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REV ISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍAVOL. 16 No. 1, Marzo 2009, pp. 46-60© 2009, Asoc iac ión Colombiana de Reumato log ía

Recibido: Noviembre 25/2008Aceptado: Febrero 2/2009

ARTÍCULO DE REFLEXIÓN

Enfermedades osteocondensantes: unanueva visión clínico-radiológica soportada

en la genética y la inmunoosteologíaOsteocondensant diseases. A new clinical-radiological

vision supported in genetics and osteoimmunology

Jimi Mejía-Vallejo1, Enrique Calvo2, José Félix Restrepo3,Antonio Iglesias-Gamarra3

ResumenLas alteraciones en el remodelado óseo llevan al incremento o disminución de la masa ósea, generandodaño de la microarquitectura ósea, lo cual incrementa el riesgo de fractura. Las patologías con incrementode la densidad conducen a diversos procesos osteocondensantes genéticamente dirigidos. Laosteocondensación es explicada actualmente por alteración en la función del osteoclasto asociada a unadeficiente función de la resorción ósea, alteración en la función del osteoblasto que genera un incrementoanormal en la formación ósea, o un imbalance homeostático entre los dos procesos; la expresión clínica yradiológica de estas entidades puede darse en etapas tempranas del desarrollo o en la vida adulta depen-diendo del componente autosómico recesivo o dominante respectivamente. En esta revisión, se discute laclasificación basada en el desorden funcional de las células óseas y las principales características clínicas yradiológicas que permiten un abordaje diagnóstico sencillo y aplicable en la práctica clínica.Palabras clave: osteoesclerosis, hiperostosis, osteoclasto, osteoblasto.

SummaryThe alterations in osseous remodeling lead to the increase or decrease of the osseous mass, generatingdamage to the osseous micro-architecture, which increases the risk of fracture. The pathologies with increasein osseous density lead to different genetically directed osteocondensing processes. The osteocondensing iscurrently explained by alteration in the function of the osteoclast, associated with a deficient function of theosseous resorption, an alteration in the osteoblast function, which generates an abnormal increase in theosseous formation, or a homeostatic imbalance between the two processes; the clinical and radiologicalexpression of these diseases can take place in early stages of the development, or in the adult life, dependingon the recessive or dominant autosomic component, respectively. In this review, the classification based onthe functional disorder of the bone cell is discussed, as well as the main clinical and radiological characteristicsthan permit a simple and applicable diagnostic approach in the clinical practice.Key words: osteosclerosis, hyperostosis, osteoclast, osteoblast.

1 Internista Reumatólogo, Universidad Nacional de Colombia.2 Radiólogo, Profesor Asociado de Radiología.3 Internista y Reumatólogo, Profesor Titular de Reumatología.

Introducción

Las patologías osteocondensantes son desór-denes poco frecuentes que afectan el esqueleto

axial y apendicular, caracterizados por incremen-to de la masa ósea e imágenes de hiperdensidaden las radiografías simples. Su etiología pareceobedecer a polimorfismos genéticos que condi-

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cionan alteraciones en vías de señalización en elosteoclasto, el osteoblasto o en ambas célulascon desequilibrio dinámico temporo-espacial enla unidad de remodelado óseo; no obstante elmecanismo molecular y genético de algunas en-tidades osteocondensantes permanece en estu-dio. El incremento de la masa ósea involucra alhueso cortical (hiperostosis) y al hueso trabecular(osteoesclerosis) en diferentes proporciones, de-pendiendo de la patología y su curso evolutivo.

La diferenciación a osteoblastos y a osteo-clastos a partir de células madre mesenquimalesy de células precursoras mieloides respectivamen-te, es controlada por diferentes factores que sondeterminantes en las vías de señalizaciónintracelular; así en presencia de BMP 2 y 4, Wnt5a,CBFA1, PPAR gama (ver tabla de abreviaturas),la polarización de la célula madre mesenquimales hacia el osteoblasto; en tanto que en presen-cia de IL-1, M-CSF, y factor de transtripciónNFATc1, la polarización de la célula precursoramieloide es hacia el osteoclasto1 (figura 1).

La resorción del hueso mineralizado y la de-gradación enzimática de la matriz ósea orgáni-ca necesitan del funcionamiento coordinado devías de señalización en el osteoclasto que permi-tan la acidificación en la laguna de resorción yla producción de colagenasas como la catepsinaK; de forma similar vías de señalización en elosteoblasto regulan la formación ósea; simultá-neamente el equilibrio entre la resorción y la for-mación ósea es controlado por sistemas deseñalización dinámicos como el sistema RANK/RANKL/OPG/TRAF6, el TGF-Beta 1, entre los másestudiados2 (figura 2).

ClasificaciónMuchas clasificaciones han sido realizadas en

los pasados 50 años fundamentadas en hallazgosradiológicos, histológicos y clínicos, clasificacio-nes que influenciadas por la gran proliferación

Figura 1. Esquema de la diferenciación de las cé-lulas óseas. La célula madre mesenquimal bajo lainfluencia de BMP 2, BMP 4, Wnt 5a, CBFA1, entreotras, se diferencia a preosteoblasto y este aosteoblasto, el osteoblasto se incorpora al huesocomo osteocito o permanece en la superficie óseacomo célula de revestimiento. Un precursor mieloidetemprano, bajo la influencia de IL-1, M-CSF, NFATc1,polariza su diferenciación a preosteoclasto y mástarde en un microambiente osteoinmunológico alosteoclasto multinucleado maduro.

Figura 2. Esquema que representa el SistemaRANK/RANKL/OPG/TRAF6. El osteoblasto secre-ta M-CSF, el cual actúa sobre el receptor C-fmslocalizado en la membrana del precursorostoclástico, interacción que favorece la prolife-ración y supervivencia del preosteoclasto; elosteoblasto secreta RANKL, el cual actúa sobre sureceptor RANK en la membrana del precursorosteoclástico, esto desencadena una cascadamolecular coordinada por TRAF6 que culmina conla diferenciación, fusión de los preosteoclastos, yformación con activación del osteoclasto; ademásel osteoblasto secreta OPG, una mólecula queactúa como receptor señuelo secuestrando aRANKL y regulando su interacción con RANK.

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ENFERMEDADES OSTEOCONDENSANTES : UNA NUEVA V I S IÓN CL ÍN ICO-RAD IOLÓGICAVOL. 16 No. 1 - 2009

de subvariedades de entidades osteoconden-santes no totalmente definidas o estudiadas, ymúltiples epónimos crearon caos y confusión3; elcontinuo avance en el conocimiento en genética,biología molecular, señalización intracelular eintercelular y el desarrollo de la inmunoos-

1. Enfermedades osteocondensantes pordefecto en el osteoclasto

El osteoclasto es una célula gigante multi-nucleada responsable de la resorción del tejidoóseo; el fracaso en el reclutamiento del osteoclastohacia la unidad de remodelado óseo y sudisfunción resortiva puede ser secundaria a undefecto extrínseco al osteoclasto con expresióngénica defectuosa de proteínas en células presen-

teología han permitido tener conceptos más cla-ros que facilitan enormemente su clasificaciónhaciendo de esta útil y aplicable en la orienta-ción clínico-radiológica. Una nueva propuestapara entender y agrupar las enfermedadesosteocondensantes es la siguiente (tabla 1):

tes en el microambiente óseo que orientan su re-clutamiento o por mutaciones y polimorfismosgenéticos intrínsecos del osteoclasto que se tradu-cen en la elaboración de proteínas no funcionales.

La resorción ósea es un proceso coordinadoque inicialmente implica unión del osteoclastoactivado al tejido óseo seguido por la resorción;así la integrina alfaVbeta3 expresada en elosteoclasto durante su maduración, al interactuarcon secuencias RGD (secuencia Arg-Gly-Asp de

Tabla 1. Enfermedad osteocondensante, defecto genético y mecanismo patogénico.

Enfermedad osteocondensante Gen Locus Transmisión Efecto de la mutación Patogénesis Defecto en el osteoclasto Osteopetrosis autosómica recesiva CA II 8q22 AR Pérdida de función Acidificación alterada Osteopetrosis autosómica recesiva TC1RG1 11q12-q13 AR Pérdida de función Acidificación alterada Osteopetrosis autosómica recesiva CLCN7 16p13 AR Pérdida de función Acidificación alterada Enfermedad de Albers-Schönberg CLCN7 16p13 AD Efecto dominante

Negativo Acidificación alterada

Picnodisostosis CTSK 1q21 AR Pérdida de función Actividad colagenasa deficiente

Defecto en el osteoblasto Esclerostosis SOST 17q12-q21 AR Pérdida de función Inhibición alterada de

BMP/Smads Enfermedad de van Buchem SOST 17q12-q21 AR Pérdida de función Inhibición alterada de

BMP/Smads Enfermedad de worth-wollin LRP5 11q12-q13 AD Ganancia de función Inhibición alterada de

Wnt/LRP5/B-Catenina Osteopetrosis autosómica dominante tipo I

LRP5 11q12-q13 AD Ganancia de función Inhibición alterada de Wnt/LRP5/B-Catenina

Displasia cráneo-metafisaria ANKH 5p14-p15 AD Desconocida Flujo alterado de Ppi Osteopoikilosis LEMD3 12q14 AD Desconocida Translocación de Smads

alterada? Defecto por imbalance homeostático óseo (mixto)

Enfermedad de Camuratti-Engelmann

TGFB1 19q13 AD Ganancia de función Inducción de vía de señalización TGF-B

Enfermedad de Paget juvenil OPG 8q24 AR Pérdida de función Incremento de la señalización NFkB

Enfermedad de Paget ósea p62 5q35 AD Ganancia de función Incremento de la señalización NFkB

Hiperfosfatasia RANK 18q21 AD Ganancia de función Incremento de la señalización NFkB

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Rev .Co lomb.Reumato l .J IMI MEJ ÍA-VALLEJO & COLS .

aminoácidos) presentes en proteínas de matrizósea como la osteopontina, sialoproteína,vitronectina, entre otras4, establece el área de se-llado óseo; la membrana plasmática toma unaforma dentada, iniciándose la resorción ósea yla formación de la laguna de resorción o lagunade Howship5.

El microambiente en la laguna de resorciónes acidificado hasta obtener un pH de 4 a 5 portransporte extracelular de hidrógeno realizadopor bombas de protones intramembrana, el clo-ro se intercambia con el bicarbonato mantenien-do el pH intracelular y secundariamente esintegrado a la laguna de resorción mediante ca-nales de cloro tipo 7; dos procesos determinan-tes en movilización de matriz ósea mineral(principalmente hidroxiapatita) y en la exposiciónde matriz ósea orgánica que es degradada porcatepsina K procedente de vesículas liso-sosomales6 (figura 3). La alteración en las vías

de señalización intracelular con acidificación yactividad colagenasa deficiente o defectuosa semanifiestan en diferentes formas de osteopetrosiso picnodisostosis, respectivamente.

OsteopetrosisLas osteopetrosis incluyen un grupo heterogé-

neo de condiciones caracterizadas por incrementode la densidad ósea debido a resorción alteada;las diferentes subformas son clasificadas con baseen defectos moleculares genéticos, edad de ini-cio y características clínicas en dos formas princi-pales: la forma maligna infantil u osteopetrosisautosómica recesiva y la forma benigna adulta uosteopetrosis autosómica dominante tipo II (en-fermedad de Albers-Schönberg)7 .

Osteopetrosis autosómica recesiva: obedece amutaciones inactivantes en tres genes con loci iden-tificados (tabla 1); sin embargo, mutacionesgenéticas en actual estudio, como mutacionesrecesivas de RANKL, podrían explicar otras formasde osteopetrosis8,9; se manifiesta durante la infan-cia, los pacientes suelen presentar hematopoyesisineficaz, con esplenomegalia, hemólisis y sangra-dos a causa del excesivo tejido óseo en los espaciosmedulares, erupción retardada de la dentición,fracturas, y compresión de pares craneales consintomatología dependiente de la estructura com-prometida; además de hipertensión endocraneal,el compromiso neurológico está presente en al-gunos pacientes independiente de la compresiónnerviosa; los huesos son densos a la exploraciónradiológica, comprometiendo mayormente estruc-turas dependientes de osificación endocondral(Figura 4). Sin tratamiento, el cual es trasplante demédula ósea, los pacientes usualmente fallecenen la primera década de la vida10 .

Osteopetrosis autosómica dominante tipo II (en-fermedad de Albers-Schönberg): denominadatambién forma adulta, benigna, resulta de lapérdida de actividad del canal de cloro 7 pormutación inactivante heterocigota en el genCICN7 con penetrancia incompleta11 (figura 5).Los pacientes suelen ser asintomáticos, lasmanifestaciones clínicas son escasas y ocurrenusualmente en adolescentes; las principales com-plicaciones afectan el esqueleto, las fracturasocurren en un 80% de los casos con una media

Figura 3. Esquema de resorción osteoclástica. Lafusión del osteoclasto al hueso es facilitada por lainteracción de la integrina alfaVBeta3 con secuen-cias RGD; la formación, acidificación y desminera-lización en la laguna de Howship se inicia con laexpresión de anhidrasa carbónica tipo II y el trans-porte extracelular de hidrógeno realizado porbombas de protones intramembrana, el cloro seintercambia con el bicarbonato manteniendo el pHintracelular y secundariamente es integrado a labahía de resorción mediante canales de cloro tipo7, pasos determinantes en movilización de matrizósea mineral y en la exposición de matriz ósea orgá-nica que es degradada por catepsina K proceden-te de vesículas lisososomales.

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Figura 5. Esquema que representa los genes y laexpresión de proteínas defectuosas en las enfer-medades osteocondensantes por defecto en elosteoclasto. La deficiencia de anhidrasa carbónicaII y mutaciones homocigotas en CLCN7 y TC1RG1son responsables de osteopetrosis recesivas malig-nas; la mutación heterocigota en CLCN7 es res-ponsable de la osteopetrosis autosómica dominantetipo II; las mutaciones en CTSK con expresión decatepsina K se traducen como picnodisostosis.

Figura 4. Osteopetrosis autosómica recesiva. Ra-diografía de manos con aumento de la densidadósea, que afecta los huesos del carpo, metacarpo,las falanges y los centros de osificación.

de tres fracturas por paciente; las fracturas pue-den presentarse en cualquier hueso largo y en losarcos posteriores de la vértebras, siendo el fémurel hueso más frecuentemente afectado; la

osteoartrosis, osteoesclerosis de la base del crá-neo, osteomielitis, hematopoyesis ineficaz yabsesos dentarios son otras complicaciones in-formadas12 ; las características radiológicas inclu-yen bandas escleróticas en los platillos de loscuerpos vertebrales que dan la apariencia de“vértebra en Sandwich” casi patognomónico deosteopetrosis, bandas de esclerosis mal definidasen los platillos vertebrales o imagen de Rugger-Jersey, apariencia de “hueso en el interior de hue-so” visibles en huesos iliacos, base del cráneo ycuerpos vertebrales13 (Figuras 6 A, B, C, D); lascaracterísticas radiográficas pueden ser identifi-cadas de forma temprana en la infancia, conempeoramiento radiológico en el tiempo14. Laconsolidación defectuosa posquirúrica y la infec-ción son comunes y su pronóstico es bueno.

PicnodisostosisEs la enfermedad que sufrió el pintor expre-

sionista francés Moulin Rouge Henri de ToulouseLautrec (1864-1901).

Posterior a la resorción de la matriz mineralósea, el segundo paso implican degradación dela matriz ósea orgánica; la catepsina K es unaenzima lisosomal ácida secretada en la lagunade resorción para fragmentar al colágeno tipo1, a la osteopontina y la osteonectina a un pHbajo; las mutaciones en el gen CTSK que codifi-ca para la catepsina K han sido identificadascomo la causa de la picnodisostosis15.

La picnodisostosis es un trastorno autosómicorecesivo generalmente diagnosticado en la infan-cia, con características fenotípicas propias carac-terizadas por talla corta (1,35 a 1,50 metros),facies típica con cabeza grande, región frontal yoccipital protuberante, cráneo alargado, narizdelgada, ángulo de la mandíbula obtuso conapariencia de micrognatia, ectopia dentaria,platibasia y paladar ojival16; tórax estrecho conpectus excavatum, cifoescoliosis, hiperlordosislumbar, genu valgo (secundario a fracturas recu-rrentes en miembros inferiores); las manos y lospies son pequeños, cuadrados y con dedos cor-tos; las fracturas comienzan a presentarse en lasegunda década de la vida17 (Figuras 7 A 7B). Loshallazgos radiológicos precisan el diagnóstico;existe osteoesclerosis generalizada, los huesos

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Figura 6 D. Imagen de “hueso dentro de hueso”en las crestas iliacas (cabeza de flechas).

Figura 6 C. Bandas escleróticas bien definidasen los platillos de los cuerpos vertebrales que lesdan la apariencia de “vértebra en Sandwich” (Fle-chas); no debe confundirse con bandas de escle-rosis mal definidas o imagen de Rugger-Jersey.

Figura 6 B. Radiografía de la columna verte-bral lumbar. Imagen de “hueso dentro de hueso”en los cuerpos vertebrales.

Figura 6 A. Osteopetrosis autosómica dominantetipo II. Osteoesclerosis en la base del cráneo.

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largos presentan hiperostosis con estrechamien-to parcial del canal medular, acroosteólisis, lasvertebras son densas con sus apófisis transversasrespetadas, la calota y la base del cráneo sonescleróticos con órbitas radiodensas, suele existirpérdida de la neumatización de los huesosparanasales18. Su tratamiento, paradójicamente,consiste en el uso de bifosfonatos además dehormona de crecimiento.

2. Enfermedades osteocondensantes pordefecto en el osteoblasto

El osteoblasto es la célula formadora de hue-so, ella produce matriz orgánica compuesta prin-cipalmente por colágeno tipo 1, la cual esposteriormente mineralizada; su función es con-dicionada por vías de señalización meticulosa-mente reguladas y coordinadas; parte de sudesequilibrio se manifiesta con incremento de lamasa ósea que se exterioriza con diversosfenotipos clínicos de enfermedades osteo-condensantes; han sido identificadas cuatro ano-malías genéticas que dirigen su desarrollo.

Vía de señalización BMP/Smads: las proteínasmorfogénicas del hueso (BMP) son un grupo demoléculas de señalización que pertenecen a lasuperfamilia de péptidos TGF beta; son potentesfactores capaces de estimular la diferenciaciónosteoblástica y la formación ósea; sus accionesen el osteoblasto son mediadas por receptoresespecíficos de superficie celular, las proteínasSmad y las MAPKinasa, y moduladas por proteí-nas extra e intracelulares mediante mecanismoslocales de feedback (retroalimentación negativa).Los antagonistas de BMPs bloquean las señalesde transducción a múltiples niveles que incluyenantagonismo extracelular, bloqueo de sus recep-tores, proteínas inhibitorias intracelulares yubiquitinización con degradación en el inmuno-proteosoma de BMPs19. La unión de BMP a susreceptores fosforila a Smad 1, Smad 5 y Smad 8(denominadas R-Smads); estas forman un com-plejo con Smad 4 (denominado Co-Smad) quese transloca al núcleo e interactúa con factorestranscripcionales, interacción facilitada por pro-teínas de la membrana nuclear interna comoMAN120 , 21 (figura 8), para inducir la expresión

Figura 7 A. Picnodisostosis. Incremento enla densidad de los huesos de los miembrosinferiores; se identifica ensanchamiento enlas epífisis.

Figura 7 B. Acroosteólisis en falanges distales eincremento difuso de la densidad ósea en tarso,metatarso y falanges de los pies.

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Figura 9. Esquema de formación ósea y regula-ción de la formación ósea. A la derecha LRP5 unea Wnt y Frz, formando un complejo trimolecularque activa a Dsh; Dsh activado dispersa al com-plejo de destrucción de B-Catenina, la cual setransloca al núcleo y activa factores de transcrip-ción e inicia la expresión génica de proteínasóseas. A la izquierda LRP5 une a Dkk y a Kremen,con ulterior internalización e inhibición de Dsh;éste, inactivo, no es capaz de dispersar al com-plejo de destrucción de B-Catenina, complejo quela degrada y dirige sus residuos al inmuno-proteosoma. Se identifica también a SOST y SFRP,proteínas que antagonizan a Wnt.

génica e iniciar la formación de proteínas de lamatriz ósea22 ; Smads 6 y 7 (denominadas I-Smads) son mediadores de regulación negativaen esta vía de formación ósea (figura 5).

La esclerostatina o SOST es un miembro de lafamilia de proteínas inhibidoras extracelulares deBMP nominada Dan, expresada casi exclusiva-mente en el osteocito; SOST es capaz de antago-nizar a BMP2 y BMP4 quizá con mediación deI-Smads23.

Vía de señalización Wnt/LRP5/ beta-catenina:esta vía juega un papel relevante en la diferen-ciación del osteoblasto y el mantenimiento de lamasa ósea. En esta vía intervienen proteínasreguladoras, entre ellas LRP5, la cual es uncorreceptor putativo de membrana que tiene fun-ción dual; así facilita la formación ósea median-te la unión a proteínas denominadas Wnt yFrizzled, formando un complejo trimolecular queactiva a Dsh, generando dispersión del comple-jo de destrucción de la beta-catenina (APC + Axin

+ GSK3 + CK1 alfa); así, beta-catenina setransloca al núcleo, activa factores de transcrip-ción e inicia la expresión génica de proteínas dematriz ósea (figura 9). LRP5 con función dualinhibe coordinadamente la formación ósea me-diante la unión a un antagonista extracelular de-nominado Dkk1 (tabla de abreviaturas), y aKremen, una proteína de inhibición trans-membranaria; la internalización citosólica deeste complejo inhibe a Dsh y favorece la integra-ción del complejo de destrucción de la beta-catenina, la cual es ubiquitinizada, degradada yulteriormente desintegrada en el inmuno-proteosoma. Proteínas como SFRPS se comportancomo antagonistas señuelos extracelulares, y WIF1 ligan a Wnts e impiden su unión a LRP524 , 25 .

La mineralización de la matriz ósea inorgánicaes regulada por el pirofosfato, un inhibidor de laformación de cristales de hidroxiapatita, el cual

Figura 8. Esquema vía de señalización BMP/Smads. La unión de BMP2 y BMP4 a sus recepto-res fosforila a R-Smads; estas forman un comple-jo con Co-Smad, complejo que se transloca alnúcleo e interactúa con factores transcripcionales,interacción facilitada por proteínas de la mem-brana nuclear interna como MAN1 para inducirla expresión génica e iniciar la formación de pro-teínas de la matriz ósea; la esclerostatina es unproteína inhibidora extracelular, capaz deantagonizar a BMP2 y BMP4.

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la expresión de SOST defectuosa28. Estas dosdisplasias congénitas se caracterizan por engro-samiento óseo progresivo, con hiperostosis yosteoesclerosis cráneo-tubular generalizada conrespeto de las epífisis, elongamiento asimétricoprogresivo de la mandíbula, compromiso deneuroforámenes en la base del cráneo, dolor enhuesos largos a la presión y ausencia de fracturas;la estenosis del canal medular es la principalcaracterística radiológica, existiendo engro-samiento cortical dependiente del endostio (aun-que la hiperotosis dependiente del periostiotambién está presente); la obliteración del espa-cio diploico con esclerosis simétrica del cráneo yla neumatización de senos paranasales normalson otras características radiológicas; el esque-leto axial es menos afectado, con osteoesclerosishomogénea del cuerpo vertebral y de los proce-sos espinosos29. La esclerostosis es diferenciadadel van Buchem por la presencia de sindactiliaentre el segundo y tercer dedo de las manos,displasia en uñas e incremento anormal del pesoy la talla que dan la apariencia de gigan-tismo30 (Figura 11).

Enfermedad de Worth-WollinEs un transtorno autosómico dominante gene-

rado por mutación heterocigota de LRP5 V171con alteración en la inhibición normal de la vía

se desplaza hacia el espacio extracelular coope-rado por múltiples proteínas transmembranadenominadas ANK que regulan los niveles depirofosfato en el osteoblasto y son codificadaspor el gen ANKH 26, 27 (figura 10).

Enfermedad de van Buchem y esclerostosis(enfermedad de Truswell-Hansen)Son trastornos autosómicos recesivos genera-

dos por variaciones alélicas en el gen que codifi-ca para SOST con repercusión en la vía deseñalización BMP/Smads; cuatro mutacionesinactivantes han sido identificadas para la enfer-medad de Truswell-Hansen: tres mutaciones in-troducen un codón de parada prematura, másuna cuarta que implica la sustitución de una basey la expresión de SOST defectuosa con inapro-piado empalme genético; la enfermedad de vanBuchem es secundaria a una deleción 52 kb con

Figura 10. Esquema de enfermedades osteocon-densantes por defecto en el osteoblasto. Arriba, laexpresión defectuosa de SOST (antagonista de laformación ósea) genera esclerostosis y la enferme-dad de van Buchem. Abajo, la expresión defectuosade MAN1 genera la osteopoiquilosis, y la expre-sión defectuosa de ANKH, con integración deficientedel pirofosfato al espacio extracelular, genera ladisplasia cráneo-metafisiaria. A la izquierda delosteoblasto, mutaciones en LRP5 y desequilibrio enla vía de formación ósea Wnt/LRP5/B-catenina, res-ponsables de la osteopetrosis autosómica dominantetipo I y la enfermedad de Worth-Wollin.

Figura 11. Esclerostosis. Radiografía de las ma-nos; se aprecia hiperostosis de las corticales delos huesos del metacarpo y las falanges con res-peto de la epífisis. A la izquierda, osteoesclerosisen las uniones discovertebrales.

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Figura 12. Displasia cráneo-metafisiaria. Enlos huesos largos se observan las metáfisis en-sanchadas con adelgazamiento cortical, ima-gen conocida como deformidad en “matraz deErlenmeyer”.

de señalización Wnt/LRP5/beta-catenina31; LRP5mutado no interactúa con el antagonista Dkk1,fracasando la inhibición de beta-catenina y pre-dominando la formación ósea32, 33. Este fenotipode síndrome de alta masa ósea tiene presenta-ción clínica benigna; el dismorfismo facial inicia-do en la adolescencia no es constante, al igualque el compromiso neurológico; en todos lospacientes se observa un torus palatinus promi-nente; no está asociado a fracturas; radio-lógicamente se caracteriza por hiperostosiscráneo-tubular; el compromiso axial es menosmarcado, con incremento homogéneo de la den-sidad vertebral.

Displasia cráneo-metafisiariaEs una forma rara de displasia ósea. Posible-

mente la primera descripción de esta patologíase hizo en un fémur y una tibia desenterradospor Smith y Jones de un cementerio nubiano en190234. Obedece a un trastorno autosómico do-minante generado por mutaciones inactivantesen ANKH con abolición o disminución marcadadel flujo hacia el espacio extracelular depirofosfato e incremento en la mineralizaciónósea35 (Figura 10). Se caracteriza por hiperostosisdifusa simétrica progresiva del cráneo y ensan-chamiento metafisiario con articulaciones nor-males; puede ser detectada en las primerassemanas de vida por anomalías respiratorias se-cundarias a senos nasales estrechos; el continuoengrosamiento de los huesos craneofaciales cau-sa estrechamiento de los forámenes craneales,incluido el foramen magnum, llevando a condi-ciones como ceguera, sordera y parálisis facial;otros hallazgos clínicos incluyen dolicocefalia,hipertelorismo, nariz aplanada, mandíbulaprominente, dentición de mala calidad, malaoclusión dental, extremidades despropor-cionadamente largas con limitación en la exten-sión de codos y genu valgo. Los hallazgosradiológicos pueden ser identificables desde eta-pas muy tempranas; estos son caracterizados porhiperostosis difusa de la base del cráneo, bóve-da craneal; el fenotipo en los huesos largos con-siste en metáfisis ensanchadas con líneas deErlenmeyer, adelgazamiento cortical, aspectosmás evidentes en la parte distal del fémur y la

tibia36, 37 (Figura 12 ). Su valoración y tratamien-to son interdisciplinarios.

OsteopoiquilosisLa osteopoiquilosis es un desorden esclerosante

autosómico dominante, secundario a mutacionesinactivantes heterocigotas en el dominio LEMD3del gen que codifica para MAN1, proteína de lamembrana nuclear interna con función regu-ladora postranscripcional de R-Smad, I-Smad,Smad 2 y 3; MAN1 mutada altera la inhibiciónnormal realizada por SOST y mediada porSmads en la vía de señalización BMP/Smads38 .Se desarrolla en la adolescencia, es asintomáticay se caracteriza por el hallazgo casual en radio-grafías simples con múltiples lesiones osteoes-cleróticas que dan un aspecto moteado al hueso,

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lesiones identificables también en la IRM (Figu-ras 13 A, B, C); los sitios más frecuentemente afec-tado son las epífisis y las metáfisis de los huesostubulares largos, las muñecas, los tobillos, la pel-vis y las escapulas, el cráneo está indemne y ex-cepcionalmente se comprometen los cuerposvertebrales, las costillas y el maxilar inferior; pue-de acompañarse de lesiones en la piel tipodermatofibrosis lenticularis disseminata, denomi-nándose síndrome de Buschke-Ollendorff a estacoexistencia39; otras lesiones como la esclero-derma lineal han sido también informadas40; laosteopoiquilosis puede ser una expresión fenotí-pica más del síndrome de microdeleción delcromosoma 12q14, junto a retardo mental levey corta estatura41. Su diagnóstico diferencial debeincluir el mieloma múltiple y las metástasis osteo-blásticas por cáncer de próstata o glándulamamaria42.

3. Enfermedades osteocondensantes porimbalance homeostático óseo (mixto)El estrecho equilibrio entre la resorción y la

formación ósea es controlado por hormonassistémicas (paratohormona y vitamina D3) queinteractúan con factores locales aislados u or-ganizados en complejos sistemas dinámicos;

Figura 13 A. Osteopoiquilosis. Radiografía depelvis; se observan múltiples lesiones osteoescle-róticas en huesos del pubis, metáfisis y epífisis delfémur que dan un aspecto moteado al hueso.

Figura 13 C. IRM hombro derecho, corte obli-cuo-coronal en T2, sin supresión grasa. Se identi-fican las lesiones de osteopoiquilosis que leconfieren un aspecto moteado al hueso. Nótesesólo el compromiso proximal del húmero.

Figura 13 B. Radiografía de hombro derecho; seaprecia osteoesclerosis en la cabeza humeral y laglenoides, que le confieren un aspecto moteado.

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Figura 14 B. TAC corte axial a nivel de la diáfisisde la tibia y el peroné; se observa hiperostosiscon engrosamiento de las corticales, severa este-nosis del canal medular.

Figura 14 A. Enfermedad de Camurati Engel-mann. Radiografía de la diáfisis de la tibia y elperoné, engrosamiento simétrico de la corticalde la diáfisis ocasionada por aposición de hue-so nuevo dependiente de periostio y endostio conestenosis del canal medular; la displasia respe-ta las epífisis.

entre ellos el más estudiado es el sistema RANK/RANKL/OPG/TRAF6; citoquinas proinflama-torias como la Interleuquina 1, el TNF alfa,interleuquina 6, interleuquina 17 (potenciadoresde la pérdida ósea por inducción de expresiónde RANKL), interleuquina 5, interleuquina 10,interleuquina 12, interleuquina 18 e interferonesalfa, beta y gama (inhibidores de osteoclasto-génesis por inhibición de RANKL) , y otros facto-res como los miembros de la superfamilia delTGF-beta (con efecto óseo dual), GM-CSF, loscuales mantienen la compleja homeostasisosteoinmunólogica43. El aumento de la masaósea en este grupo de patologías es secundarioa incremento en la función del osteoblasto, condisminución en la función del osteoclasto o in-cremento en la función de estas dos células; elprototipo de esta alteración es la displasiadiafisiaria progresiva o enfermedad de Camura-ti-Engelmann.

Enfermedad de Camurati-EngelmannEsta condición osteocondensante es conoci-

da como displasia diafisiaria progresiva. Es undesorden autosómico dominante con abundan-te TGF beta 1 almacenado en la matriz ósea, elcual tiene modulación negativa en la expresiónde RANKL y modulación positiva en la expresiónde OPG en el osteoblasto44; se caracteriza porhiperostosis gradual craneotubular que afectael periostio y el endostio, suele acompañarse defatigabilidad fácil, debilidad con atrofia mus-cular y severo dolor muscular y esquelético enmiembros inferiores que obligan a adoptar alpaciente una posición de gateo, mimetizandodistrofia muscular en adolescentes con proba-ble remisión en la edad adulta45,46; radiológi-camente se caracteriza por engrosamientosimétrico y progresivo de la cortical de la diáfisisocasionada por aposición de hueso nuevo de-pendiente de periostio y endostio, engrosamien-to que puede afectar además la metáfisis, elcráneo y la pelvis; las epífisis son respetadas47,48.Se han encontrado niveles incrementados defosfatasa alcalina y osteocalcina49. Los corticoi-des, la fisioterapia y los bifosfonatos forman labase de su tratamiento, mientras que los anal-gésicos no esteroideos son ineficaces en controldel dolor50. (Figuras 14 A,B).

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ConclusiónAún existen enfermedades osteocondensantes

en las cuales se ignora el mecanismo molecularque explique su expresión fenotípica, haciendodiferir su inclusión en un grupo específico de cla-sificación; no obstante, el continuo interés y des-cubrimiento en el campo de la osteoinmunologíay la genética permite caracterizar y clasificar cadavez mejor estas entidades, posibilitando alreumatólogo, al endocrinólogo, al ortopedista yal radiólogo tener una visión más aproximada yfundamentada de estas complejas entidades; así,nuevas propuestas patológicas como osteo-petrosis autosómica dominante tipo I51 y lahiperostosis autosómica dominante52 (Figura 15)parecen tener un horizonte cada vez más claro.

En la aproximación diagnóstica el médicoosteólogo se enfrenta a una gran diversidad deenfermedades óseas (genéticas, adquiridas,metabólicas, oncológicas, metastásicas y hallaz-gos óseos casuales), lo que se convierte en un reto

Figura 15. Hiperostosis autosómica dominante.Radiografía bilateral de fémur; se aprecia esclero-sis ósea difusa; nótese la ausencia de displasia ósea.

diagnóstico no siempre fácil de resolver; sin em-bargo, el conocer el desarrollo perinatal delindividuo, la edad de la expresión clínico-radioló-gica, identificar compromiso de sistema nerviosocentral, de pares craneales, la presencia o ausen-cia de displasia ósea, identificar disformisfocraneofacial, historia de fracturas previas (las en-fermedades osteocondensantes por defecto en elosteoblasto generalmente no están asociadas afracturas), antecedentes familiares y el excluir cau-sas secundarias de osteocondensación con unatamización de laboratorio básica (cuadro hemá-tico, BUN, creatinina, calcio y albúmina séricos,fosfato sérico, AST, ALT, antígeno prostático espe-cífico, ácido úrico, electroforesis de proteínas,paratohormona, fosfatasa alcalina, VSG, PCR),radiología simple de huesos y densitometría ósea;ayudas diagnósticas cuya solicitud está siemprecondicionada a una alta sospecha clínica, se con-vierten en importantes detalles que conducen a laexactitud diagnóstica en este complejo, desafian-te e interesante grupo de enfermedades óseas.

Tabla de abreviaturasBMPs: Bone morphogenetic proteins.OPG: Osteoprotegerin.RANK: Receptor activator Nuclear factor k B.RANKL: Receptor activator Nuclear factor k B

ligand.TRAF6: Tumor necrosis factor receptor- asso-

ciated to family of proteins 6.MAPK: Mitogen-activated protein kinases

(MAPK).NFATc1: Nuclear factor of activated T cell and

cytoplasmatic calcineurin-dependent 1.Wnt: Wingless and int-1.PPARg: Peroxisome proliferator-activated

receptor g.CBFA1: Core-binding factor 1.M-CSF: Macrophage-colony stimulating factor.IL-1: Interleukin 1.RGD: Amino acid code abbreviation for

“Arginine-Glycine-Aspartic acid”.TGF b: Transforming growth factor B.ANKH: Progresive angylosis gene.

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