención de Dígitos Total 1,000 ,563 Cancelación de letras ENI ,140 ,077 Cancelación de Dibujos ,735 ,447 Stroop Interferencia ,020* ,020*
Al analizar los genotipos de mayor frecuencia de presentación para el marcador del gen
del DRD4, se identifica que para el genotipo homocigoto de 4R, no se observa diferencia
significativa entre los grupos. Sin embargo, existe dependencia en el desempeño
cognitivo entre los individuos que presentan el genotipo 4/7 y el puntaje en el índice
general de Velocidad de procesamiento del WISC IV, así como en las tareas que
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 60
conforman este las cuales son; Clave de Números y Búsqueda de Símbolos. De igual
manera sucede con valor del Puntaje de interferencia del Stroop (nivel de significancia
del 5%).
Se busca entonces establecer la dirección de dicha relación a partir del análisis de la
estimación de riesgo (Riesgo Relativo) entre estos factores.
Tabla 21. Análisis de asociación por estimación de riesgo (RR) para la presencia del
genotipo 4/7, y el desempeño en pruebas cognitivas.
Claves WISC IV
Genotipo RR IC (95%)
Mínimo Máximo
4/7 5,4* 1,43 20,38
Búsqueda de símbolos WISC IV
Genotipo RR IC (95%)
Mínimo Máximo
4/7 8,00* 1,93 33,10
Velocidad de Procesamiento índice WISC IV
Genotipo RR IC (95%)
Mínimo Máximo
4/7 7,31* 1,77 30,24
Se establece entonces, a partir de los valores de RR, expresados en la Tabla No. 22, que
la presencia del genotipo 4/7, se constituye en un riesgo para tener un bajo rendimiento
en el índice de velocidad de procesamiento y en las tareas de Claves de números y
Búsqueda de símbolos del WISC IV, tareas mediadas por tiempo; con un rango de error
significativo aunque amplio considerando el intervalo de confianza al 95%.
Debido a la presentación de frecuencias 0, en el análisis de asociación para el puntaje de
Interferencia del Stroop, no se puede establecer el riesgo (RR), por lo tanto como
equivalente se calcula el riesgo aislado para la cohorte que presenta el genotipo 4/7, y el
valor obtenido en la variable interferencia del Stroop se obtiene un riesgo negativo de 4,
182 para aquellos que presentan el genotipo analizado con una confiabilidad del 5%
(IC95%: 2,497-7,002).
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 61
Considerando estos resultados, se procede a establecer los mismos análisis con los
alelos de mayor presentación; las variantes de 9 y 10 repeticiones para el gen del DAT1,
y los alelos 2, 4 y 7 para el marcador DRD4.
Tabla 22. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 9 vs otros
genotipos para el marcador del gen del DAT1.
Pruebas Cognitivas
Alelo 9 Test Exacto de Fisher
Exact Sig. (2-sided) Exact Sig. (1-sided)
CI total 1,000 ,541 Comprensión Verbal 1,000 ,614 Razonamiento perceptual 1,000 ,543 Memoria de trabajo ,672 ,417 Velocidad de procesamiento 1,000 ,575 Claves ,711 ,462 Búsqueda de Símbolos ,242 ,173 Figuras incompletas 1,000 ,635 Retención de Dígitos Total ,486 ,359 Cancelación de letras ENI ,416 ,299 Cancelación de Dibujos ,698 ,404 Stroop Interferencia 1,000 ,629
Tabla 23. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 10 vs otros
genotipos para el marcador del gen del DAT1.
Pruebas Cognitivas
Alelo 10 Test Exacto de Fisher
Exact Sig. (2-sided) Exact Sig. (1-sided)
CI total 1,000 ,659 Comprensión Verbal 1,000 ,825 Razonamiento perceptual 1,000 ,698 Memoria de trabajo 1,000 ,549 Velocidad de procesamiento ,502 ,332 Claves ,519 ,382 Búsqueda de Símbolos 1,000 ,492 Figuras incompletas 1,000 ,575 Retención de Dígitos Total 1,000 ,699 Cancelación de letras ENI 1,000 ,576 Cancelación de Dibujos ,530 ,408 Stroop Interferencia 1,000 ,910
El análisis por alelos para el marcador DAT1, no demuestra diferencias significativas
entre el tener o no un determinado alelo y el desempeño en las pruebas cognitivas,
considerando el nivel de significancia del 5%, calculando los valores p a partir de la
Prueba Exacta de Fisher, como se observa en las Tablas 23 y 24.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 62
Tabla 24. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 2 del
marcador seleccionado para el gen del DRD4.
Pruebas Cognitivas Alelo 2
Test Exacto de Fisher Exact Sig. (2-sided) Exact Sig. (1-sided)
CI total ,088 ,045* Comprensión Verbal ,576 ,255 Razonamiento perceptual ,312 ,181 Memoria de trabajo ,421 ,299 Velocidad de procesamiento ,282 ,144 Claves ,170 ,102 Búsqueda de Símbolos ,024* ,021* Figuras incompletas 1,000 ,632 Retención de Dígitos Total ,518 ,351 Cancelación de letras ENI ,246 ,124 Cancelación de Dibujos ,729 ,461 Stroop Interferencia 1,000 ,458
Como se evidencia en la Tabla 25 para el alelo 2 del marcador del gen DRD4, se
identifica que en la tarea Búsqueda de Símbolos con un valor p de 0,02, muestra
diferencia significativa en el desempeño cognitivo, con respecto a tener otros alelos. Lo
mismo ocurre para el índice de Inteligencia general (CI Total), con una significancia de
0,04.
Tabla 25. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 4 del
marcador seleccionado para el gen del DRD4.
Pruebas Cognitivas Alelo 4
Test Exacto de Fisher Exact Sig. (2-sided) Exact Sig. (1-sided)
CI total ,410 ,236 Comprensión Verbal 1,000 ,679 Razonamiento perceptual ,312 ,181 Memoria de trabajo ,421 ,299 Velocidad de procesamiento ,282 ,144 Claves ,170 ,102 Búsqueda de Símbolos ,246 ,134 Figuras incompletas ,414 ,250 Retención de Dígitos Total ,518 ,292 Cancelación de letras ENI ,702 ,368 Cancelación de Dibujos ,293 ,200 Stroop Interferencia 1,000 ,458
Al considerar el alelo de mayor frecuencia de presentación, no se evidencia diferencia en
el desempeño cognitivo, entre aquellos individuos que tienen el alelo de 4R y quienes
presentan otros alelos.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 63
Tabla 26. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 7 del
marcador seleccionado para el gen del DRD4.
Pruebas Cognitivas Alelo 7
Test Exacto de Fisher Exact Sig. (2-sided) Exact Sig. (1-sided)
CI total ,157 ,123 Comprensión Verbal ,059 ,059 Razonamiento perceptual ,662 ,418 Memoria de trabajo ,448 ,221 Velocidad de procesamiento ,059 ,031* Claves ,370 ,271 Búsqueda de Símbolos ,018* ,011* Figuras incompletas ,464 ,293 Retención de Dígitos Total 1,000 ,533 Cancelación de letras ENI ,513 ,334 Cancelación de Dibujos ,753 ,379 Stroop Interferencia ,053 ,053
Considerando el Alelo de 7 repeticiones, se identifica que hay diferencias significativas
con un nivel de aceptación del 5%, en el desempeño en las tareas de Velocidad de
procesamiento y Búsqueda de símbolos, confirmando los hallazgos con el genotipo 4/7.
Se busca establecer el grado de asociación a partir del cálculo de la probabilidad de
Riesgo, para los valores que mostraron diferencia significativa.
Tabla 27. Análisis de asociación de riesgo (RR) para la presencia del alelo 7, y el
desempeño en pruebas cognitivas.
Velocidad de Procesamiento índice WISC IV
Alelo RR IC (95%)
Mínimo Máximo
7/otro alelo 3,929* 1,114 13,851
Búsqueda de Símbolos WISC IV
Alelo RR IC (95%)
Mínimo Máximo
7/otro alelo 5,850* 1,464 23,377
*Para el alelo 2 existe una frecuencia igual a cero, por tal razón no se pueden calcular los riesgos
globales.
Para el alelo 7R se encuentra que en las tareas en que se halló diferencia significativa
entre quienes lo presentaban o no, se evidencia que dicho alelo constituye un factor de
riesgo para un bajo desempeño en los índices de Velocidad de procesamiento y el
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 64
desempeño en la tarea Búsqueda de símbolos (considerando los valores RR >1), siendo
para esta última tarea un factor de protección el presentar otra variante alélica (RR<1) al
95% de confiabilidad. Aunque los intervalos de confianza indican confiabilidad, toman
rangos amplios que implican, mayores probabilidades de error para la consideración del
riesgo en la población.
Figura 13. Representación de distribución 2x2 al contrastar individuos con el alelo 2 y el
desempeño en las tareas CI total y Búsqueda de Símbolos. Las puntuaciones en las
tareas se transformaron estableciendo 1 como desempeño inferior a la media, 2 como
desempeño superior o igual al valor medio en las puntuaciones Z.
Para el alelo 2, se identifica que tanto en el CI total, como en la tarea de Búsqueda de
símbolos, ninguno de los individuos que lo presenta, obtuvo puntuaciones inferiores a la
media, por lo que podría considerarse un factor de protección para el desempeño en
estas pruebas.
Al ejecutar un análisis combinado de los dos genotipos hallados con el riesgo (OR)
mayor, es decir el genotipo 10/10 del DAT1 y el 4/7 de DRD4, se encuentra que para las
puntuaciones Velocidad de Procesamiento (2 colas p: 0,044), Búsqueda de Símbolos (p:
0,027) y Stroop Interferencia (p: 0,043) muestran diferencias significativas entre los
individuos que tienen los genotipos combinados vs aquellos que no lo tienen. Para las
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 65
demás tareas cognitivas no se encuentra diferencia a partir de la prueba Exacta de
Fisher.
En cuanto a la asociación entre las variables, se identifica a partir del RR, que el poseer
la combinación de los genotipos, constituye un factor de riesgo negativo para el Índice de
velocidad de procesamiento (RR: 5, 778 IC95%: 1,19- 28,04), al igual que para
Búsqueda de símbolos (RR: 6,2 IC95%: 1,30-29,45), aunque con imprecisión en la
exactitud de la medida, al considerar el intervalo de confianza amplio.
Para el valor Stroop interferencia, no se puede calcular el Riesgo por la presencia de una
frecuencia de cero, como se observa en el gráfico de barras que representa la
distribución considerando el genotipo combinado y el desempeño en la prueba, donde se
observa que quienes presentaron otra combinación genotípica, no presentaron
puntuaciones por debajo de la media.
Figura 14. Representación de distribución 2x2 al contrastar individuos con el genotipo
combinado 10/10- 4/7 y el desempeño en la tarea Stroop. Las puntuaciones en las
tareas se transformaron estableciendo 1 como desempeño inferior a la media, 2 como
desempeño superior o igual al valor medio en las puntuaciones Z.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 66
VI. Discusión
Al incrementarse la capacidad cerebral también lo hacen otros procesos que están
relacionados con la selección de estímulos sensoriales y esquemas motores; y por tanto
la demanda de los sistemas para el procesamiento de la información. Esto se hace
evidente en funciones como la atención, que permite enfocar los recursos sobre inputs
sensoriales, programas motores, memorias, o representaciones internas (194) y por
tanto se involucra en un amplio rango de operaciones cognoscitivas, funciones que
abarcan diferentes niveles de procesamiento y que requieren la interconexión de diversas
estructuras cerebrales (194, 195, 196), desde niveles básicos de activación, hasta la
regulación de la propia conducta y estados mentales en un nivel ejecutivo (187,192,210,
211).
Cuando existen fallos en estos procesos, se hacen evidentes manifestaciones amplias
que afectan el funcionamiento del individuo y su ajuste a las demandas del entorno,
como ocurre en el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH), objeto de la
presente investigación.
El TDAH, es un cuadro de amplía incidencia en la población mundial, heterogéneo en sus
manifestaciones, así como en los procesos que interactúan para que se presente, y en la
incidencia de manifestación entre sexos. El análisis de los grupos estudiados demuestra
que del total de pacientes el 81,2% lo constituyen varones, mientras que el 18,6% niñas,
lo que equivale a una tendencia de alrededor de 4:1, que es correspondiente a los
diversos hallazgos donde se evidencia un trastorno con predominio en varones, dentro
de la población clínica (193,195,196,212), indicando que el factor de sexo constituye un
elemento de especial relevancia al considerar los factores de riesgo, así como los
elementos causales.
Con relación a las distintas caracterizaciones clínicas del TDAH, existe el mito de asociar
las manifestaciones a uno y otro sexo, vinculando usualmente los signos
comportamentales (hiperactividad/impulsividad) a los varones, mientras que las fallas
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 67
atencionales a las hembras, sin embargo cuando se considera que el mayor porcentaje
de los individuos del grupo estudiado es masculina y se contrasta con las clasificaciones
clínicas de acuerdo al DSM IV (37), y según los puntajes en la escala SNAP- IV
(205,213,214), se observarían manifestaciones distintas a esta tendencia, pues se
identifica una proporción de 76,2% del subtipo inatento, y un 23,8% del subtipo
combinado, mientras que no se encuentran casos identificados como subtipo
Hiperactivo/impulsivo, hallazgos semejantes a lo encontrado en diversos estudios donde
se identifica un predominio de los subtipos inatento y combinado en la población
colombiana (193,194,195,196).
Al analizar las características asociadas a los riesgos presentados por quienes tienen el
diagnóstico de TDAH, se identifica que no existió diferencia entre el grupo de casos y
control en las características prenatales y perinatales descritas en las entrevistas de
desarrollo, dejando de lado la posibilidad de estos como elementos diferenciadores para
el grupo con TDAH, y contrario a estudios donde se destaca la presencia de elementos
de riesgo como factores frecuentes asociado a las manifestaciones del déficit (ver:
29,30,39,41,43).
Al identificar los antecedentes médicos presentes como comorbilidades en la población
de estudio, se encuentra de nuevo que no hay diferencia entre los grupos, sin embargo
en el grupo de pacientes con TDAH, aparece como riesgo más frecuente, las alergias
entre las que se incluyen el asma, rinitis o dermatitis atópicas (denominadas en conjunto
como alergias atópicas) con un 60%, similar a lo encontrado en diversas publicaciones,
siendo un ejemplo el reporte de Ching-Shan Shyu (2012), donde se describe que las
personas con alergias tienen una tasa de riesgo aumentada de padecer TDAH (p <
0.001) en términos de prevalencia y razón de riesgo, sin embargo no es clara la dirección
de esta relación (215).
Es probable que el vínculo entre las alergias y las dificultades de aprendizaje y conducta
estén relacionadas con su capacidad para interferir con los patrones y cantidad/calidad
del sueño, produciendo por ejemplo cuadros de apnea/hipopnea o interrupciones (ver:
216, 217, 218,219).
Pacientes con apnea obstructiva del sueño, experimentan una disrupción extensa del
sueño y demuestran hipoxemia intermitente e hipercarbia. Estos disturbios alteran la
eficacia de los procesos restaurativos ocurridos durante el sueño e inducen a una
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 68
variedad de alteraciones bioquímicas que llevan a la disrupción de la homeostasis
funcional y alteran la viabilidad neuronal y glial dentro de ciertas regiones del cerebro, en
particular dentro del córtex prefrontal, que se manifestaría en una disfunción ejecutiva
que puede alterar marcadamente el recrutamiento funcional de las habilidades cognitivas,
resultando en comportamientos diurnos maladaptados, como se observa en la Figura 15,
a continuación (216).
Figura 15. Modelo de interacción entre alteraciones del sueño y disfunción ejecutiva,
adaptado a partir de Beebe y Gozal, 2002 (217).
En cuanto a riesgos familiares, se identifica que dentro del grupo de pacientes con
TDAH, en un 32% presentan un familiar con TDAH o un fenotipo similar, siendo esto el
antecedente familiar más significativo para este conjunto de participantes, sin embargo a
pesar de ser de los de mayor aparición no se compara con otros estudios donde se
considera la heredabilidad del trastorno cercana al 0,80 (ver 29,30,43,44,45).
Asociación Genética.
Al realizar una aproximación a las características genéticas de los genes dopaminérgicos
analizados, la población estudiada muestra tendencias similares a las encontradas en la
población general.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 69
DAT1.
En el caso del VNTR de 40-bp para la región 3´UTR en el cromosoma 5p15.3 (SLC6A3),
varios estudios han demostrado que para el alelo de 10R, se observan altas frecuencia
en la población mundial, siendo en el caso de población latinoamericana cercana al ~1.0
en particular en población indígena (73,220,221). Al comparar el grupo de casos y
controles, el genotipo 10/10 es el más frecuente para los dos, con una frecuencia para el
grupo de casos de 0,85 y en los controles 0,70. Estos resultados son consistentes con
los hallados en un estudio realizado en población chilena (Carrasco et al, 2004) donde
las frecuencias génicas de DAT1/10R fueron de 0,81 en casos y 0,70 en controles (221).
También corresponden a lo encontrado por Vieyra y colaboradores en el 2003, quienes
describen estas frecuencias, como intermedias entre la población europea e indígena,
manteniendo sin embargo una frecuencia mayor en los casos (TDAH), aunque sin
diferencias estadísticas entre los grupos (73).
A este respecto se identifica que al evaluar la razón de riesgo, aunque se establece un
riesgo negativo alto para el genotipo homocigoto 10/10 en quienes tienen TDAH (OR 2,5
IC 95%: 0,68-9,13), no hay diferencias entre los grupos. Esto se corresponde con
hallazgos diversos, donde se evidencian asociaciones que varían entre ningún riesgo y
riesgo moderado de 1,04-1,07 (222). Las asociaciones positivas del genotipo 10/10 sin
embargo, se asocian con características de funcionamiento cognitivo y comportamental
propios del TDAH en la población general, siendo particularmente importante la inhibición
de respuesta (223). Las altas presentaciones de esta variante en la población general
hacen difícil el análisis de asociación entre el polimorfismo y el trastorno atencional
(71,73), más aún considerando la frecuencia de presentación del alelo 10, en las
comunidades sudamericanas, sin embargo podría suponer importancia como un factor
que constituye una característica de funcionamiento de la población y a su vez un posible
factor de riesgo, considerando la interacción con los entornos.
DRD4
El polimorfismo en el gen del receptor de Dopamina tipo 4, de tipo VNTR, presenta
grandes variaciones en relación al grupo étnico y distribución geográfica. En la presente
investigación, dentro de la muestra general (grupos casos y controles), presenta una
distribución donde el alelo de mayor frecuencia es el de 4R con 0,61, esto es similar a los
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 70
valores encontrados de manera global con una frecuencia alélica de 64,3%, apareciendo
dentro de la población con frecuencias en un rango de 0,16 a 0,96 (98). Igualmente se
establece dentro de la población estudiada, que le siguen en presentación los alelos de
7R (0,20) y de 2R (0,14) de manera general, manteniéndose la misma distribución al
analizar los grupos por separado. En el caso de las Américas, se reporta que el alelo 7R
aparece con mayor frecuencia (48,3%). La presentación de estas 3 variantes, indica que
el polimorfismo es antiguo y surge antes de la dispersión geográfica de los humanos
modernos (98).
Con respecto a lo reportado en población colombiana Chang y colaboradores (98),
reportan que el alelo de 7R, tiene una mayor presentación de alrededor de 0,62, seguida
por el alelos de 4R en una proporción de 0,23, lo que difiere ligeramente de lo aquí
descrito.
Cuando se evalúa la manifestación genotípica se mantiene la frecuencia anteriormente
descrita con los alelos, pues se identifica como genotipo de mayor presencia el 4/4 (0,39)
al integrar a los participantes, sin embargo cuando se revisa el grupo de TDAH, se
observa que aparecen con la misma frecuencia (0,38) los genotipos 4/4 y 4/7. Con
respecto a la asociación entre la presencia de los genotipos y el trastorno se establece
que el genotipo 4/7 es el de mayor riesgo (OR: 2,5), sin ser significativo. Lo mismo
ocurre con la presencia del alelo de 7R con un OR de 1,57 (IC 95%: 0,67-3,69).
En estudios de caso – control se han encontrado valores de riesgo similares aunque
significativos (OR: 1.16; 95% CI: 1.03–1.30) (222). Por su parte en una investigación
realizada en Chile (224), se encuentra una fuerte asociación entre la presentación del
genotipo combinado DRD4 4/7 y DAT 10/10 (OR: 10,16), en la población con TDAH, sin
embargo en el presente estudio no se encontró esta asociación probablemente por el
tamaño de la muestra y la frecuencia de presentación del genotipo homocigoto de 10R.
Funcionamiento Cognitivo
El funcionamiento cognoscitivo es un aspecto esencial en la descripción del TDAH,
particularmente cuando se trata de definir las características propias del cuadro con
respecto a otras condiciones y en particular por aquello que lo hace diferente al
funcionamiento típico.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 71
Al comparar el rendimiento de los grupos (casos y controles), se hace evidente que
existe un rendimiento diferente. Los participantes con TDAH muestran como tendencia
general menores puntuaciones con respecto al grupo control (p:<0,05), en todas las
tareas evaluadas. Esto sigue el sentido de lo expuesto por un meta-análisis del 2010,
que incluyó 83 estudios destinados a caracterizar distintos dominios de las funciones
ejecutivas en pacientes con TDAH, donde se demostró que dichos pacientes presentaron
un rendimiento significativamente menor en todas las pruebas incluidas. Estas
diferencias fueron moderadas en magnitud (efectos de Cohen entre 0,49 y 0,69) y se
encontraron tanto en estudios diseñados basados en muestras clínicas como en aquellos
que obtienen sus muestras de población general. Las diferencias se mantuvieron
significativas después de controlar por edad, coeficiente de inteligencia, género y
comorbilidad (225). En otro estudio los hallazgos son similares, indicando que de manera
general el grupo control muestra un mejor desempeño que los niños/niñas con TDAH,
especialmente en las funciones frontales (226).
Dentro de los hallazgos particulares, se observa que las puntuaciones menores para el
grupo de casos se encontraron en los índices CI total (cociente intelectual) (Media de
casos: 89,2, Media control: 106,11), Memoria de trabajo (Media de casos: 87,8, Media
control: 102,6) y Velocidad de procesamiento (Media de casos: 84,96, Media control:
102,14), con una diferencia de entre 15 y 18 puntos, aunque manteniéndose todos los
desempeños dentro de los límites del rango normal. Se debe considerar sin embargo que
las diferencias en los puntajes del rendimiento intelectual, no son debidas en sí por fallas
en el funcionamiento general, sino el resultado de diferentes interacciones de
funcionamientos cognitivos específicos que se observan en el TDAH. De acuerdo a lo
descrito por Wood y colaboradores en 2011(227), el bajo CI no cuenta dentro de las
fallas cognitivas observadas en el TDAH. En los resultados de su estudio entre muestras
de niños con TDAH y controles por pares-familiares, la asociación entre el tener el
trastorno y múltiples medidas cognitivas (rendimiento en diferentes pruebas específicas)
es alta (80-87%), independientemente de las influencias etiológicas compartidas con el
CI, es decir la relación entre TDAH y los fenotipos cognitivos no está mediada por efectos
familiares compartidos sobre el CI. Lo que sugiere que los distintos procesos están
implicados, y que fallas en el funcionamiento cognitivo general son insuficientes para
explicar los déficits encontrados en el TDAH (227).
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 72
Si se considera que la integración de los índices en la escala WISC IV, es lo que permite
la obtención del CI, desde una perspectiva cognoscitiva, es importante destacar aquellos
que mostraron menor rendimiento; Memoria de trabajo y Velocidad de procesamiento. Al
revisar el perfil en puntuaciones Z (Figura No. 10), se evidencia que las puntuaciones que
muestran un resultado menor (cercana o por debajo a <1DT), pertenecen justamente a
los índices señalados. Para memoria de trabajo está el MT: <0,81 DT, Retención de
dígitos total: <1,03 DT, y para velocidad de procesamiento VP: <1DT, Búsqueda de
símbolos: <0,83DT y Clave de números <0,9DT.
Contrastando estos indicadores con las diversas teorías cognitivas sobre el TDAH, se
encuentra que al respecto de la memoria de trabajo, se propone como eje de la
disfunción ejecutiva propia del TDAH, pues está implicada en la inhibición, al momento
de dejar fuera información irrelevante al momento de operar con la información en una
capacidad limitada (187). Esto implicaría a su vez una implicación del control inhibitorio,
que se traduce en errores de comisión, omisión y en general en menor sensibilidad a las
características del estímulo, que diferencian los objetivos de distractores (228). Según el
modelo de Barkley de déficit en el control inhibitorio comportamental, esto llevaría a que
los participantes con TDAH, se vean más controlados por el entorno y sus consecuencias
inmediatas, que por la información representada internamente, en puntos como la
planeación, el tiempo, las reglas y la automotivación (34), de manera que nuevos
estímulos no pueden ser voluntariamente distinguidos de “ruido” irrelevante (192), lo que
se relaciona a su vez con lo propuesto por Posner como auto-regulación (control
voluntario), del comportamiento y los pensamientos (210).
Estos hallazgos implican que los pacientes con TDAH, son menos sensibles a las
características del estímulo; que es lo que diferencia entre objetivos y distractores, que
sus contrapartes normales (228).
Además del déficit de memoria de trabajo en niños con TDAH, se han descrito fallas
asociadas con la velocidad de respuesta y procesamiento de la información (225), siendo
este el segundo índice disminuido en el grupo de participantes con el diagnóstico. En el
grupo de niños con TDAH-I se ha encontrado que el déficit de memoria de trabajo es
acompañado de reducción en los tiempos de reacción, una característica que co-varía
con pobre trabajo en general. Los sujetos con inatención, como en este caso la mayoría
de los participantes (76,2%); tienden a fatigarse/aburrirse con facilidad y tienen un bajo
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 73
nivel de excitación/Alertamiento (underarousal) (187), lo cual es consistente con el tipo de
respuestas observadas en los participantes, quienes tendían a disminuir su rendimiento a
medida que transcurría el tiempo, además de mostrarse cansados rápidamente. Desde
esta perspectiva, la reducción de la activación (arousal) autonómica reflejada en una
reducción de la excitabilidad durante las condiciones basales y reducida tasa cardiaca
durante tareas cognitivas se ha asociado con disrupción en atención sostenida, errores
intrusivos y variabilidad de respuestas (192).
En esta medida, un bajo arousal tanto del cuerpo como del cerebro puede significar que
los comportamientos del TDAH reflejan el intento de compensar por sobreprocesamiento
atrayendo más estimulación del ambiente, con el efecto de procesar el ruido, así como
información relevante significativa en conjunto (192).
Castellanos y colaboradores (2005) (229), sugieren que los efectos hallados en velocidad
de procesamiento se relacionan más con variaciones en los tiempos de reacción de los
niños con TDAH más que con lentificación, lo que podría llevar a lapsos de atención
relativamente frecuentes, que pueden generar déficits tales como la atención sostenida.
La variabilidad puede surgir tanto de la reducción del control ejecutivo momento a
momento de la atención así como a una más gradual disminución en el alertamiento
(arousal) a lo largo del tiempo (229,230).
Si los sistemas neurales de los individuos con inatención tienen pobres tasas señal/ruido,
como puede ser consistente con la baja velocidad de procesamiento, entonces el
sostenimiento de la concentración focalizada en todas las cosas que deben ser
recordadas e integradas para una tarea debe ser más demandante para ellos; de manera
que se agotarían antes que otros individuos en una tarea y necesitarían una gran
descarga de adrenalina para alimentar su sistema, dificultándoles mantener el nivel de
desempeño (187).
Con respecto a los hallazgos en el Cociente intelectual ya descrito, se ha encontrado que
las tareas que requieren procesamiento general de información, es decir que implican
qué tan rápido el individuo puede desempeñar tareas simples u operaciones mentales,
correlacionan de manera significativa con medidas de inteligencia general fluida, más que
cristalizada, encontrándose además que dicha asociación es similar a la encontrada con
los tiempos de reacción (RT), encontrándose valores de .30-.40 rango absoluto, con la
inteligencia (231), lo que se asociaría con el hallazgo relativo al índice de CI total.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 74
Integración Cognitivo-genética
La generación de explicaciones de fenómenos como el TDAH, requiere la comprensión
de las complejas dinámicas entre los factores biológicos, cognoscitivos y
comportamentales, y su relación con el ambiente. En este sentido, la búsqueda de estos
modelos parte del análisis de posibles relaciones o puntos de interacción, como es el
caso actual, al intentar determinar la interacción de la presencia de un polimorfismo y el
rendimiento en tareas cognitivas, que demuestran diferencia entre niños con TDAH y sus
pares sin el diagnóstico.
El receptor de dopamina D4, es un receptor acoplado a proteína G, que se somete a un
cambio conformacional, activando la subunidad alfa inhibidora que interactúa con
mecanismos de señalización, resultando en severos eventos corriente abajo incluyendo -
pero no limitado- a la inhibición de la adenil ciclasa, estimulación de liberación de acido
araquidónico y modulación de la proteína G regulada internamente rectificando los
canales de potasio (110, 232).
El receptor D4 (DRD4) es primariamente expresado en neuronas piramidales e
interneuronas en el córtex prefrontal, pero también hay evidencia de localización de
DRD4 en las neuronas espinosas medianas en los ganglios basales (estriado y núcleo
accumbens) también en el sistema límbico y en el tálamo de roedores. Se ha encontrado
en altas densidades dentro de los paquetes neuronales, conocidos como estriosomas,
del estriado sobre las neuronas del roedor conocidas como matriz. El estriosoma recibe
inputs del córtex cingulado, y tálamo, indicando un papel importante del DRD4 en la
regulación del loop cortico-estriatal-talámico (110). De igual manera, se expresa en la
corteza prefrontal general, así como en el hipocampo, encontrándose que su expresión
afecta preferencialmente los volúmenes de materia gris prefrontal (187).
De esta manera los DRD4 se expresan dentro de la vía mesocorticolímbica de la
Dopamina; se origina en el área tegmental ventral (VTA) e inerva el tubérculo olfatorio,
núcleo accumbens, septum, amígdala y estructuras corticales adyacentes, como la
corteza entorrinal, perirrinal, piriforme, el prefrontal medial y con gran relevancia; el
cíngulo anterior (232).
De acuerdo al modelo de Posner y Petersen (1990), la Red/sistema atencional anterior o
subsistema de detección, consiste del Córtex Cingulado Anterior (CCA) y el córtex
prefrontal dorsolateral, que tienen un importante papel cognitivo, implicado en la auto-
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 75
regulación y se postula que responde a la detección de objetivos que aparecen además
de la información que está siendo procesada (210, 211). El CCA posee un papel en
modular la actividad en tareas de atención dividida y soportar el procesamiento novedoso
(211). De igual manera el CCA, estaría implicado en el mantenimiento del alertamiento
de manera voluntaria durante las tareas (210), relacionándose con el funcionamiento
descrito como alterado en el funcionamiento de los participantes con TDAH.
En el presente estudio; a partir de los análisis de riesgo se establece que los valores que
presentan un riesgo positivo significativo entre la variante genética y el rendimiento
cognitivo son; para el genotipo 4/7: del WISC IV Claves OR: 5,4 (IC 95%: 1,43-20,38);
Búsqueda de símbolos OR: 8,00 (IC 95%: 1,93-33,10) y Velocidad de Procesamiento
OR: 7,31 (IC 95%: 1,77-30,24), que se confirman al analizar el que es considerado el
alelo de riesgo 7R; Velocidad de procesamiento RR: 3,93 (IC 95%: 1,114-13,851);
Búsqueda de símbolos RR: 5,85 (IC 95%: 1,464-23,377).
Estas relaciones de riesgo establecen entonces que quienes tienen el alelo de 7R, tienen
un riesgo mayor de presentar un bajo rendimiento (menor a 1DT) en las pruebas
relacionadas con velocidad de procesamiento y atención selectiva dentro de un límite de
tiempo, lo que implica sostenimiento atencional.
En un estudio basado en tiempos de reacción en diferentes tareas cognitivas, realizado
con 245 caucásicos, se caracterizó que en una población no clínica, los participantes con
el alelo de 7R mostraban respuestas más lentas, sin importar el sexo y no causado por
fatiga (P= 0,0001). Esto se dio sin asociación a una tarea específica, lo que habla de un
déficit en el procesamiento atencional general (233).
Igualmente se ha estimado que el alelo de 7R del DRD4 ha sido asociado principalmente
con características de inatención, más que ha hiperactividad –posiblemente DAT1 estaría
más vinculado a esta característica- (187); así como con un incremento en los errores de
comisión en los individuos con TDAH, cuando ejecutan tareas de atención sostenida
(230,232,234). Así también se ha asociado este alelo con un estilo de respuestas
impulsivo e inexacto en TDAH, independientemente de la severidad de los síntomas
(230).
Al comparar estos hallazgos con el desempeño del grupo de niños con TDAH, se
observa que las fallas estarían en dirección a problemas en el control voluntario, sobre la
atención al momento de diferenciar las características particulares del estímulo relevante,
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 76
de aquellos que son distractores (señal/ruido) (192,210,228), lo que se vincularía
directamente con un bajo alertamiento, que afectaría el sistema de control voluntario
(auto-regulación) momento a momento, que se vería reflejado en una disminución
general de la velocidad de procesamiento, así como lapsos atencionales y disminución
del rendimiento a lo largo del tiempo (187,229,234).
Cuando se considera la presencia del receptor DRD4 dentro de las regiones relacionadas
con la Red atencional anterior o ejecutiva (210,211), en particular en las neuronas
piramidales dentro del CCA, se puede plantear la posibilidad de que la presencia del
alelo de 7R, disminuya la modulación dopaminérgica que se ejerce sobre este sistema
implicado directamente en el control voluntario del Alertamiento y la ejecución atencional.
En estudios in vivo con modelo animal, usando ratones wild type (DRD4 +/+),
heterocigotos (DRD4 +/-) y knockout (KO) (DRD4-/-), Rubinstein y colegas (2001);
presentaron evidencia usando métodos inmunohistoquimicos, electrofisiológicos,
farmacológicos y ultraestructurales, de que el ratón KO DRD4 -/- exhibe
hiperexcitabilidad cortical. Estos resultados fueron consistentes con la interpretación de
que la activación del DRD4 tiene una influencia inhibitoria en las neuronas piramidales
que contienen glutamato en el córtex frontal. Por tanto, en los casos donde no hay
presencia del receptor DRD4 como en el modelo KO, resulta en un incremento del
disparo de las neuronas que contienen glutamato, así como en una lentificación
significativa en la eliminación de este neurotransmisor en el estriado, indicando un
posible rol para el DRD4 en la regulación del glutamato en el circuito estriado; implicando
cambios en la neurotransmisión glutamatérgica produciendo una especie de estado
hiperglutamatérgico (110).
Desde la propuesta de Lichter y colaboradores (1993) la variación en la proteína del
receptor debida al cambio en el número de repeticiones, se manifiesta en 3 posibles
papeles: 1. Diferentes loops citoplasmáticos cambian la conformación de los dominios
transmembrana y alteran la unión del ligando; 2. La variación en el número de
repeticiones afecta la traducción de la señal, alterando la interacción con las proteínas G
corriente abajo o con otras proteínas intracelulares; o 3. No tiene consecuencias
funcionales (98). Si se considera entonces el efecto descrito en el modelo animal con
ratones KO (110), se podría hipotetizar que la variante de 7R en el DRD4 produce una
hipoactividad en el receptor, implicando que no ejerza su influencia inhibitoria sobre las
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 77
neuronas piramidales glutamatérgicas corticales, en particular aquellas distribuidas en el
CCA, llevando a las manifestaciones cognitivas descritas en los participantes con
diagnóstico de TDAH, en las tareas relacionadas con velocidad de procesamiento, por
efecto de una falla en el papel de la red atencional anterior/ejecutiva (210,211), lo cual se
resume en el modelo de la figura 16.
Figura 16. Modelo Explicativo Basado En La Velocidad De Procesamiento Y La
Interacción Con El Receptor D4 De Dopamina (DRD4).
La modulación dopaminérgica puede incrementar el ratio señal-ruido neuronal, al
impulsar la señal al amortiguar el ruido circundante. También despliega una influencia de
tipo U invertida, de manera que puede optimizar la transmisión neural dentro de un rango
pero puede afectar adversamente el desempeño a bajos o altos niveles, como en el caso
de una modulación disminuida por el alelo de 7R (211).
Sin embargo es importante considerar la interacción gen-ambiente, en esta posible
relación, pues de acuerdo a variadas descripciones, el ambiente puede tener una amplia
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 78
influencia en quienes presentan el alelo de 7R, por ejemplo demostrándose que quienes
poseen esta variante responden mejor a una intervención orientada a la importancia del
papel paterno (210).
Desde esta perspectiva, las mediaciones cognitivas alineadas al manejo del auto-control
atencional desde la velocidad de procesamiento, implicarían que a medida que mejora la
velocidad de procesamiento, mejora el span de memoria. La rapidez implica que el
estimulo no debe durar tanto en la mente, reduciendo la demanda para la memoria de
trabajo. Esto lleva a que la Función Ejecutiva y la velocidad covaríen, porque ambas
demuestran procesamiento neural más eficiente y mejoría en las tasas de señal/ruido. La
búsqueda de una mejor función del córtex prefrontal facilitaría la mejoría de la señal/ruido
para diversas regiones neurales, permitiendo velocidad y mayor eficiencia en los
procesamientos cognitivos (187).
Se constituye entonces esta propuesta, en la posibilidad de construir un puente
explicativo que vincule las diferentes áreas de conocimiento, tanto la básica incluyendo
en este caso las variaciones genéticas, hasta la integración de los distintos modelos
cognitivo y neurales de funcionamiento para proponer modelos realmente explicativos
que abran todo un nuevo campo aplicado, hacia la concepción de nuevas posibilidades
etiológicas e interventivas desde el análisis de diferentes niveles de interacción entre
sistemas, que resumen la complejidad de condiciones como el Trastorno por Déficit de
Atención e Hiperactividad.
Evidentemente se requieren estudios más amplios que incluyan el incremento del tamaño
de la muestra, mayor control de variables relacionadas con comorbilidad, severidad de
los síntomas; así como el empleo de otras medidas cognitivas más específicas (v.g.
SSRT, medidas directas de velocidad de respuesta, tiempos de reacción, etc.), en
búsqueda de elementos claves para el diagnóstico y tratamiento, donde aparece el
concepto de endofenotipo que se ha hecho valiosos en proceso de brindar marcadores
medibles del trastorno que está cerca a las causas del TDAH (235).
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 79
VII. Conclusiones
Análisis Genético (objetivos 1, y 2)
• Frecuencia genotípica: para el polimorfismo del transportador de Dopamina tipo 1-
DAT1 el genotipo de mayor frecuencia es el 10/10 (población global 0,77, casos 0,85,
controles 0,70).
• Frecuencia genotípica: para el polimorfismo del receptor de dopamina tipo D4- DRD4
el genotipo de mayor frecuencia es 4/4 (población global 0,39, Casos 0,38, Controles
0,40), seguido por el genotipo 4/7 (Población global 0,27, Casos 0,38, Controles
0,20).
• Frecuencia Alélica: DAT1 el alelo más frecuente es el10R (Población global 0,86,
Casos 0,93, controles 0,82). Para el DRD4 los alelos en frecuencia fueron: 4R
(Población global 0,61, Casos 0,62, controles 0,60), 7R (Población global 0,20, Casos
0,25, controles 0,18) y 2R (Población global 0,14, Casos 0,09, controles 0,16).
• Al realizar el análisis de riesgo entre el tener el TDAH y la presencia de las variantes
genéticas, no se encontró ninguna asociación significativa.
Análisis Cognitivo (objetivos 3 y 4):
• Existen diferencias generales en el funcionamiento entre los grupos, con
tendencia a menor desempeño para los niñ@s con TDAH, aunque manteniendo
el desempeño medio dentro del rango normal.
• Funciones con menor rendimiento:
• Velocidad de procesamiento (tareas rastreo y coordinación viso-motora).
• Memoria de trabajo.
Interacción Cognitivo- Genético (Objetivos 5y 6):
• DRD4 genotipo 4/7 y alelo 7R: riesgo relativo para disminución del rendimiento en
velocidad de procesamiento. CI total.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 80
• Posible relación del alelo de 7R y disminución en el rendimiento cognitivo en el
índice y las tareas de velocidad de procesamiento (posible candidato a
endofenotipo para el TDAH), asociado con hipoactividad de la modulación
dopaminérgica sobre neuronas piramidales glutamatérgicas, principalmente en el
cíngulo anterior, con afectación del funcionamiento de la red atencional
ejecutiva/anterior y sus procesos en la regulación atencional.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 81
VIII. Limitaciones del estudio
Las posibilidades de análisis estadísticos basados en el tamaño de la muestra,
son limitadas en las posibilidades de extrapolar las conclusiones y los hallazgos a
la población general. El hecho de que el grupo de casos haya sido parte de una
muestra clínica, y de acuerdo a criterios de inclusión/exclusión estrictos, limita el
tiempo y la selección de participantes, tomando en este caso un tiempo cercano a
2 años para que de alrededor de 100 posibles candidatos, solamente 32 fueran
seleccionados. A partir de esto se considera la posibilidad de aumentar la
sensibilidad de los estadísticos empleados al realizar pruebas estratificadas,
multivariadas, de tamaño de la muestra y potencia estadística.
• Se debe considerar en estudios posteriores los factores de riesgo para exclusión
(prematurez, bajo peso, retardo en el desarrollo motor o del lenguaje, alergias), en
estudios genéticos, con el objetivo de reducir el riesgo de presentar fenocopias.
• Se deben evaluar y contrastar los instrumentos clínicos (por ejemplo el SNAP IV),
para asegurar el nivel de confianza en la evaluación de los rasgos, severidad y
características sintomáticas cognitivas y conductuales. Se sugiere emplear
escalas estandarizadas en la población de Colombia.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 82
Anexo A. Consentimiento Informado
Estudio clínico y genético del Déficit de Atención e Hiperactividad y Funcionamiento Intelectual Limítrofe en la población infantil del centro de Colombia. El Grupo de Neurociencias de la Universidad Nacional de Colombia están llevando a cabo una investigación que busca conocer más acerca de como los genes afectan el riesgo de una persona para desarrollar el Déficit de Atención e Hiperactividad, una de los trastornos neuropsiquiátricas más frecuentes en la población infantil y juvenil. Nosotros deseamos obtener una muestra de sangre y/o saliva suya y de su hijo(a) en este estudio debido a que usted es el representante legal y el familiar en primer grado de consanguinidad que asiste a la consulta de psiquiatría infantil en el Hospital La Misericordia, en la cual nosotros hemos estado realizando nuestras investigaciones. Nosotros creemos que alrededor de unas 150 personas participarán y facilitarán una muestra de sangre para nuestro estudio. ¿Por qué se realiza este estudio? Este estudio se está realizando debido a que las enfermedades psiquiatritas infantiles y en especial aquellas relacionadas con el Déficit de Atención e Hiperactividad causan problemas de salud, económicos y sociales serios tanto en las personas afectadas como en sus familiares y su entorno inmediato. Se ha descrito que el riesgo de una persona para desarrollar enfermedades psiquiátricas está relacionado con algunos factores ambientales y que varios genes pueden estar relacionados con este riesgo y se espera encontrar más genes relacionados en el futuro. El propósito de nuestro estudio es estudiar más acerca de cuáles genes son los más importantes para las enfermedades psiquiátricas de la infancia, principalmente el Déficit de Atención e Hiperactividad y cuales factores neuropsicológicos se asocian con estos genes. También deseamos saber cómo los factores ambientales, tales como algunas complicaciones gineco-obstétricas y otros estilos de vida, interactúan con esos genes en las personas; y en general, la historia individual y familiar se constituye es parte fundamental de nuestro estudio. Esto podrá ayudar a decidir si el cambio de estos factores pueden prevenir esas enfermedades o retardar su curso. ¿Quiénes están involucrados en el estudio? Si usted decide facilitar una muestra de sangre y/o saliva para este estudio, nosotros extraeremos a usted, a su cónyuge y a su hijo, alrededor de 10 cc (más o menos 2 cucharaditas) de sangre de una vena de su brazo, o tomaremos a partir de enjuague bucal un volumen aproximado de 5ml de saliva. La sangre/saliva será llevada a los Laboratorios de Genética de la Universidad Nacional de Colombia donde serán estudiados algunos de los genes que pueden jugar un papel en el desarrollo de las enfermedades mencionadas. Nosotros realizaremos algunas pruebas clínicas estandarizadas internacionalmente y pruebas neuropsicológicas para el Diagnóstico del Déficit de Atención e Hiperactividad y
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 83
el establecimiento del funcionamiento de diferentes funciones cerebrales, y haremos algunas preguntas sobre la historia de enfermedades en usted y su familia, sus hábitos de ejercicio, dieta, actividad mental, su estado general de salud, y en general sobre su historia de vida. Usted puede escoger no responder alguna de las preguntas. ¿Cómo la información acerca de usted se mantendrá de manera privada? Una vez nosotros tomemos las respectivas muestras de sangre/ saliva, nosotros le asignaremos un número de código. Nosotros separaremos de su muestra de sangre su nombre y cualquier otra información que lo pueda identificar. Mantendremos los archivos que unen su nombre al número de código en un cajón con llave. Solo el investigador principal podrá mirar esos archivos guardados. Mantendremos de manera privada, con el fin de que otras personas no los conozcan, los resultados de las pruebas que se le realicen y la información que usted nos dé. Su nombre y otros datos que puedan identificarlo a usted no aparecerán cuando nosotros presentemos este estudio o publiquemos los resultados del mismo en revistas científicas médicas. ¿Cuáles son los riesgos del estudio? Los riesgos de la extracción de sangre incluyen solo la aparición de un dolor muy leve, ya que la cantidad de sangre que se toma es muy pequeña. En el caso de la saliva el máximo disconfort es el ardor de la cavidad oral. Se tomaran todas las medidas para prevenir la infección. Como se menciona anteriormente, se tomarán todos los cuidados que aseguren la confidencialidad y privacidad de los datos acerca de usted. ¿Cuáles son los beneficios de participar? Por ahora, usted no obtendrá ningún beneficio directo al proveer una muestra de sangre para este estudio, pero usted nos ayudara a conocer más acerca de los genes y otros factores que conducen a las enfermedades del cerebro y los resultados de este tipo de estudios pueden ayudar en el futuro para la prevención y tratamiento de estas enfermedades en otros miembros de su familia y de la comunidad. En el caso de la evaluación cognitiva recibirá un reporte sobre el funcionamiento cognitivo del niño(a), donde se indicarán las áreas de dificultad principales las implicaciones conductuales y/o académicas, así como se darán recomendaciones generales sobre formas de manejar la condición. ¿Cuáles son los costos del estudio? El proveer una muestra de sangre para este estudio, así como la evaluación cognitiva no tendrá ningún costo y no se le cobrará nada por las pruebas y exámenes que se le realicen dentro de la investigación. A usted no se le pagará por su participación en este estudio. En el caso muy remoto que usted o algún miembro de su familia se vea afectado mientras se le toma la muestra de sangre, se le darán los primeros auxilios necesarios y se le remitirá a su servicio médico de costumbre. El objetivo principal de nuestra investigación es el de mejorar la salud pública. Las muestras de sangre nunca serán usadas para desarrollar un invento o una aplicación que llegare a ser vendida o patentada. ¿Cómo encontraré los resultados de este estudio? Los estudios que nosotros hacemos en las muestras de sangre son para aumentar el conocimiento acerca de cómo los genes y otros factores afectan la salud y la enfermedad. El conocimiento que estamos recogiendo al estudiar grupos de personas todavía es muy preliminar para tener un impacto inmediato sobre el tratamiento o prevención en las personas. Por estas razones, nosotros no le daremos a usted los resultados de nuestras investigaciones realizadas en su muestra de sangre de manera individual. Sin embargo, se realizarán conferencias acerca de los resultados que nosotros hemos obtenido en nuestras investigaciones. Estas conferencias no darán los resultados genéticos de manera individual, sino que le mostrará los resultados obtenidos con varias
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 84
personas estudiadas y lo que estamos aprendiendo acerca de los genes y las enfermedades neuropsiquiátricas. Además, nosotros publicaremos lo que encontremos en revistas médicas sin dar datos individuales. ¿Qué le pasara a mi muestra de sangre después que el estudio finalice? Luego que el estudio termine, nosotros planeamos tener la muestra de sangre no utilizada para investigaciones futuras. Nosotros no tenemos planes de investigación específicos pero pensamos usar estas muestras para el estudio de otras enfermedades adicionalmente a las enfermedades neuropsiquiátricas. Nosotros almacenaremos su muestra bajo un código numérico y mantendremos el archivo que enlaza el código con su nombre de manera estrictamente privada. Nosotros podemos compartir muestras con otros investigadores sobre genes y enfermedades, pero no les daremos información a los otros investigadores que permitan identificarlo a usted. Un Comité de ética institucional revisara adicionalmente todos los proyectos futuros. Usted puede escoger que su muestra no permanezca almacenada para la investigación futura y aun ser parte de este estudio. Usted tendrá la oportunidad de manifestar su interés acerca de esto al final de este formato. ¿Cuáles son mis derechos como participante? Usted es libre de participar en este estudio. No habrá sanciones o perdidas de beneficios si usted no desea tomar parte del mismo. Si usted decide participar en este estudio, usted puede abandonarlo en cualquier momento. Usted puede decidir o no que su muestra permanezca almacenada y aun ser parte de este estudio. Además, usted puede acceder a que su muestra este almacenada y luego decidir que sea retirada del almacenamiento. Nosotros le daremos una copia de este consentimiento para que usted la guarde en sus archivos. ¿A quién puedo llamar si tengo preguntas o problemas? Sí usted tiene alguna pregunta acerca de este estudio, contacte a la Psicóloga María Cristina Pinto, estudiante de Postgrado a cargo del proyecto, a la Maestría en Neurociencias, Instituto de Genética UNAL o al Dr. Rafael Vásquez, la persona que dirige este estudio en La Facultad De Medicina, Departamento de Psiquiatría, Universidad Nacional de Colombia. Consentimiento y firma Yo acepto dar una muestra de sangre y/o saliva y que mi hijo participe en el desarrollo de pruebas neuropsicológicas para este estudio. Yo he tenido la oportunidad de hacer preguntas y siento que todas mis inquietudes al respecto han sido resueltas. Yo entiendo que el dar una muestra para el estudio es mi elección. Comprendo que los resultados individuales genéticos del estudio no me serán dados. He recibido una copia de este consentimiento para guardarlo. Yo he leído la sección de este formato sobre el almacenamiento de mi muestra para investigación futura. Mi elección sobre que mi muestra permanezca almacenada para ser usada en investigaciones futuras bajo las condiciones descritas es: ____ positiva ó ____negativa. Nombre del participante (representante legal): ________________________________________________________________________ Firma y Cedula: ________________________________________________________________________
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 85
Nombre del participante (representante legal): ________________________________________________________________________ Firma y Cedula: ________________________________________________________________________ Fecha: ___________________________________________________
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 86
Anexo B. Instrumentos Clínicos
Criterios DSM-IV sobre el TDAH. I. A o B:
A. A. Seis o más de los siguientes síntomas de inatención han estado presentes en la persona por lo menos durante 6 meses, al punto de que son inadecuados y tienen un efecto perturbador del nivel de desarrollo:
Inatención
1. A menudo no presta la debida atención a los detalles o, por descuido, comete errores en las tareas de la escuela, el trabajo y otras actividades.
2. A menudo tiene problemas para concentrarse en las tareas o en los juegos.
3. A menudo parece que no escucha cuando se le habla directamente.
4. A menudo no sigue las instrucciones y no termina las tareas de la escuela, los quehaceres o cualquier otra responsabilidad en el trabajo (no por conducta oposicional o por no entender las instrucciones).
5. A menudo le cuesta organizar actividades.
6. A menudo evita, rechaza o se niega a hacer cosas que requieren mucho esfuerzo mental por mucho tiempo (como tareas escolares o quehaceres de la casa).
7. A menudo pierde las cosas que necesita para hacer ciertas tareas o actividades (p. ej. juguetes, trabajos escolares, lápices, libros, o herramientas).
8. Se distrae con frecuencia.
9. Tiende a ser olvidadizo en la vida diaria.
B. Seis o más de los siguientes síntomas de hiperactividad-impulsividad han estado presentes en la persona por lo menos durante 6 meses, al punto de que son inadecuados y tienen un efecto perturbador del nivel de desarrollo:
Hiperactividad
1. A menudo no deja de mover las manos ni los pies mientras está sentado.
2. A menudo se levanta de la silla cuando se quiere que permanezca sentado.
3. A menudo corre o trepa en lugares y en momentos inoportunos (es posible que los adultos y adolescentes se sientan muy inquietos).
4. A menudo, tiene problemas para jugar o disfrutar tranquilamente de las actividades de recreación.
5. A menudo, "está en constante movimiento” o parece que tuviera “un motor en los pies”.
6. A menudo habla demasiado.
Impulsividad
1. A menudo suelta una respuesta sin haber oído antes toda la pregunta.
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2. A menudo le cuesta esperar su turno.
3. A menudo interrumpe al que esté hablando o se entromete, por ejemplo, en una conversación o juego.
II. Algunos de los síntomas que causan alteraciones están presentes desde antes de los 7 años de edad.
III. Alguna alteración provocada por los síntomas está presente en dos o más situaciones (p. ej., en la escuela o el trabajo y en la casa).
IV. Debe haber clara evidencia de una alteración considerable en el funcionamiento social, escolar o laboral.
V. Los síntomas no ocurren únicamente mientras la persona sufre de trastorno generalizado del desarrollo, esquizofrenia u otro trastorno sicótico. Los síntomas no indican la presencia de otro trastorno mental (p. ej. trastorno del humor, trastorno de ansiedad, trastorno disociativo o trastorno de la personalidad).
Con base en estos criterios, se identifican tres tipos de TDAH:
1. TDAH, tipo combinado: si en los últimos 6 meses se ha cumplido tanto el criterio 1A como el 1B.
2. TDAH, tipo predominantemente inatento: si en los últimos seis meses se ha cumplido el criterio 1A, pero no se ha cumplido el 1B.
TDAH, tipo predominantemente hiperactivo-impulsivo): si en los últimos seis meses se ha cumplido el criterio 1B, pero no se ha cumplido el 1ª
Escala SNAP- IV ABREVIADA
(Swanson, Nolan & Pelham)
Los (as) niños (as) y los (as) jóvenes difieren en sus conductas, en sus sentimientos y en sus emociones. Las frases que siguen afirmarán algo en relación al (a) muchacho (a). Por favor elija una opción para manifestar su grado de acuerdo o de desacuerdo con respecto a si cada frase describe algo propio de la conducta, de los sentimientos o de las emociones del (a) muchacho (a) 1 TOTALMENTE EN DESACUERDO 2 UN POCO DE ACUERDO 3 TOTALMENTE DE ACUERDO 1 2 3 4 5 6
1. Tiene muchas dificultades para concentrarse y comete errores por descuido
2. Tiene dificultades para sostener la atención en las tareas y en los juegos dirigidos.
3. Frecuentemente parece no escuchar lo que le están diciendo directamente 4. A menudo le es difícil terminar las tareas por sí mismo
5. Es muy desorganizado en sus tareas y actividades
6. Le disgusta comprometerse en tareas que le demanden esfuerzos mentales
7. Con frecuencia se le pierden las cosas que necesita para trabajar 8. Se distrae fácilmente con estímulos irrelevantes cuando está haciendo las tareas
9. Se le olvidan las cosas que debe hacer diariamente TOTAL (1 – 9) /9
10. Tiene muchas dificultades para orientarse y centrarse en lo que hace 11. Mueve mucho las manos y los pies cuando está sentado
12. Se levanta frecuentemente del puesto en la clase o en la mesa
13. Salta, trepa, brinca, corretea permanentemente 14. Tiene muchas dificultades para quedarse un rato largo quieto
15. Actúa como si tuviera “un motor prendido” por dentro
16. Habla demasiado en la clase o en la casa
17. Contesta o actúa sin pensar y antes de que le terminen de dar las instrucciones 18. Tiene muchas dificultades para hacer filas o esperar turnos TOTAL (10-18) /9
ESCALA TOTAL /18
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Anexo C. Protocolo de extracción A.D.N. a partir de muestras de saliva
Para asegurar la buena calidad de la muestra, se requiere que el paciente no haya ingerido comida en los últimos treinta (30) minutos. De lo contrario, el paciente debe cepillarse los dientes y esperar entre 30-60 minutos para la recolección de la muestra. 1. TOMA DE LA MUESTRA: Se entrega al paciente un tubo de centrifuga (Falcon) de 15 mL
conteniendo 5-6 mL de enjuague bucal comercial sin diluir; debidamente marcado, y se le pide que haga “buches” de manera vigorosa por 3 minutos, para aumentar el número de células que se descaman a partir del epitelio. Una vez concluido los tres minutos (3), se devuelve el contenido al tubo de centrífuga.
2. LAVADOS: Se centrifugan las muestras a 6000 rpm por 5 minutos, se descarta el sobrenadante teniendo cuidado de no perder el pellet.
3. Se agregan 3 mL de buffer TE [10mM Tris, 10mMEDTA (pH 8.0)]o solución salina. Se da vórtex, y se re-centrifuga como en el paso 2.
4. Repetir el paso 3 (total 3 lavados). 5. EXTRACCIÓN: Resuspender el Pellet en 3mL Buffer de Lisis [10 mM Tris, 10mM EDTA, 100
mM NACl, 2% p/v SDS (pH 7.5), transferir a 2 tubos de centrífuga de 1,5 mL. DAR MUCHO VORTEX.
6. Agregar 20 uL de Proteinasa K (concentración stock 20mg/mL) dejar en digestión a 53ºC durante la noche.
7. El producto de la digestión es dividido de manera equitativa en 2 tubos de centrífuga y se agregan 200uL de Solución de Precipitación de Proteínas (NaCl saturado, 6M aprox.) se incuba a temperatura ambiente durante 5 minutos y se centrifuga a 13.000 rpm durante 10 minutos.
8. El sobrenadante de cada tubo se transfiere a un tubo de centrífuga nuevo que contiene 800uL de Isopropanol absoluto, con la precaución de no tomar residuos del Pellet, se agita por inversión durante 10 minutos y se centrifugan a 13.000 rpm por 15 minutos.
9. Se descarta el sobrenadante y se lava el pellet con 500 uL de Etanol al 70%, se centrifuga nuevamente a 13.000 rpm por 5 minutos.
10. Se pone a secar en servilleta. 11. Se resuspende el Pellet en 150 uL de Buffer TE.
TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 89
VII. Bibliografía
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