ARTRITIS REUMATOIDE

Dr. José Luis Charles GonzálezResidente de Medicina Interna

Cd. Victoria, Tamaulipas, MéxicoEnero 2011

Definición

• Enfermedad crónica inflamatoria que se manifiesta primordialmente en la membrana sinovial de articulaciones diartrodiales originando una inflamación crónica con:

– Hiperplasia e hipertrofia de sinoviocitos

– Daño estructural en el cartílago articular, hueso y ligamentos

– Opcionalmente, afectación extraarticular con implicación de diferentes órganos y sistemas.

Definición

• Artropatía inflamatoria

– Poliarticular (> 4 articulaciones afectadas)

– Crónica (> 6 semanas de duración)

– Aditiva

– Bilateral

– Simétrica

– Erosiva y deformante

Epidemiología• Afecta del 1 al 2% de la población mundial.

• En México su prevalencia es del 0.3%

• En SLP 2.9%

• Afecta mayormente a mujeres (2-3:1).

• Prevalencia incrementa con la edad

• Pico de incidencia entre 4a y 6a décadasRothschild BM, et al. Science 1988; 241:1498-1502

Epidemiología• Pariente de 1er grado incrementa el riesgo 16 veces,

concordancia del 20-25%

o AR puede producir incapacidad y muerte prematura

o 60-90% de AR deterioro progresivo

o 50% de pacientes están incapacitados de trabajar en 10 años

o Mujeres con AR pierden 10 años de vida y hombres 4

Rothschild BM, et al. Science 1988; 241:1498-1502

Patogenia

• Etiología: incógnita

• Infección

• Genético: HLA-DR4, DRB1

• CD4 reconoce un Ag artritogénico en el tejido sinovial e inicia el proceso inflamatorio

• FR (IgM vs Fc IgG)

Nakajima T., et al. Science 1993; 92: 186-93Weyand CM., et al. J Clin Invest 1995; 95: 2120-6

Características clínicas

• Inicio más frecuente en invierno

• Tres patrones de inicio:

* Insidioso 55-70%* Agudo 8-15%* Intermedio 15-20%

Características clínicasINICIO INSIDIOSO:

• Varias semanas a varios meses

• Dolor musculo esquelético difuso

• Fatiga

• Febrícula

• Pérdida de peso

• Afección simétrica

Características clínicas

INICIO AGUDO:

• Algunos días a pocas semanas

• Dolor muscular importante

• Simetría menos común

• Afección articular severa

Características clínicas

INICIO INTERMEDIO:

• Se desarrolla en 2-3 semanas

• Las manifestaciones constitucionales másseveras que en el inicio insidioso

• Generalmente es simétrico

Curso clínico

CURSO CLÍNICO

• Remisiones clínicas prolongadas: <10%

• Intermitente: 15 al 20%

• Progresivo: 65 a 70%

Patología

• Lesión en membrana sinovial

• Proliferación capa de revestimiento

• Hiperplasia sinovial

• Infiltración LT

• Tejido de granulación en cartílago (panus)

• Destrucción periarticularKurosaka M., et al. J Exp Med 1983; 158: 1191-1210

Patología

Sitios afectados

Articulación % pacientes

MCF, IFP 91

Muñecas 78

Rodillas 64

Hombros 65

Tobillos 50

Pies 43

Sitios afectados

Típicamente respeta las articulacionestoracolumbares y las Interfalangicas distales

Deformaciones: desviación en ráfaga de los dedos, cuello de cisne, dedo en martillo, etc.

Deformidades articulares

Afección cervical

Monoartritis de rodilla

Tenosinovitis cubital posterior

Dedo en ojal

Cuello de cisne

Deformidad en “Z”

Bursitis olecraneana

Manifestaciones extraarticulares

• Cutáneas: nódulos, vasculitis• Oculares: queratoconjuntivitis• Respiratorias: EPI, pleuresía• Cardíacas: derrame, nódulos, aortitis• GI: vasculitis• Renales: proteinuria• Neurológicas: SLAA, MNM• Hematológicas: anemia MH

Gridley G., et al. Ann Intern Med 1994; 120: 35-9

Manifestaciones cutáneas

Manifestaciones cutáneas(Quiste de Baker)

Purpura cutánea

Vasculitis leucocitoclastica

Manifestaciones extraarticulares

VASCULITIS

• Arteritis distal• Ulceraciones cutáneas• Neuropatía periférica• Pericarditis• Arteritis visceral• Púrpura palpable

Vasculitis

Epiescleritis Escleritis

Escleritis necrotizante

Escleromalacia Ulcera corneal

Escleritis

Conjuntivitis

Manifestaciones pulmonares

• Enfermedad pleural (50%)

• Fibrosis pulmonar (28%)

• Bronquiolitis

• Enfermedad nodular pulmonar

• Arteritis

• Enfermedad de vía respiratoria

Sospecha clínica

Criterios diagnósticos ACR / EULAR 1987 para Artritis Reumatoide

1. Rigidez matutina > 1 hora2. Artritis de 3 ó más áreas articulares3. Artritis de las articulaciones de la mano4. Artritis simétrica5. Nódulos reumatoides6. FR sérico7. Alteraciones Rx típicas: afectación articular simétrica,

osteopenia yuxtaarticular, perdida de cartílago y erosiones óseas subcondrales

Duración mayor de 6 semanas

Arnett FC, et al. Arthritis Rheum 1998; 31: 315-24.

Criterios diagnósticos ACR / EULAR 2010 para Artritis Reumatoide

Reglas para clasificación 2010

• Se debera hace diagnostico diferencial con LES, artritis psoriatica y GOTA; si persiste la duda interconsultar a reumatologia

• Articulaciones grandes se refiere a hombros, codos, caderas, rodillas y tobillos

• Articulaciones pequeñas se refiere a metacarpofalangicas, interfalangicas proximales, metatarsofalangicas de la 2a a la 5a, interfalangica del pulgar y muñecas

Ann Rheum Dis 2010 69: 1580-1588

Reglas para clasificación 2010

• †† En esta categoria, al menos una de las articulaciones involucradas debe ser pequeña o inclusive otras no mencionadas (temporomandibular, acromioclavicular, esternoclavicular)

• ‡‡ Negativo significa dentro de valores normales, bajo positivo 3 veces o menos arriba del limite superior y altamente positivo mayor a 3 veces el limite superior de corte normal; si solo se reporta como positivo o negativo, el positivo se tomara como bajo positivo

Ann Rheum Dis 2010 69: 1580-1588

Criterios de progresión radiológica

• I: temprana: osteopenia

• II: tardía: destrucción leve subcondral, erosiones, disminución del espacio articular

• III: terminal: anquilosis ósea

Steinbrocker O., et al. JAMA 1989; 140: 659-62

Tratamiento de laArtritis Reumatoide

• Educación

• Terapia física

• AINEs y Analgésicos

• Esteroides

• Drogas inmunosupresoras

• Agentes biológicosCash JM., et al. N Eng J Med 1994; 330: 1368-75Conaghan PG., et al. Curr Opin Rheumatol 1995; 7: 167-73O’Dell JR., et al. Arthritis Rheum 1997; 40: 842-8

Recomendaciones claves

• Reposo y ejercicio individualizado en cada paciente

• Terapia ocupacional en todo paciente

• Otras modalidades terapéuticas no farmacológicas no han demostrado utilidad

• Uso de analgésicos y AINEs ayuda sintomática,no reemplazan a FARMEs

AINEs

Nabumetone 2000mg/dNaproxeno 1500mg/dPiroxicam 20mg/dDiclofenaco 200mg/dIndometacina 200mg/dAcemetacina 180mg/dMeloxicam 15mg/d

GLUCOCORTICOIDES

• Dosis bajas (aprox 7,5 mg/d) ayudan de forma eficaz al control de los síntomas

• Además parecen retrasar la progresión de las erosiones óseas

• Dosis altas se pueden usar para casos severos

GLUCOCORTICOIDES

• La prednisolona tiene mayor efecto que los AINEs para mejorar la sensibilidad articular y el dolor pero no se encontró diferencia significativa en los estudios en cuanto a la fuerza de prensión

• Puede usarse de forma intermitente en pacientes con AR, sobre todo si ésta no puede controlarse con otros medios

FARME

• Metotrexate• Sulfasalazina• Antimaláricos• Azatioprina• Leflunomida

• Sales de oro• Ciclofosfamida• Mofetil micofenolato• Ciclosporina• D-penicilamina

Cash JM., et al. N Eng J Med 1994; 330: 1368-75Conaghan PG., et al. Curr Opin Rheumatol 1995; 7: 167-73O’Dell JR., et al. Arthritis Rheum 1997; 40: 842-8

Reducen o previenen el daño articular, preservan la integridad articular y su función

FARME

• Sulfasalazina 1.5-3g/d• Cloroquina 3-5mg/Kg/d• Sales de oro 50mg/sem• Auranofín 3-9mg/d• D-Penicilamina 300mg/d• Metotrexate 7.5-15mg/s• Azatioprina 1-3mg/Kg/d• Ciclosporina 3-5mg/Kg/d

Metotrexate

Antagonista del Ácido Fólico

Metotrexate

Uniéndose a Dihidrofolato Reductasa inhibe síntesis de nucleótidos de Purina y Timidilato

Metotrexate

• Alivia signos y síntomas

• Retarda la aparición de erosiones y deformidad

• Inhibe colagenasas

• 7.5-20mg semanales

• Respuesta satisfactoria en aprox 70%

Recomendaciones sobre seguridaddel Metotrexate

• Debido a potencial hepatotoxicidad: controlar enzimas hepáticas

• Citrato potásico y otros citratos para acidificar orina y prevenir cálculos renales, pueden reducir niveles plasmáticos y eficacia del MTX

• La toxicidad gástrica se puede evitar mediante ácido folínico (1-5 mg/semana). Reduce sintomatología y colabora en mantenimiento de función hematopoyética

Efectos adversos del MTX• A altas dosis (antineoplásico) suele afectar más al tubo

digestivo y al sistema hematopoyético

• A bajas dosis (AR), mayor afectación pulmonar (fibrosis, neumonías micóticas), hepática (fibrosis portal, cirrosis) y renal

Ann Intern Med 1997;127:356—64N Engl J Med 1994;330:1369—75N Engl J Med 1996;334:1287—91

HIDROXICLOROQUINA

• Efectividad menor que Metotrexate

• De utilidad en caso leves

• Se utilizan en combinación

• Dósis 400mg/d

FARMEs: Efectos adversos

Farm Hem Hig Pulm Renal Infec Canc OtrosHCQ + - - - - - OjosSSZ + + + - - - GIGold ++ - + ++ - - RashMTX + + ++ - ++ ? MucositisAZA ++ + - - ++ + PáncreasPcN ++ + + ++ - -Cy +++ - - - +++ +++ CistitisCSA + ++ - +++ ++ +¶TNF* - - - - ? ? LocalLef* ++ ++ - - ? ?

*datos a largo plazo no disponibles

Recomendaciones claves

• Corticoides usar en dosis < de 15 mg y por el menor tiempo posible, no como monoterapia, asociado a calcio y vitamina D

• FARMEs deben utilizarse en AR individualizado metotrexato de primera elección

• Tratamiento biológico si falta respuesta a la combinación de FARMEs, exclusivamente por reumatólogos

Arthritis & Rheumatism 2002; 46:1164-1170MTX + SSZ + HCQ > MTX + HCQ > MTX +

SSZ78%

60%

49%

55%

40%

29%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

ACR 20 ACR 50

MTX

MTX+HCQ

MTX+SSZ

En la progresión radiológica, la triple terapia es significativamente superior a la dobley la monoterapia, pero no hay diferencia significativa entre estas últimas.

TERAPIAS COMBINADAS

Tratamiento: Biológicos

• Anti-TNF

• Abatacept

• Rituximab

• Tocilizumab

• Otros

Van der Heijde D., et al. Arthritis Rheum 2006; 54:1063-74Burmester GR., et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:732-9Sibilia J., et al. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 46-56Smolen JS., et al. Ann Rheum Dis 2007; 66: 143-50Nishimoto N., et al. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1162-7

ANTI-TNF

• Primera opción de terapias biológicas en la AR refractaria.

• Principios sobre su uso:

• No ha sido demostrada superioridad de uno sobre otro

• Pacientes que no responden a uno pueden hacerlo a otro

• Son más eficaces si se asocian a MTX

• Infliximab se administra IV en asociación con MTX

• Etanercept y Adalimumab por vía SC

ANTI-TNF

• INFLIXIMAB ( remicade )

• ETANERCEPT ( enbrel )

• ADALIMUMAB ( humira )

ANTI-TNF

• Respuesta dramática ( en unos días )

• 2/3 de pacientes presenta disminución de 20% cuenta articular en pocas semanas

• Disminuyen citocinas en suero y líquido sinovial

• Disminuye VSG y PCR

• Evita erosiones y deformidad

• Regresión (¿?)

CRITERIOS DE EVALUACION DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO ACR

ACR 20: Consiste en una mejoría de al menos el 20% en:

- Recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas, y al menos 3 de los siguientes:

PCREVA de la actividad por el médicoEVA de la actividad por el pacienteEVA del dolorTest de capacidad

Los pacientes debían alcanzar el ACR 20 al año y mantenerlo durante todo el siguiente año

ACR 50 ó ACR 70 elevan el requisito anterior al 50% ó al 70%

INFLIXIMAB: EFICACIA

• Ac anti TNF quimérico (75% humano/25% ratón)

ETANERCEPT: EFICACIA

Dímero proteico que se liga al TNFimpidiendo la unión a su receptor

25mg S.C. 2 veces/semana: respuesta 6 meses:

64% ACR2039% ACR5015% ACR70

ADALIMUMAB: EFICACIA• Ac anti TNF 100% humano

• ACR 20: Adalimumab 54,2%• Placebo 10% p<0,001 •

• ACR 50: 23,9%• 1,4% placebo p<0,001

• ACR 70: 10%• 0% placebo p<0,05

LEFLUNOMIDA

• Inhibe la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa, impidiendo la síntesis “de novo” de pirimidinas, con bloqueo subsiguiente en fase G1 de la replicación de linfocitos T activados

• Indicado en pacientes que no responden a MTX o presentan toxicidad a éste

• Reducción de quimiotaxis PMNs• Reducción de producción de radicales de oxígeno• Inhibición de la activación NF-B• Inhibición de la ciclooxigenasa 2• Tan efectivo como metotrexate • Dósis de carga 100mg/d x 3d• Dósis de mantenimiento 20mg/d

Manna et al. 1999 J Inmunol 162:2095; DeEdad et al. 1998 Eur Citokina Netw 9:663;Schorlemmer 1998 Int J Inmunol 14:213; Kraan et al. 2000 Arthritis Rheum 43:1820.

Leflunomida en combinación con MTX

• La combinación proporciona mejoría terapéutica significativa en los pacientes que fracasan en monoterapia con MTX

• El cambio de PL por LEF, alcanza la misma magnitud de respuesta después de 6 meses de tratamiento con LEF + MTX

• La combinación de LEF + MTX es bien tolerada

• Las alteraciones hepáticas son reversibles, con la reducción de dosis o la discontinuación de LEF

Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

ANAKINRA

• Antagonista de IL 1

• Indicaciones:

1. Pacientes refractarios al tratamiento con antagonistas del TNF

2. Contraindicación al tratamiento con aTNF

3. Pacientes con Insuficiencia Cardiaca Congestiva y Enfermedades Desmielinizantes

ANAKINRA: EFICACIA

• Dosis <1mg/kg s.c. diario

• En monoterapia o en asociación con MTX

• 150 mg/dia

• 44 semanas:

• ACR 20 42% frente 9,5% placebo

• ACR 50 24%- 1% placebo

• ACR 70 10%- 0%

CRITERIOS DE REMISIONDE AR DE LA ACR

Criterios

Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos Ausencia de cansancio Ausencia de dolor articular Ausencia de dolor articular a la exploración Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis VSG < 30 mm/hr mujer - 20 mm/hr hombre

La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se considera remisión completa de la enfermedad

Pinals RS., et al. Arthritis Rheum 1981; 24:130-15

FACTORES DE MAL PRONOSTICO

Factor reumatoide en la sangre.

Nódulos reumatoides.

Mujeres jóvenes.

Elevado número de articulaciones inflamadas al comienzo

Ascenso marcado de reactantes de fase aguda.

Marcadores genéticos: antígenos HLA D/DR.

Van Zeben D. et al., Arthritis Rheum 1991; 34: 822-30

Pronóstico

• El 90% de las articulaciones afectadas en un determinado paciente se afectan durante el primer año de la enfermedad.

• Las formas graves de la enfermedad mueren 10-15 años antes de lo esperado.

• Causas de muerte son infecciones, enfermedad pulmonar y hemorragia GI.

Van Zeben D. et al., Arthritis Rheum 1991; 34: 822-30

Causas de muerte en la AR

– 1ª: Enfermedades cardiovasculares: 42%– 2ª: Procesos infecciosos: 9%– 3ª: Enfermedades renales: 8%– 4ª: Enfermedades pulmonares: 7%– 5ª: Enfermedades gastrointestinales: 4%

(Callahan LF. Arthritis Care Res 1995; 8: 229-241)

MORTALIDAD GLOBAL

• Disminución de supervivencia en AR grave similar a enfermedad coronaria de 3 vasos y algunos linfomas.

(Pincus T. J Rheumatol 1992; 19: 1051-1057).

• Factores asociados: edad, duración, grado de lesión articular y, sobre todo, discapacidad (medida HAQ).

(Wolfe F. Arthritis Rheum 2003; 48: 1530-1542)

• Disminución de la esperanza de vida entre 3 y 18 años.(Sattar N. Circulation 2003; 108: 2957-2963)

• Tasa de mortalidad ajustada 2,6 veces mayor que la población general.

(Sihvonen S. Scan J Rheumatol 2004; 33: 221-227)

IMPACTO SOCIOECONOMICO

• Abandono de trabajo en los primeros 10a.

• Enf. reumáticas 1ª causa de incapacidad laboral

• AR ocupa el segundo lugar en incapacidad total y permanente ( 15% )

ESTADO LABORAL HOMBRES (%) MUJERES (%)

Activos 32,8% 42,6%

Trabajan menos 13,8% 1,6%

Incapacidad temporal 10,3% 14,8%

Incapacidad permanente 43,1% 41,0%

Capacidad laboral en pacientes con AR de reciente comienzo.

Doeglas D, et al Ann Rheum Dis 1995; 54: 455-460

AR APS EA OS ArCapacidad laboral normal 36 69 85 87 90Capacidad laboral limitada 8 0 0 3 4

Retirado por artritis 43 23 15 0 4Retirado por otra

enfermedad7 0 0 3 1

Retirado por edad avanzada 7 1 0 3 0

Capacidad laboral en los pacientes con artropatías inflamatorias tras 8 años de seguimiento (%). (Kaarela et al, Scand J Rheumatol 1987; 176: 403-496)

Carga y coste de la enfermedad• Coste total de AR:

– 42 billones de euros en Norteamérica

• Coste medio anual por paciente: – EEUU: 21.000€

• Costes fuera del sector sanitario son la partida más importante (costes indirectos y costes derivados del cuidado por familiares)

– La pérdida de productividad debido a la incapacidad para trabajar es la partida más importante de coste

– Jubilación anticipada– Pensión por discapacidad

32%

14% 19%

14%

21%

Costes médicos

Costes no médicos

Costes derivados del cuidado por familiares/otros

Coste farmacológico

Costes indirectos

Distribución de las partidas de

coste en Europa

GRACIAS POR SU ATENCION