apuntes hemostacia. mct_14 (1)

S.E.P. D.G.E.T.I. S.E.M.S.

CENTRO DE BACHILLERATO TECNOLOGICO industrial y de servicios Nº 107

“IDENTIFICAR LEUCEMIAS Y REALIZAR TECNICAS DE VALORACION HEMOSTATICA” CTM

1

INTRODUCCIÓN:

El sistema de coagulación mantiene la integridad vascular limitando la hemorragia y

remodelando el vaso dañado una vez que los mecanismos de reparación tisular han cesado.

Tiene un papel homeostático central y lejos de limitarse a mantener el flujo san-

guíneo, interviene en fenómenos como

INFLAMACIÓN,

METÁSTASIS (Propagación de un foco canceroso en un órgano distinto de aquel en que se

inició)

REGULACIÓN de la presión arterial y

ATEROGÉNESIS (origen de los ateromas)

El sistema de coagulación está formado por dos subsistemas llamados:

HEMOSTASIA y FIBRINOLISIS

Los cuales funcionan armónicamente y dependen de la función de:

*los vasos sanguíneos (en la pared vascular, endotelio, y del patrón del flujo sanguíneo

intravascular)

*de las células hemáticas circulantes

*de los factores de la fase fluida de la hemostasia (factores de la coagulación)

*de los factores fibrinolíticos

*de los reguladores del sistema.

Normalmente, el sistema está en reposo pero se activa rápidamente ante una agresión

vascular mediante respuestas altamente específicas.

En las secciones siguientes se describen los mecanismos hemostáticos y fibrinolíticos

y su regulación. Aunque descritos por separado, pareciendo opuestos fisiológicamente, tal

separación es sólo didáctica ya que, realmente, trabajan en gran concierto y en medio de

una estrecha regulación.




2

HEMOSTASIA

La hemostasia permite que la sangre circule libremente por los vasos y cuando una de

estas estructuras se ve dañada, permite la formación de coágulos para detener la

hemorragia, posteriormente reparar el daño y finalmente disolver el coágulo.

En condiciones normales, los vasos sanos están recubiertos internamente por una

capa de células endoteliales, que forman el endotelio. Este tejido es antitrombogénico, es

decir: protege de la activación de las plaquetas, sintetizando prostaciclina (PGI2) y

monóxido de nitrógeno (NO); estos dos mediadores son potentes vasodilatadores, e

inhibidores de la agregación plaquetaria, cuya síntesis se estimula durante el proceso de

coagulación por mediadores como la trombina y citoquinas; regula negativamente la

coagulación, sintetizando trombomodulina, heparina e inhibidores de la vía del factor tisular

entre otras moléculas, cuya función es inactivar la trombina y los factores de coagulación;

regula la fibrinólisis, sintetizando moléculas del sistema fibrinolítico, como t-PA, una

proteasa que corta el plasminógeno para producir plasmina, que a su vez corta la fibrina,

disolviendo así el trombo o coágulo.

Externamente al endotelio se encuentra el subendotelio (el tejido conectivo

subendotelial), que es un tejido trombogénico: es el lugar de adhesión de las plaquetas y de

activación de la coagulación. Ello se debe a que este tejido está compuesto de

macromoléculas (sobre todo colágeno y miofibrillas) que pueden desencadenar la

activación del proceso de hemostasis. En tejidos sanos, el subendotelio está recubierto por

el endotelio, y por tanto fuera del alcance de las plaquetas. Sin embargo, cuando se produce

daño tisular, los vasos se rompen y el subendotelio entra en contacto con la sangre, las

plaquetas entran en contacto con el colágeno de la matriz extracelular, lo que provoca su

activación y el factor tisular entra en contacto con el factor de coagulación VII, activándolo,

lo que desencadena la vía extrínseca de la coagulación.

Por lo tanto, HEMOSTASIA: es el proceso que se encarga de sellar, cualquier

defecto de la vasculatura que permita la pérdida de sangre, por medio de una barrera

estructural, limitada al sitio del daño.

Se efectua mediante tres eventos o mecanismos que son:

*vasocostriccion

*produccion de un coagulo plaquetario (hemostasia primaria)

*formacion de una malla de fibrina (hemostasia secundaria)

http://es.wikipedia.org/wiki/Co%C3%A1gulo

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula_endotelial

http://es.wikipedia.org/wiki/Prostaciclina

http://es.wikipedia.org/wiki/Mon%C3%B3xido_de_nitr%C3%B3geno

http://es.wikipedia.org/wiki/Coagulaci%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/wiki/Trombina

http://es.wikipedia.org/wiki/Citoquina

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Trombomodulina&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Heparina

http://es.wikipedia.org/wiki/Trombina

http://es.wikipedia.org/wiki/Factor_de_coagulaci%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/wiki/Fibrin%C3%B3lisis

http://es.wikipedia.org/wiki/T-PA

http://es.wikipedia.org/wiki/Plasmin%C3%B3geno

http://es.wikipedia.org/wiki/Trombo

http://es.wikipedia.org/wiki/Tejido_conectivo

http://es.wikipedia.org/wiki/Col%C3%A1geno

http://es.wikipedia.org/wiki/Miofibrilla

http://es.wikipedia.org/wiki/Factor_tisular

http://es.wikipedia.org/wiki/Factor_de_coagulaci%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/wiki/Coagulaci%C3%B3n




3

Los cuales son necesarios para una hemostasia adecuada y cualquier altera cion en

ellos predispone a la hemorragia.

Cuando un vaso se rompe (DAÑO VASCULAR),

las plaquetas se adhieren al colágeno subendotelial expuesta y se activan.

Las plaquetas se agregan para formar un tapón.

El tapón plaquetario blando, se estabiliza por formación subsecuente de una malla

de fibrina.

La producción de fibrina empieza por acción de un factor tisular liberado del vaso

dañado y por exposición de los factores de la coagulación al tejido subendotelial y a la

superficie fosfolipídica de las plaquetas activadas.

Para estudiar la hemostasia la dividimos en dos fases.

*HEMOSTASIA PRIMARIA (formación de un tapón plaquetario)que es el cierre

inmediato de la lesión vascular por:

vasoconstricción

adhesión

agregación plaquetaria sin requerir fibrina.

La hemostasia primaria es sólo temporal ya que la hemorragia puede reactivarse si

el coágulo plaquetario blando no se refuerza con una red de fibrina.

*HEMOSTASIA SECUNDARIA.- es el proceso de la formación de fibrina por una serie de

reacciones entre los factores de la coagulación y las plaquetas activadas.

Si la red de fibrina es prematuramente destruida por el mecanismo fibrinolítico, la

hemorragia reaparece.

PAPEL DE LA PARED VASCULAR EN LA HEMOSTASIA

La vasoconstricción es importante en el control inmediato de la hemorragia y se

debe a que las arterias y venas tienen una capa de músculo liso que se contrae al dañarse el

vaso.

Ya que la capa muscular es más grande en las arterias, la vasoconstricción arterial es

más importante que la venosa.




4

La vasoconstricción

reduce el flujo sanguíneo a la zona dañada (efecto que puede detener la hemorragia,

al menos temporalmente)

facilita las fases hemostáticas subsecuentes como la acumulación (agregación)

plaquetaria.

Se desconocen los mecanismos de vasoconstricción pero se especula que sustancias

como la serotonina plaquetaria se liberan en el sitio de daño vascular y condicionan

vasoconstricción.

Por otra parte, las plaquetas producen y secretan al activarse tromboxano A2

(TxA2), uno de los vasoconstrictores más potentes que se conocen.

El endotelio también produce vasoconstrictores como: la endotelina

(vasoconstrictor más potente); la bradicinina que incrementa la permeabilidad

vascular. Se libera en la activación de la fase fluida de la hemostasia. La bradicinina es un

metabolito del cininógeno de alto peso molecular (CAPM) que es un factor de la

coagulación; el Fibrinopéptido B, también induce contracción del músculo liso, es un

péptido del fibrinógeno.

PAPEL DEL ENDOTELIO EN LA HEMOSTASIA

El endotelio, lejos de ser una barrera pasiva entre la sangre y el subendotelio, regula

el flujo sanguíneo.

El endotelio intacto tiene características eminentemente antihemostáticas, por lo

tanto no expresa sustancias prohemostáticas capaces de iniciar la hemostasia, por el

contrario, expresar agentes anticoagulantes, fibrinolíticos, y produce vasodilatadores.

Agentes anticoagulantes como: heparina, el complejo Glucosaminoglicanos +

antitrombina III que aceleran la inhibición de factores hemostático activos, el

complejo glucosaminoglicanos + cofactor II de la heparina que aceleran la inhibición

de factores hemostáticos activados, el complejo trombina + trombomodulina, activa a

la proteína C (PC), La proteína C inhibe a los factores Va y VIIIa de la coagulación. Y

así detiene la producción de más trombina al sistema.

La trombomodulina (Tm) se localiza en la membrana endotelial excepto en la micro

circulación cerebral, al producirse trombina intravascular, el exceso se une a la

trombomodulina (Tm.), al actuar la trombina (enzima pro-hemostática) con la

trombomodulina se convierte de una enzima pro-hemostática en otra antihemostática.




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Vasodilatadores como: la prostaciclina (PGI2); el óxido nítrico (factor de

relajación endotelial), que inhiben a las plaquetas y previenen la adhesión plaquetaria

al endotelio.

Agentes fibrinolíticos: inhibidor de la vía extrínseca (IVE) y activador tisular del

plasminógeno (aTP), modulador de la fibrinólisis, inhibidor del activador tisular del

plasminógeno tipo l (IaTP-l), modulador de la fibrinólisis.

El endotelio es importante en todas las fases hemostáticas ya que:

controla el tono vascular

activa plaquetas,

controla la fase fluida

controla la fibrinolisis.

Sus características cambian según la región anatómica, por ejemplo, el endotelio

capilar secreta cien veces más activador tisular del plasminógeno (aTP) que el venoso

aunque ambos secretan igual cantidad de Trombomodulina(Tm.)

El endotelio activado produce factores Pro-hemostáticos como:

factor de von Willebrand (FvW),

inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo l (IaTP-l),

Factor V

factor tisular (FT)

ligandos para los factores IX, IXa, y X.

Ante una lesión vascular, el endotelio suprime sus ligandos y factores

antihemostáticos y expresos factores pro-hemostáticos. Aparece Factor Tisular que

promueve la generación de trombina y se estimula la adhesión y agregación plaquetaria.




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PAPEL DEL FLUJO SANGUÍNEO EN LA HEMOSTASIA

El patrón del flujo sanguíneo modifica al sistema de coagulación al afectar a todos

sus componentes y por lo tanto, a la fluidez y hemostasia normales.

Las alteraciones del flujo sanguíneo predisponen a la aparición de trombosis.

El flujo sanguíneo:

facilita el transporte de plaquetas y factores hemostáticos a la agresión(daño o lesión)

vascular,

activa a las plaquetas al generar la fuerza de rozamiento, que es la fuerza con que se

frota la sangre con el endotelio y consigo misma.

limpia el área de plaquetas y factores activados cuando se a reparado la lesión

vascular.

Los componentes de la sangre tienen diferentes densidades que crean, dentro del

torrente sanguíneo, gradientes cinéticos y de velocidad.

En el centro del flujo corren los eritrocitos y leucocitos (más pesados, y más

rápidos)mientras que las plaquetas y el plasma (más ligeros, y más lentos), son empujados

hacia la periferia, cerca del endotelio.

La diferencia de velocidades entre las capas de flujo sanguíneo (mayor en el centro y

menor en la cercanía con el endotelio permite el roce o frote entre ellas y se crea la fuerza

de rozamiento, cuando las plaquetas se exponen a fuerzas de rozamiento superiores a las

normales, se agregan espontáneamente, lo cual es importante en la hemostasia pero sobre

todo, en el origen de la trombosis.

En presencia de fuerzas de rozamiento altas algunas reacciones hemostáticas se

aceleran y aumenta la producción endotelial de dos a tres veces de activador tisular del

plasminógeno (aTP) que activa al subsistema fibrinolitico.




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PAPEL DE LAS CÉLULAS HEMÁTICAS CIRCULANTES EN LA HEMOSTASIA.

Tanto eritrocitos como leucocitos intervienen en la hemostasia. Se sabe que el tiempo

de sangrado se altera en pacientes anémicos y que se normaliza con las transfusiones.

Los eritrocitos liberan adenosín difosfato (ADP) un agonista plaquetario por medio

del cual influencian la hemostasia primaria promoviendo la formación del coágulo, y por

otra parte, mejorando la adhesión plaquetaria al subendotelio expuesto al cambiar la

hemorreología (hemorrologia: se le dice así cuando el hematócrito empuja las plaquetas a

la periferia).

Tanto eritrocitos como leucocitos se encuentran cerca y en ocasiones, dentro del

coágulo hemostático.

PLAQUETAS:

• Son discos biconvexos.

• Miden de 3-4 mm de diámetro mayor por 0.5-1 mm de diámetro menor.

• Aspecto liso con aberturas de canales intraplaquetarios.

• Son fragmentos de megacariocitos. Cada megacariocito se fragmenta en 2.000 a

7.000 plaquetas, cuando aún se encuentra en la médula ósea, dando así lugar a las

plaquetas que pasan ya a la sangre,

• Tienen una vida media de 8-10 días.

• 1/3 de las plaquetas se almacenan en el BAZO, donde son también eliminadas. En la

eliminación de las plaquetas viejas colabora también el hígado.

• La concentración normal de plaquetas en sangre varía entre 150.000 y 450.000

plaquetas/mm3.

• Su producción es activada por un factor que actúa sobre las células germinales, la

TROMBOPOYETINA producida por el hígado.

Las plaquetas intervienen en varios aspectos de la hemostasia. Uno de los papeles

principales puede ser la vigilancia pasiva del revestimiento endotelial de los vasos por

fisuras o roturas. Aunque existen dudas acerca de la naturaleza exacta de esta actividad, se

ha demostrado que las plaquetas preservan la continuidad o integridad de los vasos,

rellenando los pequeños agujeros que se forman, cuando las células endoteliales se separan.

Se adhieren a las fibras de colágeno expuestas del subendotelio y evitan que la sangre

escape. Una reducción en el número de plaquetas conduce a derrame de sangre a los tejidos

a través de estas fisuras.




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En el caso de una lesión, en la que hay rotura real del revestimiento endotelial, las

plaquetas reaccionan formando un agregado que se conoce como tapón plaquetario he-

mostático primario y detienen el sangrado.

Los fosfolípidos de la membrana de estas plaquetas agregadas, llevan a cabo una re-

acción de superficie que activa al fibrinógeno para la formación de fibrina. La cual sirve

para estabilizar el tapón plaquetario inicial y la masa entera final se llama tapón hemostático

secundario.

Otra función de la plaqueta es promover la reparación tisular después de una lesión.

El factor de crecimiento derivado de las plaquetas (mitógeno), de los gránulos alfa, estimula

el desarrollo de las células del músculo liso y posiblemente de los fibroblastos.

La cubierta exterior plaquetaria contiene:

Glicocalix (matriz de polisacáridos)

Membrana plasmática

Región de filamentos submembranal

Periferia plaquetaria:

Citoplasma

Microfilamentos de tromboestenina similar al conjunto actina y miosina

Microtúbulos

Organelos plaquetarios:

Gránulos alfa

Gránulos densos

Gránulos de glucógeno

Mitocondrias

Lisosomas

http://es.wikipedia.org/wiki/Polisac%C3%A1rido




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ESTRUCTURA PLAQUETARIA

Cuando las plaquetas se activan favorecen la hemostasia.

Membrana plaquetaria

Constituida por doble capa de fosfolípidos, entre

ellos el fosfolípido procoagulante,(f3p) sustancia

activadora de la coagulación.

Sistema contráctil

Se halla en el citoplasma y se compone de un

anillo de microtúbulos y microfilamentos

distribuidos por todo el citoplasma que son

responsables de la contracción de la plaqueta

Sistema canalicular

Tiene dos partes: el sistema canalicular abierto y

el sistema tubular denso.

El sistema tubular denso acumula Ca++

Granulaciones

citoplasmáticas

• Gránulos densos: serotonina, Ca++, ADP y

ATP

• Gránulos alfa: fibrinógeno,fp4,FvW, FV,

fibronectina,

• Lisosomas: contienen enzimas relacionadas

con la lisis celular




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Luego del daño vascular, forman un coágulo que sella la herida. La membrana

plaquetaria es ideal para acelerar las reacciones hemostáticas. Además, las plaquetas

inhiben la acción anticoagulante de la heparina al secretar Factor Plaquetario 4 y retardan la

lisis del coágulo al secretar inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo l (IaTP-l.)

FORMACIÓN DEL COÁGULO HEMOSTÁTICO.

Este fenómeno se divide en tres etapas para fines didácticos.

ADHESIÓN PLAQUETARIA.

Después del daño vascular, las plaquetas se agrupan en la lesión y se adhieren al

subendotelio o al tejido perivascular expuesto a la sangre. Este evento inicial y es clave en

la formación del coágulo.

Aunque el endotelio expresa fibronectina , laminina , colágeno y microfibrillas que

pertenecen a la familia de proteínas adhesivas, el componente más importante para la adhe-

sión plaquetaria es el colágeno.

La unión de proteínas adhesivas a las plaquetas se debe a receptores de la

membrana.

El colágeno se une a las plaquetas a través de la glucoproteina Ib/IX (GPIb/IX)

(proteína deficiente en el Síndrome de Benard Soulier) y del Factor von Willebran (FvW).

Inicialmente, el FvW se adhiere al colágeno y cambia su conformación para permitir que la

GPIb/IXa se le una, dejando fija la plaqueta al colágeno.

El Factor von Willebran (FvW) se secreta por el endotelio y favorece la adhesión

plaquetaria. El FvW determina la adhesión plaquetaria en presencia de fuerzas de

rozamiento elevadas y la fibronectina es más importante cuando el rozamiento es bajo.

Las plaquetas inactivas no se unen al FvW aunque expresan GPIb/IX. El

hematócrito y la fuerza de rozamiento que genera éste, influencian la adhesión ya que ésta

mejora al aumentar el hematócrito. Al adherirse, las plaquetas cambian de forma hasta

convertirse en casi esferas con pseudópodos.




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AGREGACIÓN PLAQUETARIA.

El ADP adhiere unas plaquetas con otras haciendo crecer el coágulo, fenómeno

llamado agregación plaquetaria.

La adhesión y agregación implican secreción la cual, a su vez, recluta más

plaquetas a la herida o lesión.

SECRECIÓN PLAQUETARIA

Simultáneamente, ocurre la secreción plaquetaria de sustancias biológicamente

activas de los gránulos.

La secreción se inicia con la contracción de los túbulos y las sustancias se liberan a

través del sistema canalicular.

Algunas de estas sustancias aceleran la formación del coágulo (agonistas) y la

reparación tisular. La mayoría de los agonistas actúan al unirse a sus receptores

plaquetarios.

En este punto, el coágulo es una masa de plaquetas degranuladas, empacadas

estrechamente y rodeadas de muy poca fibrina.

Hay otros agonistas incluyendo epinefrina, colágeno, trombina y FAP pero,

aparentemente, existe una vía agonista común que hace aumentar el calcio citoplasmático,

fenómeno clave en la activación plaquetaria.

Si aumenta la fuerza de rozamiento, como en las estenosis arteriales (estenosis.-

Estrechez, estrechamiento de un orificio o conducto). las plaquetas se adhieren y agregan

espontáneamente, sin agonistas.

El colágeno y la epinefrina activan fosfolipasas de la membrana plaquetaria que

hidrolizan fosfolípidos localizados también en la membrana y como resultado se forma

araquidonato (ácido araquidónico).

La ciclooxigenasa metaboliza al araquidonato formando endoperóxidos de

prostaglandina inestables que se convierten en tromboxano A2 (TxA2).




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Este último, un compuesto lábil de 30 seg de vida media e inductor de agregación y

secreción plaquetarias, es el vasoconstrictor más potente que se conoce.

El fibrinógeno y su receptor en la membrana plaquetaria la glucoproteina IIb/IIIa

(GPIIb/IIIa), se requieren en la agregación plaquetaria.

A la deficiencia congénita de fibrinógeno se le llama AFIBRINOGENEMIA.

A la deficiencia congenita de glucoproteina IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) se le llama

TROMBASTENIA DE GLANZMANN, y se caracterizan las dos por tiempo de sangrado

prolongado.

La trombospondina también interviene en la agregación plaquetaria.

Se desconocen los mecanismos reguladores de la adhesión y agregación plaquetarias.




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14

HEMOSTASIA SECUNDARIA

Se produce hemostasia secundaria cuando las proteínas plasmáticas solubles,

llamadas factores de coagulación, interactúan en una serie de reacciones enzimáticas

complejas para convertir a la proteína soluble fibrinógeno en fibrina insoluble.

Las reacciones se realizan a manera de cascada o catarata, mediante las cuales los

factores de coagulación inactivos y circulantes (zimógenos) se transforman en enzimas

activas mediante un proceso de activación secuencial.

Cada zimógeno actúa primero como un sustrato y luego como una enzima. El sustrato

final en la cascada es el fibrinógeno y cuando recibe la acción de enzima final, trombina,

se convierte en fibrina.

La activación de la cascada se inicia cuando los zimógenos se exponen a las capas

subendoteliales de los vasos. Todas las reacciones enzimáticas, excepto la última (la

formación de fibrina a partir del fibrinógeno), requieren una superficie fosfolípidica

proporcionada por las membranas de las plaquetas activadas y por los vasos lesionados.

El requerimiento de esta superficie es importante ya que limita el lugar de las

reacciones y la formación de la fibrina al sitio de la lesión.

Todas las enzimas en la cascada, con excepción del factor XIII (una transaminasa),

son proteasas de serina que actúan como enzimas de escisión con actividad de proteasa en

el sitio de un residuo de serina.

Las reacciones originales se amplían muchas veces por medio de factores de

coagulación no enzimáticos (cofactores) y de activación por retroalimentación positiva.

INTERACCIONES Y CONTROLES DE LA HEMOSTASIA.

La fibrina forma una malla en el tapón hemostático primario plaquetario en forma de

telaraña y produce una barrera física estable que evita el escape de la sangre.

La barrera, conocida a veces como coágulo, es temporal y realiza su propósito

únicamente hasta que se repara la pared endotelial del vaso.




15

Es imperativo tener presente que tanto la hemostasia primaria como la hemostasia

secundaria son necesarias para la formación del coágulo normal.

La importancia de ambos sistemas se apoya en el hallazgo de que los individuos con

deficiencia en un sistema por lo general presentan manifestaciones clínicas de algún

trastorno hemorrágico, aunque el otro sistema sea normal.

Las deficiencias en la hemostasia primaria pueden producir hemorragias puntiformes

pequeñas debajo de la piel llamadas petequias y hemorragias de las membranas mucosas,

mientras que las deficiencias en la hemostasia secundaria producen equimosis (moretones

grandes) y hemorragias profundas más intensas en las articulaciones y cavidades corporales.

El proceso de formación de la fibrina es controlado y bien equilibrado, mediante el

cual la formación del coágulo se limita al vaso roto al tiempo que se evita la activación

generalizada de la coagulación. La actividad proteolítica de los factores de la coagulación

activados está limitada por inhibidores o reguladores naturales.

La formación de la fibrina también está controlado por retroalimentación negativa.

Cantidades abundantes de trombina, la última enzima formada en la cascada,

destruyen los cofactores de la cascada de coagulación en las etapas limitantes de la

velocidad de su propia producción.

Una vez que el coágulo de fibrina ha cubierto su propósito de taponar el vaso

lesionado y éste comienza a repararse, la fibrina se digiere por la plasmina, una enzima del

sistema fibrinolítico. La plasmina circula normalmente como una proteína inerte llamada

plasminógeno, y se activa por las proteasas de serina de la cascada de coagulación y por un

factor liberado del endotelio lesionado del vaso sanguíneo.

Por tanto, puede verse que los mecanismos de hemostasia están regulados

estrechamente; los factores de coagulación, los inhibidores naturales y las proteínas

fibrinolíticas se activan e inhiben entre sí. Estos mecanismos reguladores actúan para

limitar el proceso de la coagulación al sitio de la lesión y destruyen el coágulo de fibrina

después de que éste concluye su propósito.




16

FACTORES DE LA COAGULACIÓN.

Los factores de la coagulación se han designado con números romanos del I al XIII,

de acuerdo con el orden de su descubrimiento y no de la secuencia en la cascada de

reacción. Cada factor también tiene uno o más nombres comunes o sinónimos. El factor VI

ya no se incluye en la secuencia de la coagulación ya que en la actualidad este "factor" se

considera la variante activada del factor V Cuando un factor se activa, tiene actividad

enzimática y la letra "a" acompaña al número romano de la designación (por ejemplo, el

factor XII activado es el factor XIla). Hay varias excepciones en esta terminología. El factor

II (protrombina) en su variante activada se conoce preferentemente como trombina más que

como factor IIa y cuando el fibrinógeno (factor I) se fragmenta por efecto de la trombina se

denomina preferentemente fibrina. La fibrina, el producto final de la cascada, no tiene

propiedades enzimáticas y la tromboplastina tisular y el calcio no tienen una variante

activada.

Los factores de la coagulación fueron descubiertos cuando los pacientes con larga

historia de problemas hemorrágicos fueron atendidos médicamente. Los estudios de la

sangre de los pacientes afectados revelaron que ciertas proteínas eran funcionalmente

deficientes.

La mayor parte de estas proteínas han sido aisladas y caracterizadas en lo referente a

su composición y función bioquímica. Además, las proteínas de la coagulación se han

secuenciado y se ha identificado la localización cromosómica de sus genes.

ORIGEN DE LOS FACTORES DE LA COAGULACIÓN.

Los factores de la coagulación son sintetizados en el hígado; también el

plasminógeno del sistema fibrinolítico y los inhibidores de proteasas. En la enfermedad

hepática grave, estas proteínas pueden estar notablemente disminuidas y originar diátesis

hemorrágica.

El factor VIII es un complejo grande macromolecular constituido por dos proteínas

distintas: una porción pequeña con actividad procoagulante (VIII:C) y una porción

multimérica mayor que actúa para enlazar las plaquetas a la colágena (el factor de von

Willebrand, (FVIII:vW).

Aparentemente el sitio de síntesis del factor VIII:C son las células de Kupffer del

hígado. Se cree que la proteína FVIII:vW se sintetiza por las células endolia1es en todo el

cuerpo y por los megacariocitos.




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FACTORES DE COAGULACION

NÚMERO

ROMANO

NOMBRE

DESCRIPTIVO

PREFERIDO

SINÓNIMOS NOMBRE EN FASE

ACTIVADA

I FIBRINÓGENO Activado se llama fibrina

II PROTROMBINA Activado se llama

trombina

III FACTOR TISULAR TROMBOPLASTINA

TISULAR

IV IONES DE CALCIO

V PROACELERINA

FACTOR LÁBIL,

GLOBULINA

ACELERADORA

(GAC),

TROMBÓGENO

Activado se llama

ACELERINA

VII

PROCONVERTINA

FACTOR ESTABLE, ACELERADOR DE LA

CONVERSIÓN DE LA PROTROMBINA DEL

SUERO (ACPS)

VIII:C

FACTOR

ANTIHEMOFÍLICO

(FAH)

GLOBULINA ANTIHEMOFÍLICA (GAH),

FACTOR ANTIHEMOFÍLICO A,

COFACTOR PLAQUETARIO 1,

TROMBOPLASTINÓGENO

IX

COMPONENTE

TROMBOPLASTÍNICO

DEL PLASMA (CTP)

FACTOR DE CHRISTMAS, FACTOR

ANTIHEMOFÍLICO B, AUTOPROTROMBINA II,

COFACTOR DE PLAQUETARIO 2

X FACTOR DE STUAR FACTOR DE PROWER ,AUTOPROTROMBINA

III, TROMBOCINASA (TROMBOQUINASA)

XI

ANTECEDENTE

TROMBOPLASTÍNICO

DE PLASMA (ATP)

FACTOR ANTIHEMOFILICO C

XII FACTOR DE

HAGEMAN FACTOR DE GLASS, FACTOR DE CONTACTO

XIII

FACTOR

ESTABILIZADOR DE

LA FIBRINA (FEF)

FACTOR DE LAKI-LORAND (FLL),

FIBRINASA, TRANSGLUTAMINASA

DEL PLASMA, FIBRINOLIGASA

PRECALICREINA FACTOR FLETCHER FACTOR FLETCHER activado se llama

calicreina

CININÓGENO DE

ALTO PESO

MOLECULAR

(CAPM)

FACTOR DE

FITZGERALD,

FACTOR DE

WILLIAMS , FACTOR

DE FLAUJEAC,

COFACTOR DE

ACTIVACIÓNDE

CONTACTO,

FACTOR DE REID,

FACTOR DE

WASHINGTON

Activado se llama cinina




18

PROPIEDADES DE LOS FACTORES DE LA COAGULACIÓN.

El proceso de coagulación se divide tradicionalmente en tres vías con base en el

modo y secuencia de activación de las proteínas de la coagulación in vitro: las vías

intrínsecas, extrínsecas y comunes. Cada uno de los 13 factores de la coagulación está

asignado a una de estas vías. La vía intrínseca se activa por el contacto de las proteínas de la

coagulación con superficies cargadas negativamente, mientras que la vía extrínseca lo es

por el contacto del factor VII con el factor tisular. Las vías intrínseca y extrínseca

convergen en la vía común.

Además de dividirse en tres vías con base en las funciones secuenciales

desempeñadas en la hemostasia, Los factores de coagulación se pueden dividir en tres

grupos según sus propiedades físicas: grupo de de la protrombina, grupo del

fibrinógeno y grupo de contacto.

GRUPO DE LA PROTROMBINA

El grupo de la protrombina incluye a los factores II, VII, IX y X. Estos factores tienen

una masa molecular que se extiende de 50 000 a 100 000 daltones y migran en la

electroforesis con las globulinas alfa o beta. Son necesarios iones de calcio para el enlace de

los factores de la protrombina a una superficie fosfolípida ácida en la cual se produce la

activación de la enzima.

La vitamina K desempeña una función importante en la síntesis de los factores

funcionales de este grupo. Por tanto, los factores del grupo protrombina también se conocen

como factores dependientes de la vitamina K, la cual se encuentra en algunos aceites

vegetales y en plantas de hojas verdes, y también se sintetiza en el intestino por la acción de

varias bacterias. Esta vitamina liposoluble sólo se absorbe en las vías gastrointestinales en

presencia de sales billares. Estudios realizados revelan que la vitamina K es necesaria para

la adhesión de un grupo COOH (carboxilo) extra al carbono gamma de los residuos del

ácido glutámico (carboxilación-gamma) en el extremo N-terminal de la cadena

polipeptídica.

Esta modificación posribosómica proporciona el receptor de calcio crítico, el cual es

esencial para el enlace del factor a la superficie fosfolípida.

Por tanto, en ausencia de vitamina K los factores se sintetizan en el hígado y pueden

encontrarse en el plasma, pero son totalmente no funcionales debido a que carecen de los

grupos COOH necesarios para el enlace a las superficies de fosfolípidos. Estos factores, sin




19

la adición de COOH, se conocen a veces como PIVKA (del inglés Protein Induced by

Vitamin K Absence or Antagonist, proteína inducida por la ausencia o antagonista de la

vitamina K). Las variedades no funcional y funcional del factor son idénticas en lo referente

a determinantes antigénicos y composición de aminoácidos.

GRUPO DEL FIBRINÓGENO

El grupo del fibrinógeno incluye a los factores I, V, VIII Y XIII. Este grupo de

factores también se conoce como el grupo consumible ya que se consumen durante la

formación de la fibrina y, por tanto, están ausentes en el suero. Los factores I, V Y XIII

tienen masas moleculares de 300 000 a 340 000 daltones. El factor VIII es un complejo

macromolecular con un peso molecular de aproximadamente 1 200 000 daltones. El grupo

de fibronógeno migra con las globulinas alfa o beta en la electroforesis.

GRUPO DE CONTACTO

El grupo de contacto incluye a los factores XI y XII, así como a las proteínas del

plasma, precalicreína y a los cininógenos de alto peso molecular (CAPM). Estos factores

están implicados en la activación inicial de la vía intrínseca de la coagulación y requieren

del contacto con una superficie cargada negativamente para su actividad. Con excepción del

factor XI, los factores de contacto no parecen desempeñar una función esencial en la

hemostasis in vivo.' Este grupo de factores está vinculado con otros sistemas biológicos, los

cuales incluyen a los sistemas fibrinolítico, de la cinina y del complemento. Las variantes

activadas de los factores de la coagulación del grupo de contacto pueden activar a estos

sistemas biológicos así como a los sistemas de la coagulación. El factor XI y el factor XII

tienen pesos moleculares de cerca de 80 000 Y 165 000, respectivamente, y migran como

las globulinas alfa y beta en la electroforesis.




20

NUEVA CASCADA DE COAGULACION

*Fases de la coagulación según la nueva cascada. a: activado (los números romanos representan los

factores de la coagulación); Ca2+

: calcio. FLa: fosfolípidos ácidos; FT: factor tisular.

Todo proceso de trombosis tiene su origen en la alteración o rotura del endotelio

vascular con salida, por una parte, del factor tisular, que inicia el proceso de la coagulación,

y por otro, del colágeno y el factor de Von Willebrand, que inicia la adhesión y la

activación de las plaquetas. El equilibrio homeostático entre factores trombóticos y

hemorrágicos durante el tratamiento anticoagulante puede alterarse por una inhibición

insuficiente de la coagulación (trombosis) o por la aparición de hemorragia debido a

excesivo tratamiento antitrombótico.

La interpretación del proceso de coagulación publicada por MacFarlane2 en 1964

(«Cascada de MacFarlane») ha sido de gran utilidad durante muchos años para empezar a

entender el complejo problema de la formación del trombo. Según MacFarlane, habría dos

vías, la extrínseca formada por el factor tisular y el factor VII y la intrínseca, en la que

participan los factores XII, XI, IX, VIII y V. Ambas vías convergen para activar el factor X

y continuar conjuntamente el proceso de transformación de la protrombina en trombina y, a

través de la trombina del fibrinógeno, en fibrina. Por otra parte, el papel de la plaqueta para

terminar en agregación se consideraba un proceso independiente.




21

Durante las tres décadas siguientes han tenido lugar múltiples investigaciones, que se

resumen en 1994 en las publicaciones casi simultáneas de investigadores de Houston

(Schafer et al3) y de Carolina del Norte (Monroe et al

4). Ambos grupos coinciden para

presentar una «nueva cascada», que ha sido aceptada internacionalmente, como demuestra

el documento reciente de la Task Force de la Sociedad Europea de Cardiología. Las

aportaciones a la cascada clásica son las siguientes:

1. El complejo formado por el factor tisular y el factor VII participa en la activación del

factor IX, por lo que las dos vías de la coagulación, intrínseca y extrínseca, van unidas casi

desde el inicio del proceso.

2. El proceso completo no se realiza de forma continua, sino que son precisas tres fases

consecutivas; inicial, de amplificación y de propagación. En las dos últimas participan

activamente la plaqueta y la trombina.

Fase inicial

El complejo factor tisular-factor VII, de forma directa e indirectamente a través del factor

IX, activa inicialmente el factor X transformando pequeñas cantidades de protrombina en

trombina, que son aún insuficientes para completar el proceso de formación de la fibrina.

Fase de amplificación

La trombina así formada, junto con el calcio de la sangre y los fosfolípidos ácidos, que

provienen de la plaqueta, participa activamente en un proceso de retroalimentación para la

activación de los factores XI, IX, VIII y V y, de forma especial, para acelerar la activación

de la plaqueta. Simultáneamente, por mecanismos quimiotácticos, los factores mencionados

son atraídos a la superficie de las plaquetas donde tienen lugar de forma muy rápida

importantes procesos de activación y multiplicación.

Fase de propagación La amplificación del proceso por mecanismos de retroalimentación entre trombina y

plaqueta y la activación de todos estos factores permiten activar grandes cantidades del

factor X y formar el complejo protrombinasa para convertir la protrombina en trombina y, a

expensas de ésta, el fibrinógeno en fibrina. El proceso final, siempre en la superficie de la

plaqueta, se acelera para generar de forma explosiva grandes cantidades de trombina y

fibrina.




22

PANORAMA GENERAL DE LAS REACCIONES DE LA CASCADA DE LA

COAGULACIÓN.

Para que se produzca la coagulación de la sangre deben formarse tres complejos

enzimáticos en la membrana celular:

el complejo del factor VIIa/FT;

el complejo del factor lXa/factor VIIIa, Ca++

fosfolípidos de plaqueta llamados

también factor plaquetario 3 (FP3)

el complejo del factor Xa/factor Va, Ca++

, factor plaquetario 3 (FP3)

Las superficies cargadas negativamente inician la coagulación por medio de la activación de

los factores de contacto en la vía intrínseca, y el FT proporciona el receptor para el factor

VII, para iniciar la activación de la vía extrínseca.

VIA INTRINSECA

O VIA LENTA

*Precalicreína *Factor XI

*CAPM *Factor XII

*Factor IX *Factor VIII

VIA EXTRINSECA O VIA

RAPIDA

*Factor tisular

*Factor VII

VIA COMUN

*Factor X

*Factor V

*Factor II (protrombina)

*Factor I (fibrinógeno)




23

VIA EXTRINSECA.

El factor VII en la sangre se enlaza al FT y genera el complejo factor VIIa/FT, y

luego activa al factor X de la vía común; este complejo también activa al factor IX de la vía

intrínseca. El factor IXa forma un complejo con el factor VIIIa, FP3, Y Ca++ para activar al

factor X.

La evidencia actual indica que la activación inicial del factor X se realiza a través de

la vía extrínseca (VIIa FT), pero la coagulación sostenida y amplificada tiene lugar

principalmente a través del sistema intrínseco (factor IXa/VIIIa, Ca++, activación de FP3).

VIA INTRINSECA.

Los componentes de la vía intrínseca están contenidos todos dentro de la corriente

circulatoria, de donde procede el nombre "intrínseca".

Aunque la activación inicial del factor X es a través del factor VIIa/FT de la vía

extrínseca, el mecanismo principal de la activación más eficiente y continuada del factor X

es mediante el complejo factor IXa/VIIIa, Ca++

, FP3 de la vía intrínseca.

La activación del factor IX por el complejo FT/VIIa se complementa y aumenta por

el factor XIa. El factor XIa puede activarse por el factor XIIa y el cofactor CAPM.

Los primeros factores adsorbidos en el vaso lesionado son el factor XII y la

precalicreína. Estas dos proteínas están implicadas con activación recíproca usando al

CAPM como cofactor.




24

Además de la activación de la precalicreína a calicreína, el factor XIIa tiene cuando

menos otras dos funciones enzimáticas: convierte al factor XI a su variante activa XIa en

presencia del cofactor CAPM.

Precalicreína

Aparentemente el factor XIIa también activa al factor VII, primer componente de la

vía extrínseca y proporciona otro enlace entre los sistemas intrínseco y extrínseco. Por

tanto, los productos generados por el factor XIIa incluyen: la calicreína, el factor XIa, factor

VIIa.

El factor XI circula como un complejo con el CAPM. Se activa hacia serina proteasa

mediante el factor XIIa y el cofactor CAPM

La activación de los factores de contacto va seguida por la del factor IX el cual forma

un complejo con el factor VIII para activar el factor X en la vía común.

El factor IX es una cadena polipéptida simple que se activa por el factor XIa en presencia

de Calcio

Ésta es la primera reacción en la vía intrínseca que requiere Ca++

. Se requiere el

calcio para enlazar el factor IX a una superficie fosfolípida, pero no afecta la actividad de la

proteasa activadora, el factor XIa.




25

Después de la activación, el factor IXa forma un complejo con el cofactor, el factor

VIII y el Ca++

en la superficie fosfolípida de la plaqueta para activar al factor X (Fig. 24-11)

Iniciando así la VÍA COMÚN

La vía común incluye cuatro reacciones, cada una de las cuales representa una etapa

crítica lindante de la velocidad en la cascada:

1. La activación del factor X por los productos de las vía intrínseca.

IX, VIIIa, FPA3, Ca++

X Xa

2.-Conversión de la Protrombina a Trombina por el factor X activado

Xa, Va , FP3 , Ca++

Protrombina (II) TROMBINA

3.- Escisión del fibrinógeno a fibrina por la trombina

TROMBINA

FIBRINOGENO (FI) FIBRINA

4.-La reacción final en la formación de la fibrina es la estabilización del polímero de fibrina

catalizada por el factor XIII el cual se activa por escisión de la trombina.

FXIII

TROMBINA Ca++

FXIIIa




26

SISTEMA FIBRINOLITICO

INHIBIDORES

ACTIVADOR EXÓGENO ESTREPTOCINASA

ACTIVADOR INTRÍNSECO

CALICREÍNA

α2-ANTIPLASNMINA

α2-Macroglobulina

El sistema fibrinolítico puede ser activado por los activadores extrinsecos, activador tisular del

plasminógeno (ATP), derivado de las células endoteliales, y la urocinasa por activador intrínseco,

la calicreína. Y El activador exógeno, estreptocinasa, también puede activar el sistema.

La plasmina, el producto de la activación, controla la coagulación mediante la digestión de la

fibrina a productos de degradación de la fibrina (PDF) y la degradación de los factores V, VIII y

XII. Los inhibidores de la activación del plasminógeno, inhibidor del activador del plasminógeno-1

(IAP-1), inhibidor del activador del plasminógeno-2 (IAP-2), e inhibidor del activador del

plasminágeno-3 (IAP-3), y los inhibidores de la plasmina (α2-antiplasmina y α2-macroglobulina)

actúan para controlar el sistema fibrinolítico. La proteína C activada (PCa) inhibe al IAP-1 y puede

aumentar la liberación de tAP para fortalecer de esta manera la fibrinólisis. El sistema fibrinolitico,

al igual que el sistema de la coagulación, está regulado de manera estrecha por estos activadores e

inhibidores.

Inhibidor del activador del

plasminógeno-1 (IAP-1)

PROTEINA C ACTIVA

PLASMINA

PLASMINA

ACTIVADORES EXTRÍNSECOS UROCINASA(uPA)

(ATP ó tAP) ACTIVADOR TISULAR

DEL PLASMINOGENO


plasminágeno-3 (IAP-3),


plasminógeno-2 (IAP-2),

PDF (PRODUCTOS DE

DEGRADACION DE LA FIBRINA) FIBRINA

PLASMINOGENO

PLASMINOGENO




27

SISTEMA FIBRINOLÍTICO

El sistema fibrinolítico se activa en respuesta al inicio de la cascada de la coagulación

(activación de los factores de contacto).

Factor XIIa activa a precalicreina y se obtienes una serina proteasa llamada calicreina

la cual es un activador intrínseco para el plasminogeno, lo escinde y se obtiene una serina

proteasa llamasa plasmina

La activación de la fibrinólisis produce una enzima proteolítica, la plasmina, que

tiene la capacidad de digerir (por proteólisis) tanto a la fibrina como al fibrinógeno, así

como a otros factores en la cascada.

Además, la digestión de la fibrina por la plasmina produce fragmentos llamados

productos de la degradación de la fibrina que interfieren con la formación de fibrina

catalizada por trombina.

La plasmina deriva de su zimógeno precursor, el plasminógeno, mediante los

activadores del plasminógeno.

Los componentes fundamentales del sistema fibrinolítico son:

1) plasminógeno

2) activadores del plasminógeno,

Activadores extrinsecos:

activador tisular del plasminógeno (ATP), derivado de las células endoteliales,

y la urocinasa

Activador intrínseco:

la calicreína.

Activador exógeno:

estreptocinasa

3) plasmina

PRECALICREINA

XIIa PLASMINOGENO

CALICREINA

PLASMINA

CALICREINA

PLASMINA




28

4) fibrina

5) productos de la degradación de la fibrina y del fibrinógeno.

6) inhibidores de los activadores del Plasminógeno:

Inhibidor del activador del plasminógeno-1(IAP-1),

Inhibidor del activador del plasminógeno-2(IAP-2),

Inhibidor del activador del plasminágeno-3(IAP-3).

7) inhibidores de los activadores de la plasmina.:

α2-antiplasmina y

α2-macroglobulina

8) inhibidor del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (IAP-1):

La proteína C activada

PLASMINÓGENO y PLASMINA

El plasminógeno, una globulina β, es una glucoproteína de cadena simple que circula

en la sangre como un zimógeno. Se sintetiza en el hígado al igual que los factores de la

coagulación. Durante la formación del coágulo se adsorben cantidades grandes del

plasminógeno dentro de la masa de fibrina.

La plasmina, una enzima con especificidad similar a la de la tripsina, se forma a

partir del plasminógeno por la acción de varios activadores que escinden al plasminógeno

hacia una serina proteasa. La plasmina puede digerir a los factores V y VIII, así como a la

fibrina y al fibrinógeno. La digestión del factor XII por la plasmina da origen a moléculas

sucesivamente más pequeñas que disminuyen la actividad coagulante, pero aumentan en

capacidad activadora de la calicreína. Si está libre en el plasma, la plasmina puede causar

degradación proteolítica de muchas proteínas de la coagulación, así como de componentes

de los sistemas de la cinina y del complemento. Cuando la plasmina libre está presente en la

circulación este proceso proteolítico, potencialmente peligroso, se controla con la rápida

formación de complejos de plasmita /α2- antiplasmina.

Los activadores del plasminógeno pueden encontrarse en la sangre (intrínsecos) y en

otros muchos tejidos (extrínsecos). Además, algunas sustancias que normalmente no están

presentes en la sangre durante la coagulación y los procesos fibrinolíticos (exógenos)

pueden lograr acceso a la circulación en estados patológicos y activar al plasminógeno.

Los activadores exógenos también incluyen agentes terapéuticos disponibles en el

comercio y usados en el tratamiento de los trastornos trombóticos.




29

ACTIVADORES INTRÍNSECOS

Los activadores del plasminógeno en la sangre se conocen como activadores

intrínsecos y están implicados en la fase de contacto de la cascada de la coagulación

intrínseca. La activación del plasminógeno por el factor XlIa es una vía indirecta de

activación que implica la interacción del factor XIIa con un proactivador del plasminógeno.

Esto resulta en la conversión del proactivador en un activador que subsecuentemente

escinde el plasminógeno para formar la enzima plasmina. La evidencia disponible sugiere

que el proactivador del plasminógeno es la precalicreína y que el activador es la

calicreína, pero no se conoce bien el mecanismo de activación por los factores de contacto

ACTIVADORES EXTRÍNSECOS

Los activadores tisulares del plasminógeno (t-PA), derivados principalmente del

endotelio de los vasos, y los activadores del plasminógeno secretados conocidos como

activadores del plasminógeno similares a UROCINASA (u-PA) constituyen la vía

activadora extrínseca.

El activador del plasminógeno tisular, una serina proteasa, es un activador del

plasminógeno más rápido que los activadores intrínsecos.

Tiene afinidad por la fibrina con la cual forma un complejo bimolecular,t-

PA/fibrina. La eficiencia catalítica del t-PA para la activación del plasminógeno aumenta

más de 1,000 veces en presencia de fibrina. En contraste, el t-PA libre en el plasma

circulante tiene una afinidad escasa con el plasminógeno y, por tanto, no es eficiente en la

activación de esta proteína a plasmina.

El aumento en los valores de t-PA produce una fibrinólisis excesiva y puede

vincularse con una tendencia hemorrágica. Varias proteínas de la coagulación aumentan la

liberación de t-PA, las cuales incluyen al factor Xa, a la trombina, al factor activador de

plaquetas, la bradicinina y la proteína C. El endotelio también puede estimularse para

liberar t-PA mediante el ejercicio, el choque, los estimulantes farmacológicos y la estasis

venosa. El activador tisular del plasminógeno se puede encontrar en el corazón, en el riñón

y en otros órganos. En teoría, cuando hay daño extenso en órganos, el t-PA se libera a la

circulación donde puede causar una fibrinogenólisis sistémica extensa. Sin embargo, este

tipo de lesión siempre se vincula con coagulación intravascular diseminada debida a la

activación rápida de la vía extrínseca por la liberación simultánea de tromboplastina tisular.




30

El activador del plasminógeno de tipo urocinasa (u-PA), como lo sugiere su nombre,

se pensó originalmente que sólo estaba presente en la orina, pero más adelante se encontró

en muchos tipos celulares así como en el plasma.

El inhibidor del activador del plasminógeno-l (IAP-I) y el inhibidor del activador de

plasminógeno-2 (IAP-2) son inhibidores rápidos y específicos de los activadores

extrínsecos del plasminógeno.

ACTIVADOR EXÓGENO

La estreptocinasa, enzima derivada de los estreptococos β-hemolíticos, también

puede activar al plasminógeno. Esta enzima no es una serina proteasa, pero asume actividad

enzimática cuando entra en complejo este quiométricamente con el plasminógeno. La

estreptocinasa se usa principalmente como un agente terapéurico para disolver coágulos.

DIGESTIÓN DE LA FIBRINA

La plasmina es responsable de la degradación progresiva asimétrica de la fibrina (o

fibrinógeno), para formar distintos fragmentos de proteína conocidos como productos de la

degradación (desdoblamiento) de la fibrina (PDF). Estos fragmentos se depuran

rápidamente de la circulación por el hígado. Su detección en el plasma es de valor

diagnóstico en algunos trastornos hemostásicos.

La digestión del fibrinógeno por la plasmina ha sido ampliamente estudiada, y se ha

usado como el modelo para explicar la digestión de la fibrina.

Los fragmentos de fibrina, si están presentes en concentración significativa, pueden

ejercer un efecto anticoagulante sobre el sistema de la coagulación. Estos fragmentos

también pueden interferir con la hemostasia primaria para inhibir la agregación de las

plaquetas.

Se dispone de análisis para la detección de los productos de degradación de la fibrina

y del fibrinógeno. Los análisis se basan en la reacción de anticuerpos monoclonales con

derivados específicos de la fibrina o del fibrinógeno.




31

INTERACCIÓN DE LA COAGULACIÓN CON LA FIBRINÓLlSIS

Según la exposición mencionada, puede verse que los sistemas fibrinolíticos y la

coagúlación están correlacionados de manera estrecha. El proactivador del plasminógeno se

activa por el primer factor en la vía de la coagulación intrínseca, el factor XIIa. A su vez, la

plasmina activa más factor XII. Sin embargo, al mismo tiempo la plasmina degrada los

cofactores de la coagulación, los factores V y VIII Y el producto final, la fibrina. Esta

degradación por parte de la plasmina normalmente se limita al sitio de la lesión ya que tanto

el plasminógeno como sus activadores deben enlazarse al coágulo de fibrina para lograr una

activación óptima del plasrninógeno para la plasmina. Raramente puede producirse

activación patológica del sistema fibrinolítico sin activación del sistema de la coagulación

(fibrinólisis primaria). Cuando sucede esto hay una degradación generalizada del

fibrinógeno y otros factores de la coagulación con precipitación de hemorragia intensa.

CONTROL FISIOLÓGICO DE LA FIBRINÓLISIS

Al igual que en el sistema de la coagulación, en el sistema fibrinolítico hay solubles

inhibidores proteínicos. La plasmina y el t-PA son serina proteasas cuya acción debe

limitarse al sitio de la lesión. Los inhibidores principales de proteasa de estas enzimas son la

α2-antiplasmina, α2-macroglobulina, IAP-I e IAP-2. La α2-macroglobulina también es

inhibidora de las serina proteasas implicadas en la cascada de coagulación.

*Activadores e inhibidores de la fibrinólisis

Activadores Inhibidores

Activador tisular del

plasminógeno (IAP)



Activador del plasminógeno

similar a urocinasa(uAP)



Calicreina Inhibidor del activador del


Estreptocinasa α2-antiplasmina

α2-antitripsina

α2-macroglobulina

Antitrombina III (ATIII)

Inactivador C1




32

α2-antiplasmina(alfa 2 antiplasmina).

La α2-antiplasmina es una glucoproteína Probablemente se sintetiza en el hígado, la

antiplasmina forma un complejo estequiométrico de 1:1 con la plasmina o el plasminógeno.

Esta formación de complejo parece bloquear los sitios de enlace del plasminógeno libre y

evita su adsorción a la fibrina. También se bloquea el sitio enzimáticamente activo de la

plasmina libre. La inhibición de la plasmina enlazada a fibrina por parte de la α2-

antiplasmina se inactiva sólo lentamente, ya que sus sitios de enlace y sus sitios activos

están ocupados. La α2-antiplasmina inhibe otras serina proteasas incluso a factores de con-

tacto, al factor Xa y a la trombina.

La plasmina formada en el coágulo de fibrina se inactiva lentamente por α2-

antiplasmina.

α2-macroglobulina

La α2-macroglobulina se combina lentamente con la plasmina y se estima que

neutraliza su exceso una vez que se satura la α2-antiplasmina. El enlace de este inhibidor

parece producirse cuando la plasmina inicia un ataque proteolítico sobre la α2-

macroglobulina, La plasmina queda atrapada dentro del inhibidor y evita que la enzima

alcance a la fibrina.

Inhibidor del activador del plasminógeno-1 (IAP-1)



Aunque el t-PA se inhibe por la α2-macroglobulina, la α2-antitripsina, la ATIII, α2-

antiplasmina y el inhibidor del activador de plasrninógeno-3 (idéntico al inhibidor de

proteína C activado), se produce una inhibición más rápida y específica con IAP-I e IAP-2.

El IAP-1 es el inhibidor principal del t-PA y tc-PA(UROCINASA) en el plasma.

También activa a la proteína C. El IAP-1 de las plaquetas constituye la mayor parte del

IAP-l en la sangre, pero el que está presente en el plasma es el más activo. El IAP-I se

libera de los gránulos alfa de la plaqueta durante la activación de ésta. También se ha

encontrado en medios acondicionados de células endoteliales humanas, de células de

fibrosarcoma, de hepatocitos, y en la placenta. La producción y la liberación, o ambas, se

regulan por estímulos como la trombina, una endotoxina, la interleucina-l, el factor del

crecimiento transformador -β y el factor de necrosis tumoral.




33

El IAP-2 también inhibe a t-PA y a tcu-PA(UROCINASA), pero es menos eficiente

que IAP-I. Se ha identificado en placentas humanas y en el plasma de mujeres embarazadas.

El IAP-3 es un inhibidor de la tcu-PA(UROCINASA). Sin embargo, su interacción

con la proteína C activada es mayor que su interacción con la tcu-PA (UROCINASA). La

actividad aumenta con la heparina.

La síntesis o liberación deficiente de t-PA, o el aumento de los valores del IAP-l,

impiden la fibrinólisis que se vincula entonces con trombosis. Se ha encontrado que los

valores de IAP aumentan y que la actividad fibrinolítica puede estar deprimida en la

enfermedad de la arteria coronaria y en el infarto del miocardio. Comunicaciones recientes

indican que las concentraciones grandes del IAP-l se vinculan con aumento de la incidencia

de trastornos trombóticos cardiacos recidivantes en los supervivientes de infartos agudos

del miocardio.

OTROS INHIBIDORES

Otros inhibidores con una función menor en la inactivación de la plasmina incluyen

la antitrombina III (ATIII), la α1-antitripsina y el inactivador de Cl. La α1-antitripsina se

enlaza lentamente al sitio activo de las serina proteasas. El inactivador de Cl actúa como un

sustrato competitivo para la plasmina, pero es de poca importancia en la circulación ya que

la plasmina tiene una afinidad mayor por la fibrina. Este inhibidor es de importancia

primaria en la inhibición del complemento y de factores en la activación de contacto del

sistema de la coagulación.

INTERRELACIÓN DEL MECANISMO HEMOSTÁTICO CON EL SISTEMA

DEL COMPLEMENTO.

El mecanismo hemostático, el sistema del complemento y el sistema de la cinina

están implicados en las defensas del cuerpo contra la lesión, o la invasión por antígenos

extraños. La interrelación del mecanismo hemostático y del sistema de la cinina ya se

mencionó en la exposición sobre la activación de los factores de contacto en el sistema de la

coagulación intrínseco. El sistema del complemento también tiene interrelaciones con el

mecanismo hemostático a tres niveles: las plaquetas, la hemostasia secundaria y la

fibrinólisis.

apuntes hemostacia. mct_14 (1)

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