artritis reumatoide: tratamiento

HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICOMEDICINA INTERNA

Dr Jorge Adan Alegría Baños

ARTRITIS REUMATOIDE: TRATAMIENTO

Objetivo terapéutico

OBJETIVO

Alcanzar la remisión de la enfermedad o al menos un

bajo nivel de actividad clínica

Cardiel y cols. Actualización de la Guía Mexicana para el Tratamiento Farmacológico de la Artritis Reumatoide del Colegio Mexicano de ReumatologíaReumatol Clin. 2014;10(4):227–240

Mejorar los síntomas

Disminuir el daño articular

Prevenir la limitación funcional

Mejorar la calidad de vida

Reflejado en…

Principios terapéuticos


1

2

3

4

5

OBJETIVO

Alcanzar la remisión de la enfermedad o al menos un

bajo nivel de actividad clínica

Tratamiento integral

McInnes I, et al. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. n engl j med 365;23, december 8, 2011


Dougados M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–7. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204223

Prevalencia de comorbilidades evaluadas en 3920 pacientes con artritis reumatoide

Contexto histórico

Pasero G. Hippocrates and rheumatology. Clinical and Experimental Rheumatology 2004; 22: 687-689.

HipócratesSalix alba (sauce blanco)

cuya corteza contiene salicina

Charles GerhardtSintetiza el ácido

salicílico, aunque en forma impura e inestable

Félix HoffmannSintetiza el ácido acetil

salicílico, que se patenta como Aspirina

Contexto histórico

Joshi V. Rheumatology, Past, Present and Future. JAPI , January 2012 Vol. 60Dudley H. History of the treatment of rheumatoid arthritis. British Medical Journal, 1976, 1, 763-765

1993Nacimiento de la

“Terapia biológica”HOY

Contexto histórico

Jurgens M. The use of conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs in established RA. Best Pract & Res Clinical Rheumatology 25 (2011) 523–533

Tratamiento

AINEs

Gran utilidad para el manejo de la inflamación articular, la tumefacción y el dolor.

Tienen un inicio del efecto bastante rápido pero sin efecto sobre la progresión de la enfermedad.

La prevención del daño articular es mínimo.

Antiinflamatorio

Analgésico

Antipirético

EFECTO

Cardiel y cols. Actualización de la Guía Mexicana para el Tratamiento Farmacológico de la Artritis Reumatoide del Colegio Mexicano de Reumatología Reumatol Clin. 2014;10(4):227–240

AINEs

AINEs

AINEs


En caso de una recaída

Ante la persistencia de síntomas no controlados pese a buena respuesta

INDICADOS

Al inico de la enfermedad

FARMEs

USARA dosis máxima durante al menos una semana antes de considerar FRACASO

Dosis mínima eficaz y durante el menor tiempo necesario

control

AINEs

Fármaco Toxicidades que requieren monitoreo

Evaluación basal

Monitorización

Sistema evaluado Laboratorio

AINEs

Sangrado GI Toxicidad hepática

Toxicidad renalHipertensión arterial

BH Cr

EGO TGO, TGP

Melena/dispepsianausea/

vomito, dolor abdominal,

disnea, edema

BH anualCr anual

Los eventos adversos son dependientes de la dosis y de la duración del tratamiento.Los pacientes con riesgo de desarrollar deben recibir gastroprotección.

AINEs

Wienecke T, Gøtzsche PC. Paracetamol versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd.

Implicaciones para la prácticaNo está claro si las compensaciones entre los beneficios y los daños de los AINE son preferibles a los del paracetamol.

Implicaciones para la investigaciónSe necesita un ensayo de gran magnitud, con una apropiada asignación aleatoria, doble ciego y con métodos explícitos para medir y analizar el dolor y los efectos adversos, preferentemente con más de dos brazos, permitiendo más de una dosis de cada fármaco.

Gøtzsche et al

Glucocorticoides

Son potentes supresores de la respuesta inflamatoria

Útiles empleándose como “terapia puente” en función del tiempo necesario para que el FARME alcance niveles terapéuticos eficaces o durante una recaída.

Múltiples efectos adversos:o Buscar la menor dosis posible administrada por un corto periodo de tiempo.

En AR de reciente comienzo, el uso de dosis

bajas de prednisonaen combinación con FARME

se asoció con un mayor índice de

remisión clínica


Glucocorticoides

Obesidad

Hipokalemia

↑ Infecciones

Osteoporosis

Retención hídrica

Hipertensión arterial

Hiperlipidemia

Hiperglucemia

Glucocorticoides


Paciente continúa con actividad en pocas articulaciones a pesar de una buena

respuesta terapéutica al régimen de FARME

Máximo de 3 a 4 veces al año

Glucocorticoides de liberación lenta

En cualquier momento de la

enfermedad

Tras descartar artritis séptica

Infiltración intraarticular

Glucocorticoides

GLUCOCORTICOIDES

ACCIÓN CORTA

ACCIÓN INTERMEDIA

ACCIÓN PROLONGADA

Hidrocortisona

Prednisona

Prednisolona

Metilprednisolona

Tramcinolona

Betametasona

Dexametasona

1

4

4

5

5

25

25

FARMEs

Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs)

Pueden tardar semanas e incluso meses en actuar

Tienen efecto sobre la progresión de la enfermedad.

Metotrexate sigue siendo el FARME más empleado como terapia inicial en pacientes con AR activa

Salgado E, Maneiro J. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014

FARMEs


Retira el aporte de los cofactores (folatos y poliglutamatos) necesarios para la síntesis de novo del timidilato y nucléotidos de purina interrumpiendo la formación de DNA, RNA y proteínas.

Esto inhibe la proliferación celular, actuando en la fase S del ciclo celular

Antagonista activo de la dihidrofolato reductasa (DHFR).Impide que el ácido fólico se fije al sitio catalítico

Metotrexate

Antimaláricos

ANTIMALÁRICOS

Lesión retinal

Anemia, trombocitopenia

agrnulocitosis

Ototoxicidad

Miocardiopatía

Pigmentación cutánea (amarilla)

HIDROXICLOROQUINA

FARMEs

Fármaco Toxicidades que requieren monitoreo

Evaluación basal

Monitorización

Sistema evaluado Laboratorio

Anti-maláricos

Daño macular

Ninguna a menos que tenga >40

años o enfermedad visual previa

Cambios visuales

Fundoscopía y campimetría

visual cada 6-12 meses


Cuando haya contraindicación para MTX, se deberá utilizar LEF o SSZ.

La LEF ha demostrado reducir la actividad de la enfermedad y retardar la progresión radiológica.

Su eficacia fue observada al ser comparable a MTX en un metaanálisis.

La HCQ y la SSZ son fármacos que deben considerarse como de primera línea en las formas leves de la enfermedad o en la AR de inicio reciente sin factores pronósticos desfavorables (Factor Reumatoide, o anti-CCP positivos).

FARMEs


La terapia combinada con FARMEs deberá ser considerada una conducta justificada en las siguientes situaciones:

pacientes con enfermedad temprana activa de moderada a grave, con persistencia de sintomatología posterior a los 3 meses del inicio de un FARME

presencia de varios factores de mal pronóstico

Debe incluir al MTX como fármaco eje.

La terapia combinada con LEF + MTX puede ser una opción terapéutica en pacientes con actividad articular persistente a pesar del uso de MTX como monoterapia.

Terapia combinada


Respuesta terapéutica

Bong Lee E. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. n engl j med 370;25, june 19, 2014

20%

Mejoría

50%

70%

ACR20

ACR50

ACR70

En el recuento de articulaciones dolorosas / inflamadas

+Evaluación del dolor por pacientes

Reactantes de fase aguda (PCR o VSG)

Valoración global de la enfermedad (paciente)

Valoración global de la enfermedad (médico)

Evaluación de la capacidad funcional

(al menos 3 de 5)

Terapia triple

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

ACR 20 ACR 50

78%

55%

60%

40%

49%

29%

MTX+HCQ+SSZ

MTX+HCQ

MTX+SSZ

En la progresión radiológica, la triple terapia es significativamente superior a la doble y la monoterapia, pero no hay diferencia significativa entre estas últimas.

MTX+SSZ+HCQ > MTX+HCQ > MTX+SSZ

O´Dell JR et al. Treatment of RA with MTX and HCQ, MTX and SSZ or a combination of the three medications.Arthritis & Rheumatism 2002; 46:1164-1170

Terapia combinada

Wood J. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. n engl j med 350;25, june 17, 2004

Antagonistas de TNF

Han sido la primera terapia biológica aprobada para AR.

Se dispone de 5 fármacos que antagonizan el efecto de TNF

Eficacia probada en ensayos clínicos aleatorizados

Permiten el control de la actividad inflamatoria, evitan la progresión radiológica y mejoran la función física.


Sobre los biológicos…


“-cept” se refiere a la fusión de un receptor a la porción Fc de IgG1 humana

• Etanercept, lenercept, Abatacept“-mab” indica un anticuerpo monoclonal (mAb)

• Adalimumab“-ximab” indica un mAb quimérico

• Infliximab, Rituximab“-zumab” indica un mAb humanizado

• Ocrelizumab

Antagonistas de TNF

Elección de terapia

O Dell et al. Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate Failure. n engl j med 369;4 july 25, 2013

Estudio aleatorizado, multicéntrico (28 instituciones), doble ciego, de no inferioridad que incluye a pacientes con artritis reumatoide con enfermedad activa pese monoterapia con metotrexate (15-25 mg) comparando un régimen triple de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (MTX+HCQ+SSZ) contra etanercept más metotrexato.

n=353 pacientes o 178 (MTX+HCQ+SSZ) o 175 (MTX+Etanercept)

Respuestas:DAS28 ACR20

Terapias combinadas


48 semanas



La terapia triple (MTX+HCQ+SSZ) no fue inferior a etanercept más metotrexato en los pacientes con artritis reumatoide que tenían enfermedad activa a pesar de metotrexato en monoterapia

(p = 0,002)

Otros biológicos


Tofacitinib

Primer fármaco inhibidor de cinasas utilizado para la artritis reumatoide.

Aprobado por la FDA y en evaluación en Europa.

Aprovecha el uso de pequeñas moléculas que bloquean procesos de señalización intracelular.

Tofacitinib es un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK3 sobre JAK2, desarrollado para la inmunodepresión en el trasplante


O shea J. JAKs and STATs in Immunity, Immunodeficiency, and Cancer. n engl j med 368;2 nejm.org january 10, 2013

Tofacitinib Vs Metotrexate

Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, multicéntrico (151 instituciones), usando monoterapia con tofacitinib, un inhibidor oral de la cinasa Janus, comparandole con la monoterapia usando metotrexate en pacientes con artritis reumatoide que no habían recibido previamente metotrexate.

n=958 pacientes o Tofacitinib 5 mg o 10 mg, dos veces al díao Metotrexato en dosis promedio de 18.5 mg/semana

Respuestas:El índice de Sharp (va de 0 a 448) ACR 70



24 meses

RESPUESTA TOFACITINIB (ACR 70, 6o mes)

• 5 mg…..25,5% en • 10 mg…37,7% en el grupo de 10 mg tenían una respuesta

METOTREXATE (ACR 70, 6o mes)• 12,0% (p <0,001 para ambas comparaciones).

EFECTOS ADVERSOSo Herpes zóster:

o 31 de los 770 pacientes que recibieron tofacitinib (4,0%)o 2 de 186 pacientes que recibieron metotrexato (1,1%).

o Cáncer:oLos casos confirmados de cáncer (incluyendo tres casos de linfoma) en 5 pacientes que recibieron tofacitinib y en 1 paciente que recibió MTX.



TAFACITINIB↑Creatinina↑Colesterol↓ Neu y Linf

TAFACITINIB↑Creatinina↑Colesterol↓ Neu y Linf

Controversia


Vigilancia de los pacientes

Wood J. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. n engl j med 350;25, june 17, 2004

Inicio del tratamiento

artritis reumatoide: tratamiento

Health & Medicine