apuntes de bioquímica 2

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TTeemmaa 1199 IInnttrroodduucccciióónn aall MMeettaabboolliissmmoo

Introducción: energía en los seres vivos

Los seres vivos:

Desarrollan trabajo para permanecer vivos, crecer y reproducirse.

Tienen capacidad para aprovechar energía y canalizarla en trabajo biológico.

Realizan diversidad de conversiones de una forma de energía en otra

(transducciones de energía).

En la célula nada se hace sin energía, a excepción de la difusión pasiva, que no vale de

mucho por lo lenta que es. Es más, hasta el transporte de vesículas entre los orgánulos

requiere energía.

Todos los seres vivos usan la energía química de los combustibles (que son los nutrientes

como los hidratos de carbono y los lípidos) para:

Síntesis de moléculas complejas a partir de precursores sencillos: por ejemplo, a

partir de aminoácidos, se forman proteínas y a partir de los monosacáridos, se

forman los polisacáridos.

Generación de gradientes de concentración o eléctricos: en muchas células, esto

es necesario, como se puede ver en las neuronas para mantener el equilibrio.

Movimiento: tanto a nivel de tejido (la contracción muscular) como a nivel celular

(el movimiento celular por los flagelos) y subcelular (transporte de vesículas entre

orgánulos).

Termogénesis: es la generación de calor y sirve para mantener la temperatura en los

animales homeotermos.

Fotogénesis: algunos seres vivos pueden generar luz.

Los seres vivos se pueden clasificar, según la fuente de energía que usan, en:

Fototrofos: son los organismos que obtienen la energía a partir de la luz, como las

plantas y algunas bacterias.

Quimiotrofos: son los organismos que obtienen la energía a partir de compuestos

químicos (nutrientes), como los animales, los hongos y la mayor parte de las

bacterias.

También se pueden clasificar según la fuente de carbono usada:

Autótrofos: son aquellos seres vivos que fijan el CO2 atmosférico, como las plantas

y algunas bacterias como las cianobacterias.

Heterótrofos: son los seres vivos que necesitan ingerir el carbono de los nutrientes,

como los animales y los hongos.

También hay diferencias en los organismos en cuanto a la fuente de nitrógeno. Este

nitrógeno se usa, en todos, para sintetizar aminoácidos y nucleótidos, pero las fuentes son

distintas:

Plantas: usan el amoniaco (NH3), los nitratos (

3NO ) o los nitritos (

2NO ).

Animales vertebrados: usan compuestos nitrogenados orgánicos.

Cianobacterias y algunas bacterias del suelo: son bacterias fijadoras del N2

atmosférico y lo asimilan para convertirlo en amoniaco.

Bioquímica 2º cuatrimestre

2

Hay que recordar, además, que hay dos tipos de rutas metabólicas:

Catabolismo: se denomina así a aquellas rutas donde se degradan los nutrientes

(hidratos de carbono o lípidos) para obtener energía.

Anabolismo: se denomina así a aquellas rutas del metabolismo biosintético, es

decir, la síntesis de polímeros necesarios para la célula (polisacáridos, proteínas...).

Cada ruta es una secuencia de reacciones.

Bioenergética y relaciones termodinámicas

La bioenergética es el campo de la bioquímica (la bioquímica son las reacciones de las

células vivas) relacionado con la transformación y empleo de la energía por las células

vivas, o lo que es lo mismo, es el estudio cuantitativo de las transducciones de energía que

tienen lugar en las células.

Todas las transformaciones biológicas de la energía siguen las leyes de la termodinámica:

Primera Ley de la Termodinámica: en cualquier transformación física o química,

la cantidad total de la energía del universo permanece constante. La energía ni se

crea ni se destruye.

Segunda Ley de la Termodinámica: todos los cambios físicos o químicos tienden

a evolucionar en la dirección en la que la energía útil experimente una degradación

irreversible hacia una forma al azar o desordenada denominada entropía. Este

crecimiento de la entropía se interrumpe en un punto de equilibrio en el que la

entropía formada es la máxima posible en las condiciones existentes. Todo tiende al

mayor desorden y en el máximo se detiene.

Para entender todo esto, hay que introducir el concepto de sistema reaccionante, que es el

conjunto de materia que está experimentando un proceso físico o químico (organismo,

célula o dos compuestos que reaccionan). Este sistema reaccionante, junto con el entorno,

constituye el universo.

Estos sistemas pueden ser:

Aislados o cerrados: no intercambian energía con el entorno.

Abiertos: intercambian energía con su entorno. Los sistemas reaccionantes que se

dan en el mundo biológico son sistemas abiertos.

Magnitudes termodinámicas más importantes:

Energía libre de Gibbs (G): es la cantidad de energía capaz de realizar trabajo en

una reacción a temperatura y presión constante. Es la energía útil, disponible para la

célula. Con esto, las reacciones se pueden clasificar en:

o Reacciones exergónicas: son aquellas que liberan energía útil.

o Reacciones endergónicas: son aquellas que consumen energía útil.

Entalpía (H): es la cantidad de calor que el sistema reaccionante libera o absorbe

del entorno a temperatura y presión constante. Con esto, las reacciones pueden ser:

o Reacciones exotérmicas: son aquellas reacciones que generan calor.

o Reacciones endotérmicas: son aquellas reacciones que requieren calor, es

decir, lo absorben.

Entropía (S): es la expresión cuantitativa del desorden del sistema, a temperatura y

presión constantes. A mayor desorden del sistema, mayor es la entropía y viceversa.

La tendencia del Universo es que aumente la entropía.

Alberto Fonte Polo

3

En los sistemas biológicos, donde la temperatura y la presión son constantes, se ve que

estas tres magnitudes están relacionadas entre sí mediante la siguiente fórmula:

STHG

Donde ΔG es la variación de la energía libre de Gibbs, ΔH es la variación de entalpía de las

reacciones bioquímicas, T es la temperatura absoluta (medida en grados Kelvin) y ΔS es la

variación de entropía.

Los seres vivos conservan su orden interno tomando de su entorno energía libre en forma

de nutrientes o luz solar y devolviendo al entorno una cantidad igual de energía en forma de

calor y entropía.

Las células son sistemas isotérmicos que funcionan a temperatura y presión constantes.

La variación de la energía libre se relaciona con la constante de equilibrio de una reacción

química. Para que una reacción esté en equilibrio, ha de ser reversible:

bBaA ⇌ dDcC

Donde las letras en minúscula son los coeficientes estequiométricos de la reacción, A y B

son los reactivos y C y D son los productos.

Para este tipo de reacciones, se define la constante de equilibrio (o Ley de Acción de

Masas) como la relación que hay entre las concentraciones de los productos y de los

reactivos:

ba

dc

eqBA

DCK

Esta constante K’eq depende de la temperatura (a distinta temperatura, distinto valor de

K’eq) y de las concentraciones de reactivos en el equilibrio, pero no del modo en el que se

ha llegado al equilibrio.

Indica, además, hacia donde está desplazada la reacción, puesto que puede suceder:

K’eq > 1: la reacción está desplazada hacia los productos (∆Gº’ < 0). R. favorable.

K’eq < 1: la reacción está desplazada hacia los reactivos (∆Gº’ > 0). R. desfavorable.

K’eq = 1: en condiciones estándar (∆Gº’ = 0). Reacción en equilibrio.

Curiosamente, la K’eq cambia de valor si se hace la reacción inversa a la reacción mostrada

anteriormente, porque existe una relación inversa: 1 eqeq KK

Por otro lado, la energía libre de Gibbs estándar biológica se define como la energía útil de

un sistema en condiciones estándar, es decir, a una temperatura de 25ºC (298 K), una

presión de 1 atm, a concentraciones de reactivos y productos de 1 M y, en el caso de las

reacciones bioquímicas, a un pH de 7. En condiciones estándar, las variaciones de energía

en la reacción química son aditivas. Matemáticamente, se define con la siguiente relación:

eqeq KRTKRTG log303,2ln'0

Donde R es la constante de los gases ideales, T es la temperatura absoluta en grados Kelvin,

y K’eq es la constante de equilibrio de la reacción.


4

El valor de la constante R puede ser:

0,08205 atm l mol–1

K–1

8,314 J mol–1

K–1

1,987 cal mol–1

K–1

Depende de las unidades de energía que se empleen. Hay que recordar que 1 julio son 0,239

calorías y 1 caloría son 4,184 julios.

Si se busca hallar la energía libre de Gibbs real a partir de la energía libre de Gibbs estándar

y de las concentraciones de productos y reactivos, se ve que se cumple lo siguiente:

BA

DCRTGG log303,2'0

Cada reacción tiene una ∆Gº’ característica, lo cual proporciona información sobre a dónde

se desplaza la reacción, es decir, si es favorable o desfavorable. Las rutas que generan

energía a partir de degradación de nutrientes (β-oxidación de ácidos grasos, glucólisis) son

rutas catabólicas. Las reacciones de síntesis de glúcidos, proteínas, se denominan rutas

anabólicas o biosintéticas. Hay una serie de reacciones en cada ruta con una ∆Gº’

característica.

Una ruta metabólica es una secuencia ordenada de reacciones, en las que el producto de

una es el reactivo de la siguiente reacción. Cada reacción es catalizada por una enzima.

FEDCBAEEEEE 54321

En el metabolismo intermediario las variaciones de energía libre son aditivas. Al considerar

una ruta, la energía libre total se puede considerar la suma de la energía libre de las

reacciones que participan en ella.

'0'0

3

'0

2

'0

1

'0 ... nT GGGGG

Compuestos ricos en Energía. ATP

Adenosín trifosfato (ATP): el ATP es un

ribonucleótido cuya base nitrogenada es adenina y

que tiene tres grupos fosfatos en lugar de uno.

El nucleósido sería la pentosa, que en este

caso es la ribosa, unida a la base nitrogenada (la

adenina). Este nucleósido se une mediante un enlace

covalente a un grupo fosfato, obteniéndose el

adenosín monofosfato (AMP).

Sin embargo, en el ATP, hay tres fosfatos,

denominados Pα, Pβ y Pγ, que están unidos mediante

enlaces de alta energía (todos de igual energía).

En las rutas metabólicas catabólicas, como la hidrólisis de lípidos o la glucólisis, se produce

ATP y, en las células, el ATP se usa para el metabolismo biosintético (es decir, en las rutas

anabólicas), el transporte celular y la motilidad celular. Este ATP se degrada en ADP en la

siguiente hidrólisis: iPADPATP

Alberto Fonte Polo

5

Esta hidrólisis libera energía, ΔG0’

= –7,3 kcal/mol (o lo que es lo mismo –31 kJ mol–1

).

Esto indica que esta reacción está favorecida termodinámicamente, es decir, el ATP se

tiende a hidrolizar en esa reacción de manera espontánea, rompiéndose el enlace rico en

energía situado entre el Pβ y Pγ. Esta ruptura del ATP es la ruptura ortofosfatolítica.

También se hidroliza el ADP, generándose AMP y pirofosfato inorgánico: ruptura

pirofosfatolítica: iPPAMPADP

Esta reacción también libera energía, ΔG0’

= –7,3 kcal/mol (igual que en la primera

reacción). Esto indica que esta reacción está favorecida termodinámicamente, es decir, el

ADP se tiende a hidrolizar rompiéndose el enlace rico en energía situado entre el Pα (el más

interno del ATP) y Pβ (el fosfato central del ATP).

No solamente se hidroliza el ADP, sino que también se puede hidrolizar el AMP,

formándose adenosina y un fosfato inorgánico: AMP Adenosina + Pi

Sin embargo, en esta reacción no se rompe un enlace rico en energía, sino que se rompe el

enlace covalente situado entre el Pα y el nucleósido. Esta reacción está favorecida

termodinámicamente, puesto que su energía libre de Gibbs (ΔG0’

) es de –3,4 kcal mol–1

(como en cualquier enlace covalente simple), pero no es tan energética como en las demás

reacciones.

Hay que tener en mente que el ATP y sus derivados son compuestos fosforilados cuyos

fosfatos están unidos por enlaces ricos en energía, lo que implica que su hidrólisis va a

tener una energía libre negativa. Los motivos de esto son:

1. El grado de ionización del ATP: el ATP, en el pH celular, está cargado negativamente

(teniendo 4 cargas negativas) y, en la hidrólisis del ATP, el ADP adquiere tres cargas

negativas y el fosfato liberado tiene dos, tal y como se ve en la reacción: HPADPOHATP i

23

2

4

En condiciones estándar biológicas, es decir, a 25º C, 1 atm de presión, a unas

concentraciones de productos y reactivos de 1 M y a pH=7, se ve que la concentración

de hidrogeniones (H+) es de 10

–7 M, es decir, mucho más pequeña que 1 M.

Por ello, en este caso, debido a la Ley de Acción de Masas, la reacción se tiende a

desplazar para formar los productos, para que la concentración de hidrogeniones se

aproxime a las condiciones estándar.

En el citoplasma, el ATP y el ADP forman complejos con el Mg2+

para reducir su

carga: [ATP Mg]-2

, [ADP Mg]-1

.

2. Partiendo de lo anterior, hay que tener en cuenta que existen repulsiones electrostáticas

entre las cargas negativas del ATP y, por ello, se reducen en la reacción anterior

porque los productos van a tener menos cargas negativas que el reactivo (el ADP y el

fosfato liberado tienen 3 y 2 cargas negativas, mientras que el ATP tiene 4). En

resumen, se libera tensión de carga, se favorece la hidrólisis del ATP porque al perder

carga negativa la molécula se hace más estable.

3. El ADP y el fosfato inorgánico se estabilizan por resonancia, pudiéndose

deslocalizarse y, dado que se ven híbridos de resonancia, las cargas en el estado de

energía son menores que la del ATP.


6

La hidrólisis de ATP libera mucha energía. Hay otros compuestos fosforilados cuya

hidrólisis libera aún más energía (piruvato, creatina). También existen compuestos

fosforilados de baja energía.

En las condiciones intracelulares la ∆G de la hidrólisis del ATP es todavía mayor. ∆G

alcanza valores de entre –12 y –16 Kcal/mol. Esa variación de energía libre real se

denomina potencial de fosforilación del ATP.

El ATP actúa como intermediario en reacciones de captación y cesión de P. Hay

compuestos fosforilados capaces de ceder el P al ADP. El ATP puede ceder el P a otros

compuestos, provocando la fosforilación de esos compuestos. El fosfoenolpiruvato (PEP)

se puede hidrolizar:

OHPEP 2 ⇌ iPpiruvato

En esta reacción ΔG0’

= -14,8 Kcal/mol, se encuentra muy favorecida. La fosforilación del

ADP (ADP + Pi ATP + H2O) tiene una energía libre de 7,3 Kcal/mol. No está

favorecida, esta reacción consume energía, no libera.

La energía que se libera de la rotura del PEP se emplea para que el ADP se una al Pi y

forme ATP.

ATPpiruvatoADPPEP

OHATPPADP i

2

∆Gº’ = -7,5 Kcal/mol

Incluso sobra energía que es liberada en forma de calor.

Derivados fosforilados de azúcares: son importantes en el metabolismo y, de todos ellos,

el ejemplo que se va a ver es la glucosa–6–fosfato (G6P), que se puede hidrolizar de la

siguiente manera:

molkcalGPPG i /3,3Glucosa6 '0

Como se puede ver en el resultado de la energía libre de Gibbs, esta reacción libera energía

y es favorable termodinámicamente.

Atendiendo a esta reacción, ahora habría que analizar la primera reacción de la glucólisis,

que es la formación de G6P a partir de glucosa y ATP (donador de P):

ADPPGATP 6Glucosa

En condiciones estándar, esta reacción no se daría en la célula por ser termodinámicamente

desfavorable. Sin embargo, en las células, para que una reacción que no está favorecida

desde el punto de vista de la termodinámica lo sea, sucede que se hacen reacciones

acopladas, y este es un claro ejemplo de ello:

molkcalGPGADPATP

molkcalGPGP

molkcalGPADPATP

i

i

/0,46Glucosa

/3,36Glucosa

/3,7

'0

'0

'0

Esta reacción es favorable debido a la suma de las reacciones que se producen por

independiente en la célula, y por ello, se produce G6P por medio de Glucosa y ATP.

Alberto Fonte Polo

7

Esta reacción es irreversible y está catalizada por una hexoquinasa en el hígado o una

glucoquinasa en una célula somática no hepática. Esta enzima es la primera enzima

reguladora de la glucólisis.

La variación de la energía libre (ΔG0’) es de –14,8 kcal/mol, y por ello, la reacción se

tiende a producir en las células en ese sentido (y no en el inverso). Este compuesto tiene

más energía que el ATP, y por ello, se acopla a la reacción de formación de ATP. Esta

última reacción tiene una energía libre de Gibbs positiva, lo que indica que no se produce

en la célula de manera espontánea, consumiendo energía:

molkcalGATPPADP i /3,7'0

Esta reacción es la suma de dos reacciones acopladas que hacen que, una reacción que no

está favorecida termodinámicamente, lo sea:

1,3–Bifosfoglicerato (1,3–BPG): el 1,3–BPG es un compuesto de muy elevada energía que

está acoplada a la síntesis de ATP. La reacción de hidrólisis que se da lugar con el 1,3–BPG

tiene un valor elevado de energía libre de Gibbs ( molkcalG /8,11'0 ), lo que indica

que, en la célula, se tiende a hidrolizar con mucha facilidad (como sucede con el PEP).

La fosfoglicerato quinasa cataliza la transformación de este 1,3–BPG a 3–fosfo-glicerato,

que hace la reacción de la síntesis de ATP por medio de ADP.

molkcalGPGPBPG i /8,1133,1 '0

Fosfocreatina: Este compuesto es un reservorio de energía que se usa para reponer el ATP,

puesto que la reacción de hidrólisis de este compuesto tiene una energía libre elevada, como

en el PEP y en el 1,3–BPG.

molkcalGPCreatinainaFosfocreat i /3,10'0

En el músculo, esta reacción está acoplada a la síntesis de ATP y está catalizada por la

creatina quinasa o creatin fosfoquinasa.

Esta reacción tiene una energía libre total de: molkcalGT /0,33,73,10'0

Otros compuestos fosforilados: el ATP se puede recuperar a partir de dos moléculas de

ADP por medio de enzimas, en este caso, la adenilato quinasa:

AMPATPquinasaadenilato

ADPADP

Esta reacción es el conjunto de dos reacciones acopladas:

molkcalGATPAMPADPADP

molkcalGPAMPADP

molkcalGATPPADP

i

i

/0,0

/3,7

/3,7

'0

'0

'0

molkcalGATPPiruvatoADPPEP

molkcalGPPiruvatoPEP

molkcalGATPPADP

i

i

/5,7

/8,14

/3,7

'0

'0

'0


8

Es decir, se da en la célula, aunque no es muy favorable termodinámicamente hablando. No

solo se usa esto en el metabolismo de ATP, sino que el ADP se hidroliza cuando sea

necesario.

Además, existen sistemas enzimáticos (nucleósido difosfoquinasas) que intervienen en la

interconversión entre ATP y un NTP (que puede ser UTP, GTP o CTP):

CTPADPCDPATP

GTPADPGDPATP

UTPADPUDPATP

O incluso interconvertirse entre estos NTP, como por ejemplo:

UTPGDPUDPGTP

También se pueden producir desoxirribonucleótidos trifosfato a partir de núcleotidos

trifosfato:

dATPGDPdADPGTP

dCTPADPdCDPATP

Alberto Fonte Polo

9

TTeemmaa 2200 OOxxiiddoorrrreedduucccciióónn BBiioollóóggiiccaa

Introducción

En los procesos de degradación metabólica de los nutrientes, se producen coenzimas

reducidas como el FADH2 y el NADH.

Los nutrientes (glúcidos, lípidos...) pueden ir oxidándose progresivamente, y su poder

reductor puede pasar al FADH2 y al NADH, posteriormente estas coenzimas podrán ser

usadas, en las mitocondrias, para la síntesis de ATP.

El poder reductor del FADH2 y del NADH se va a transferir a unas moléculas de la

membrana mitocondrial, los transportadores electrónicos, los cuales recogen los electrones,

pasando de estado oxidado a estado reducido, mientras que las coenzimas pasan de estado

reducido a oxidado. En última instancia estos transportadores cederán electrones al oxígeno

molecular, reduciéndolo a agua.

Reacciones Redox

Una reacción redox es aquella en la que hay transferencia de electrones. Estas reacciones

tienen dos semirreacciones a su vez: oxidación y reducción. Una semirreacción de

oxidación se da cuando hay ganancia de oxígeno o pérdida de electrones, mientras que la

semirreacción de reducción se da cuando hay pérdida de oxígeno o ganancia de electrones.

El elemento que se oxida se denomina agente reductor, y el elemento que se reduce se

denomina agente oxidante. La razón de esto se debe a que el elemento que se reduce causa

la oxidación del otro elemento, es decir, una reducción siempre va ligada a una oxidación y,

de ahí, el nombre de estas reacciones. Un ejemplo de reacción redox es:

Fe2+

+ Cu2+

Fe3+

+ Cu+

Reductor + Oxidante Reductor oxidado + Oxidante reducido

Se denomina par redox al par formado por un reductor y su oxidante conjugado (Fe2+

/Fe3+

).

Los electrones se pueden transferir de cuatro formas en las reacciones redox:

Directamente como electrones.

En forma de átomos de hidrógeno, puesto que un átomo de hidrógeno es un protón y

un electrón (H2 → H+ + e

–).

En forma de ión hidruro (H–) y dos electrones.

Por combinación directa con el oxígeno molecular (O2).

El potencial de reducción es un parámetro que controla las reacciones redox.

En las oxidaciones biológicas, la tendencia de un reductor a perder electrones se conoce

como el potencial de reducción estándar (E0’). Se define como la fuerza electromotriz

medida en voltios dada por un electrodo sensible colocado en una solución que contiene al

dador de electrones y al aceptor de electrones conjugado, ambos a una concentración de 1

M, a temperatura de 25ºC y pH=7.


10

Este potencial de reducción, se determina experimentalmente tomando como referencia el

electrodo de hidrógeno estándar empleando una célula electroquímica. Esta célula

electroquímica está formada por dos semicélulas. Cada una contiene un donador de

electrones y su aceptor conjugado (par redox). El electrodo de hidrógeno estándar es la

semicélula de referencia y un par redox a concentración 1 M es la semicélula prueba.

Ambas semicélulas están conectadas por un puente salino, y los electrones pueden

desplazarse hacia la semicélula de referencia o en sentido contrario dependiendo de quien

ceda los electrones.

Por convenio, para el H2, en condiciones estándar, el potencial de reducción es E0

= 0 V, y

se puede dar que:

El potencial de reducción es negativo (E0 < 0): el poder reductor de ese compuesto

es elevado y por lo tanto, el par redox dona electrones al electrodo de hidrógeno.

El potencial de reducción es positivo (E0 > 0): el poder oxidante de ese compuesto

es elevado y, por ello, el par redox acepta electrones del electrodo de hidrógeno.

Sin embargo, en bioquímica, se incluye en las condiciones estándar el valor de pH 7, por lo

que se emplea el concepto de potencial de reducción estándar biológico (E0’). Para el

electrodo de hidrógeno, se ve que el valor de E0’ es distinto al del E

0 convencional, puesto

que, mientras a pH 0, el valor de E0 es de 0 V; a pH 7, el valor del E

0’ es de –0,41 V (lo que

indica que es un agente reductor).

Los potenciales de reducción estándar biológicos permiten calcular la variación de energía

libre de Gibbs de la reacción, a partir de la siguiente ecuación:

'0'0 EnFG

Donde n es el número de electrones y F es la constante de Faraday (96500 J V-1

mol-1

).

Un valor negativo de la variación del potencial de reducción (ΔE0’< 0) implica que el valor

de la variación de la energía libre del sistema es positivo (ΔG0’> 0) y, por ello, está

desfavorecida termodinámicamente. Sin embargo, un valor positivo en la variación del

potencial de reducción (ΔE0’> 0) implica que el valor de la variación de la energía libre del

sistema es negativo (ΔG0’< 0) y, por ello, es favorable termodinámicamente.

En condiciones no estándar, se calcula E a partir de la ecuación de Nernst:

edador

eaceptor

nF

RTEE ln'0

Cadena respiratoria: componentes y secuencia

Los transportadores de electrones especializados son cofactores que experimentan

reacciones redox reversibles y en los procesos catabólicos se reducen conservando la

energía.

Ejemplo de este tipo de moléculas son el NAD(P)+, el FMN, el FAD, las quinonas

liposolubles y las proteínas ferrosulfuradas (o citocromos).

Alberto Fonte Polo

11

En el catabolismo, hay una serie de reacciones que producen coenzimas en estado reducido,

como son:

2

2

22

22

22

FMNHeHFMN

FADHeHFAD

HNADHeHNAD

En estas reacciones, cuando se acopla con

oxígeno atómico, se ve que hay una cesión de

electrones (por parte de las coenzimas reducidas

como el FADH2 o el NADH) que se transfieren

al oxígeno para dar una molécula de agua:

La coenzima Q (o ubiquinona) es capaz de pasar

de un estado oxidado, captando dos electrones y

dos protones, a ubiquinol (o coenzima Q

reducida).

Este proceso también se puede dar a la inversa.

La coenzima Q va a transportar los electrones a

otros compuestos hasta que, mediante el uso de

oxígeno gaseoso, se de agua.

En la cadena de transporte electrónico, a parte de

la ubiquinona, también están presentes los

citocromos. Sus espectros de absorción son los

siguientes:

Donde en abscisas se representa

la longitud de onda a la que se

mide la absorbancia, que está

representada en ordenadas. Este

espectro de absorción varía en

relación de que el citocromo

esté oxidado o reducido.

La estructura de un citocromo es

un componente proteico y un

anillo con un grupo hemo, es

decir, son hemoproteínas.

½ O2 H2O

2NADH ó FADH2

Estructura general de

los citocromos c y c1


12

Este grupo hemo lleva unido un

átomo de hierro, tal y como se ve

en otras proteínas como la

hemoglobina, y es este hierro el

que participará en el transporte

electrónico.

Por último, queda hablar de los

centros ferrosulfurados, que

contienen hierro y azufre, están

asociados a las proteínas a través

de residuos de cisteína.

Estos componentes de la cadena de transporte electrónico forman complejos asociándose

entre ellos y se localizan en la membrana mitocondrial interna. Hay que recordar que la

membrana mitocondrial externa es permeable a ciertos solutos iónicos mientras que la

interna no lo es.

Hemo A en los

citocromos a y a3

Alberto Fonte Polo

13

Si se analizan los complejos de la cadena de transporte electrónico, se ve que los electrones

siguen estas rutas:

El complejo I o NADH–ubiquinona reductasa consta de 25 polipéptidos y capta el poder

reductor del NADH mediante la NADH deshidrogenasa, que va a oxidar el NADH a NAD+.

Esta enzima lleva el FMN, que capta los protones y los electrones y se reduce a FMNH2,

pasándose así el poder reductor del NADH. Posteriormente, ese poder se cede a los centros

ferrosulfurados, llegando, por último, a la ubiquinona, que se reduce a ubiquinol.

El complejo II o succinato–ubiquinona reductasa

consta de 4 polipéptidos y capta el poder reductor

del FADH2 para transferirlo a la ubiquinona. La

enzima que permite hacer esta transferencia es la

succinato deshidrogenasa, que cataliza la reacción

de fumarato a succinato.

En esta reacción participa el FAD, centros ferrosulfurados y un citobromo del tipo b, que es

el citocromo b560. A partir de la coenzima Q, se transfiere el poder reductor hasta el

citocromo b562 del complejo III.

I

II

III

IV


14

El complejo III, citocromo c–coenzima Q oxidorreductasa o ubiquinol–citoromo c

reductasa transfiere el poder reductor desde el ubiquinol hasta el citocromo c. Tiene una

parte polipeptídica (de 2–10 polipéptidos), un peso molecular de 200 kDa y está compuesto

por varios citocromos b (b562 y b566), centros ferrosulfurados y el citocromo c1. Del

citocromo c1 se pasa el poder reductor al citocromo c.

Por último, el complejo IV o citocromo oxidasa se compone de 13 polipéptidos y contiene

los citocromos a y a3, e iones cúpricos (Cu2+

) que participan en las reacciones redox. Este

complejo IV cede los electrones desde el citocromo c al oxígeno molecular para producir

agua.

Los componentes de la cadena de transporte electrónico están ordenados de forma que el

transporte de electrones se produce desde aquellos compuestos con un potencial de

reducción más electronegativos hasta los más electropositivos.

Siempre, en los pares redox, se ordenan de más electronegativos a más electropositivos, por

lo que se está liberando energía libre de Gibbs. Como consecuencia de las reacciones redox,

se libera energía útil, y además, hay puntos de caída de energía, porque la liberación es muy

pronunciada.

'0'0 EnFG NADH / NAD

+ E0’= -0,32 V

H2O / ½O2 E0’= 0,82 V

molKcalG /6,52))32,0(82,0(230622'0

Esta liberación de energía se puede aprovechar para que la célula sintetice ATP mediante la

fosforilación de ADP.

Para estudiar la cadena de transporte electrónico, se ha usado una serie de inhibidores, tal y

como se ve en el siguiente esquema:

La rotenona y el amital, por ejemplo, actúan sobre el complejo I, bloqueando la

transferencia de electrones de los centros ferrosulfurados a la coenzima Q.

La antimicina A actúa bloqueando la transferencia de electrones desde el ubiquinol hasta el

citocromo c, es decir, interactúa con el complejo III.

Otros inhibidores, como el cianuro, el monóxido de carbono y la azida, inhiben el paso del

citocromo a3 al oxígeno molecular, es decir, interactúan con el complejo IV.

Alberto Fonte Polo

15

TTeemmaa 2211 FFoossffoorriillaacciióónn OOxxiiddaattiivvaa

Estructura de la ATPasa

La fosforilación oxidativa es

la síntesis de ATP a partir de

ADP y fosfato inorgánico

( ATPPADP i ATPsintasa )

catalizada por una enzima.

Esta enzima se localiza

insertada en la membrana

mitocondrial interna y se

denomina ATP sintasa, ATP

sintetasa o ATP-asa FoF1.

En estudios con ultrasonidos (sonicación) de las mitocondrias, se obtienen unas vesículas

invertidas con unas protuberancias, las ATPasas. Si estas vesículas invertidas se tratan con

tripsina (proteasa) o urea, se separan los componentes de la ATP sintasa:

Factor Fo: Componente integrado en la membrana mitocondrial que es sensible a la

oligomicina, este compuesto se une al factor Fo inhibiendo la síntesis de ATP.

Factor F1: que es la “protuberancia” que se ve al microscopio electrónico.

Estas estructuras son incapaces de sintetizar el ATP cuando se separan, es decir, que la

enzima ATP sintasa se compone de estos dos factores. Sin embargo, el factor que presenta

actividad ATPasa es el factor F1, y por ello, a la ATP sintasa se la puede denominar como

ATPasa Fo F1.

Estructura de la ATP sintasa:

El factor Fo es la base de la ATP sintasa y se compone de 3 subunidades: a, b y c. La

subunidad c está formada por 12 estructuras proteicas que atraviesan la membrana

mitocondrial interna. La subunidad a también está inserta en la membrana, e interacciona

con la subunidad b, que sirve de unión al factor F1.

El factor F1 se divide en:

tallo: se compone de dos subunidades proteicas.

nudo: contiene tres subunidades α y tres subunidades β, y los seis polipéptidos

están dispuestos como los gajos de una naranja. También hay un polipéptido γ, un

polipéptido ε y un polipéptido δ.


16

Hipótesis de la fosforilación oxidativa

A lo largo de la historia de la bioquímica, ha habido varias hipótesis para explicar el

aprovechamiento de la energía del transporte electrónico mitocondrial para realizar la

síntesis de ATP. Estas hipótesis son:

Hipótesis del acoplamiento químico: esta hipótesis suponía que, en la cadena de

transporte electrónico, se generaban componentes como el fosfoenolpiruvato (PEP) o la

creatina fosfato (CP) que participaban en la síntesis de ATP por una reacción acoplada. Sin

embargo, fue descartada porque no existe ningún componente químico de elevada energía

en el transporte electrónico.

Hipótesis del acoplamiento conformacional: según algunos autores, la fosforilación

oxidativa se podía producir sobre alguna molécula de la membrana mitocondrial interna, lo

que conllevaba a un cambio de la conformación a una molécula con una conformación de

elevada energía que recogía, de ese modo, la energía del transporte electrónico. Esa energía,

posteriormente, se cedía para la síntesis del ATP. Esta hipótesis fue descartada porque no se

ha visto ningún cambio conformacional en ninguna molécula de la membrana mitocondrial

interna.

Hipótesis del acoplamiento quimiosmótico: es la hipótesis que se considera verdadera,

sostiene que la fosforilación oxidativa es la consecuencia del transporte electrónico

mitocondrial, dado que se produce el bombeo de hidrogeniones desde la matriz al espacio

intermembranoso. Esto conlleva que el lado externo tiene mayor carga positiva, mientras

que el lado interno tiene mayor carga negativa. Además, como la concentración de protones

en el exterior es mayor que en el interior, se ve una diferencia de pH considerable. Con

esto, se produce un gradiente electroquímico ( H

) de protones con dos componentes:

- Variación del potencial de membrana (Δψ): es la consecuencia del cambio de carga

positiva y negativa.

- Variación del pH (ΔpH): se produce entre dos compartimentos (el espacio

intermembranoso y la matriz mitocondrial).

Así, la fórmula del gradiente electroquímico de H es: F

pHTRH

3,2

Función de la ATPasa

La ATP sintasa, para cada uno de los dímeros αβ del factor F1, puede tener tres

configuraciones distintas:

Conformación laxa (L).

Conformación compacta o tensa (T).

Conformación abierta (O): en esta configuración es donde puede entrar ADP y

fosfato inorgánico o salir ATP.

Alberto Fonte Polo

17

Primero, entra ADP y fosfato inorgánico en un dímero αβ cuya conformación es abierta.

Con esto, llega energía, que hace que se cambie la conformación de todos los dímeros, de

modo que siempre se pasa de un dímero O a uno L; de L se pasa a T; y de T se pasa a O.

Con esto, se permite que salga el ATP previa síntesis. Tras este primer cambio

conformacional de dímero O a L, la subunidad γ gira entre 60º y 120º y, en una segunda

etapa, en el dímero T se produce la síntesis de ATP.

Se sabe que una molécula de NADH va a bombear 10 protones, mientras que una molécula

de FADH2 bombeará 6 H+. Para la síntesis de cada molécula de ATP, se requiere que la

ATP sintasa bombee 4 protones. Así, en realidad, se dice que:

Por cada molécula de NADH se forman 2,5 moléculas de ATP

Por cada molécula de FADH2 se forman 1,5 moléculas de ATP

Por convenio se dice que:

Por cada molécula de NADH se forman 3 moléculas de ATP

Por cada molécula de FADH2 se forman 2 moléculas de ATP

Además, la síntesis de ATP y la actividad del transporte electrónico dependen del contenido

energético de la célula. A mayor energía de la célula, menor síntesis de ATP y, a menor

energía intracelular, se aumentará la síntesis de ATP. Esto se debe a que las

concentraciones de ADP y ATP en la célula están estrechamente relacionadas en un

cociente que es constante:

ADP

ATPK


18

Lanzaderas

La cadena transportadora de electrones consume NADH y produce NAD+. Sin embargo,

este NADH proviene del citosol y de diversas rutas metabólicas. Así, surge ahora una

pregunta: ¿cómo es posible que el NADH del citosol entre en la mitocondria?

Esto se soluciona con lo que se conoce como lanzaderas, que son sistemas que

permiten “bombear” el NADH producido en el citosol al interior mitocondrial por medio de

isoenzimas.

Lanzadera dihidroxiacetona fosfato/glicerol-3-fosfato: el NADH va a ser utilizado en el

citosol oxidándose a NAD+ en una reacción acoplada (que es la reducción de la

dihidroxiacetona fosfato a glicerol–3–fosfato). Esta reacción está catalizada por la glicerol–

3–fosfato deshidrogenasa citosólica.

Posteriormente, el glicerol–3–fosfato atraviesa la membrana mitocondrial externa

(dado que ésta no es impermeable) y llega a la membrana mitocondrial interna. Allí, este

glicerol–3–fosfato se transforma en dihidroxiacetona fosfato por una isoenzima de la

glicerol–3–fosfato deshidrogenasa (que es una enzima mitocondrial) usando el poder

reductor de la reacción de reducción del FADH2 ( 2

2 FADHFAD ). La dihidroxiacetona

fosfato atraviesa libremente la membrana externa y se repite de nuevo este ciclo.

Lanzadera malato/aspartato: en el citosol el NADH + H

+ se usa para reducir el

oxalacetato (que es un componente de cuatro carbonos) a malato, oxidándose así a NAD+

por medio de la malato deshidrogenasa. Este malato atraviesa las dos membranas

mitocondriales, dado que en el interior de la mitocondria se encuentra con un sistema

transporte que le introduce en la matriz.

Dentro de la mitocondria, se da la reacción inversa, es decir, de malato se oxida a

oxalacetato, usando el NAD+ para reducirse a NADH. Esta reacción esta catalizada por la

isoenzima malato deshidrogenasa mitocondrial.

Tras esto, se produce la transaminación del ácido glutámico (Glu) con un

oxalacetato para dar lugar al ácido α-cetoglutámico (que es un α-cetoácido) y aspartato

(Asp).

Ambos van a ir al espacio intermembrana por medio de dos sistemas de transporte:

- En uno, el malato entra y el α-cetoglutarato sale.

- En el otro, el ácido glutámico (Glu) entra y el aspartato (Asp) sale.

En el citosol, se produce la reacción inversa a la de la mitocondria:

oOxalacetatGluAspatocetoglutar satransaminaAspartato 5 C 4 C 5 C 4 C

Alberto Fonte Polo

19

Componentes enzimáticos de la membrana mitocondrial interna

Cuando el NADH cede su poder reductor y se usa para la síntesis de ATP, este ATP se ha

de situar posteriormente en el hialoplasma. Además, el fosfato inorgánico que se usa en la

síntesis de ATP se irá gastando en la mitocondria. Por esto, tendrá que haber sistemas de

transporte en alguna de las membranas mitocondriales.

La membrana mitocondrial externa es muy permeable y, por ello, lo más probable es que no

haya sistemas de transporte. Sin embargo, la membrana mitocondrial interna es

impermeable a todos los componentes celulares, salvo los que tienen sistema de transporte.

Enzimas que se encuentran en la membrana mitocondrial interna:

Adenina nucleótido translocasa: esta enzima expulsa al citosol una molécula de

ATP y permite la entrada de una molécula de ADP.

ATP sintasa FoF1.

Fosfato translocasa: puede actuar de dos modos:

o Modo antiporte: un antiporte es aquel transporte activo en el que entra una

sustancia a cambio de la salida de otra. En este caso, entra un ión

dihidrógenofosfato (H2PO4–) y sale un ión hidroxilo (OH

–).

o Modo simporte: un simporte es aquel transporte activo en el que entran dos

sustancias a la par. En este caso, entran un ión H2PO4– y dos protones (2H

+).

Sistema de transporte de piruvato: el piruvato se produce por la glucolisis y se

transporta al interior bombeando al exterior iones hidroxilo, de modo que se da un

antiporte.

Sistemas de transporte de moléculas del ciclo de Krebs (succinato, malato,

fumarato): este sistema de transporte de ácidos dicarboxílicos funciona mediante la

introducción de uno de estos ácidos bombeando un fosfato inorgánico u otro ácido

dicarboxílico distinto al citosol.

Sistemas de transporte de ácidos tricarboxílicos (citrato o isocitrato): estos

sistemas de transporte permiten la entrada de citrato o isocitrato a cambio de la

salida de isocitrato, citrato o un ácido dicarboxílico.


20

Alberto Fonte Polo

21

TTeemmaa 2222 EEssttrruuccttuurraa,, FFuunncciióónn yy PPrrooppiieeddaaddeess FFiissiiccooqquuíímmiiccaass ddee llooss GGllúúcciiddooss

Concepto de glúcido, funcionalidad y clasificación

Los hidratos de carbono o glúcidos son polihidroxicetonas o polihidroxialdehídos. La

fórmula empírica de estos compuestos se escribe como (CH2O)n, como puede ser la glucosa

(C6H12O6).

Un glúcido o azúcar puede realizar las siguientes funciones en las células:

Función energética: todos los azúcares se degradan en el metabolismo.

Función de reserva energética: como el glucógeno (en animales) y el almidón (en

vegetales).

Función estructural: como es el caso de la celulosa (en la pared celular de

vegetales) o de la quitina (de la pared celular de hongos).

Función de reconocimiento: como se ve en el glicocálix (cuyos ejemplos más

notables son los antígenos de la sangre, o el anclaje de los virus).

Pueden actuar como lubricantes en las articulaciones.

Forman parte de lípidos (glucolípidos) y de proteínas (glucoproteínas).

Los azúcares se pueden clasificar en:

Monosacáridos: son los glúcidos más simples y constan de una única unidad de

polihidroxialdehído o polihidroxicetona, como es el caso de la D–Glucosa.

Oligosacáridos: cadenas cortas de monosacáridos (2-10). Si está formado por dos

unidades se trata de un disacárido, si está formado por tres unidades es un

trisacárido... Ejemplos de oligosacáridos son la sacarosa y la lactosa.

Polisacáridos: son polímeros formados por centenares o millares de unidades de

monosacáridos, como por ejemplo la celulosa.

Monosacáridos: clasificación, estructura y propiedades

Los monosacáridos son los azúcares más sencillos y todos se caracterizan por

la presencia de grupos alcohol. Sin embargo, estos monosacáridos se

diferencian en la presencia de un grupo ceto o un

grupo aldehído y por ello, se las puede clasificar en:

Cetosas: son las polihidroxicetonas, como es

el caso de la dihidroxiacetona y la D–fructosa.

Aldosas: son los polihidroxialdehídos, como

pueden ser el gliceraldehído y la D–glucosa.

Estas aldosas y cetosas pueden tener distinto número de

carbonos. Así, según el número de carbonos, un

monosacárido, independientemente de su grupo funcional,

podrá ser una triosa (si tiene tres carbonos), tetrosa (si tiene

cuatro carbonos), pentosa (si tiene cinco carbonos), hexosa

(si tiene seis carbonos) y heptosa (si tiene siete carbonos). gliceraldehído

D–fructosa dihidroxiacetona

D–glucosa


22

Clasificación de los monosacáridos:

Nº de carbonos Aldehído Cetona

3 Aldotriosa Cetotriosa

4 Aldotetrosa Cetotetrosa

5 Aldopentosa Cetopentosa

6 Aldohexosa Cetohexosa

7 Aldoheptosa Cetoheptosa

Estructuralmente, la aldotriosa más sencilla que hay es

el gliceraldehído, y la cetotriosa más sencilla es la

dihidroxicetona.

El gliceraldehído puede dar a lugar a dos isómeros

ópticos (D–gliceraldehído y L–gliceraldehído) por la

presencia de un carbono asimétrico (Cβ) que es un

centro quiral.

Esto confiere a los monosacáridos una propiedad

óptica, que es la desviación de la luz polarizada al

atravesarlos. Se denominan dextrógiros si desvían la

luz hacia la derecha y levógiro si desvían la luz

hacia la izquierda.

Los compuestos D son aquellos que presentan el grupo hidroxilo del carbono asimétrico a la

derecha y los compuestos L son los que tienen el hidroxilo a la izquierda del centro quiral.

Serie del D–gliceraldehído

Alberto Fonte Polo

23

Los átomos de carbono de un azúcar se numeran a partir de la cadena más próxima al grupo

carbonilo. Se puede decir que, en general, una molécula con n centros quirales puede tener

2n estereoisómeros. Así, el gliceraldehído podrá tener 2 estereoisómeros, las aldotetrosas

tendrán 4 isómeros…

Serie de la dihidroxicetona (serie de la D–eritrulosa)

En disolución los monosacáridos, como la D–Glucosa,

de estructura lineal se pueden ciclar. Este ciclado se

forma entre el hidroxilo del carbono 5’ y el carbono 1’

del azúcar. En este caso, se realiza un ataque

nucleofílico y se forma un anillo de 6 miembros.

En la D–glucosa el radical hidroxilo se sitúa hacia abajo,

mientras que en la L–glucosa se sitúa hacia arriba.

El C1 ahora también será asimétrico en esta forma

cíclica, dado que tiene cuatro sustituyentes. Esto hace

que tenga también las propiedades ópticas anteriormente

mencionadas y, también, se volverá un centro quiral con

dos isómeros. Por ello, a este carbono se le denomina

carbono anomérico.

La D-glucosa cuando esta ciclada se denomina como α-

D-glucopiranosa y β-D-glucopiranosa según la posición

del grupo alcohol (si está hacia abajo o hacia arriba

respectivamente). El nombre de

piranosa (glucopiranosa) se debe

a que el anillo de seis miembros

recuerda a un compuesto

orgánico denominado pirano.


24

La α-D-glucopiranosa y β-D-glucopiranosa son anómeros y el proceso por el cual se

interconvierten la α-D-glucopiranosa a β-D-glucopiranosa y viceversa es la mutarrotación.

Estos anillos no son planos, sino que pueden adoptar dos conformaciones distintas:

Conformación de silla: esta conformación se

caracteriza por tener cada enlace C–C de

manera escalonada, librándose tanto de la

tensión angular como de la tensión torsional.

Por ello, se encuentra en un mínimo

energético y de ahí que las moléculas cíclicas

tengan, generalmente esta conformación.

Conformación de bote: esta conformación tiene conjuntos de

enlaces eclipsados. La conformación de bote es menos estable

que la de silla (hay tensión debido al acercamiento de los

hidrógenos). Además, se considera que está en un máximo

energético, por lo que sería un estado de transición.

Estas conformaciones son interconvertibles sin necesidad de romper ningún enlace

covalente.

La D–Fructosa es una cetosa que tiene seis carbonos y su grupo ceto está en

el C2. Debido a esto último, en una solución acuosa forma un anillo de cinco

miembros que recuerda a la estructura del furano. Y por ello se habla de α–

D–fructofuranosa o β–D–fructofuranosa.

Como hay un nuevo centro anomérico, esta fructosa tiene propiedades ópticas. Todos estos

anillos (tanto el de la glucosa como el de la fructosa) se forman en reacciones que se dan

entre los grupos hidroxilo y los aldehídos o cetonas, formando los hemiacetales o

hemicetales.

En el caso de la

ribosa, se da también

mutarrotación, pero

puede optar por ser

una piranosa o una

furanosa.

Alberto Fonte Polo

25

En resumen, se puede hablar de cuatro isomerías en los monosacáridos:

1. Enantiómeros: estereoisómeros que son imágenes especulares uno del otro.

2. Diastereoisómeros: estereoisómeros que se diferencian en los sustituyentes

situados en torno al carbono asimétrico.

3. Anómeros: estereoisómeros que difieren en la configuración del carbono

anomérico.

4. Isómeros conformacionales: son moléculas con la misma configuración

estereoquímica pero que difieren en su conformación tridimensional (Silla/Bote).

También hay que mencionar que los monosacáridos tienen una serie de derivados que son

muy importantes en biología. Estos derivados de azúcares son:

Aminoazúcares: son aquellos derivados de monosacáridos que tienen un grupo

amino, como la β-D-galactosamina y la β-D-manosamina.

Estos aminoazúcares se suelen ver en las glucoproteínas (como la β-D-

glucosamina) o con grupos acetilo junto al amino, tal y como se puede observar en

la N-acetil-β-D-glucosamina.

Desoxiazúcares: son azúcares que pierden el

grupo hidroxilo en su cadena y se sustituye por

un hidrógeno. Ejemplos de desoxiazúcares son la

2-desoxirribosa, la L-fucosa y la L-ramnosa. La

desoxirribosa está presente en el ADN, la fucosa

forma parte de los poliósidos de la leche y las

glucoproteínas, y la ramnosa está presente en la

pared de células bacterianas y vegetales.

Derivados fosforilados: son azúcares que tienen unido a éste

un grupo fosfato, como es el caso de la D-glucosa-6-fosfato.

La función de estos derivados es participar en las rutas

metabólicas como metabolitos.

Derivados acídicos: son ácidos derivados de monosacáridos. Hay dos tipos de

azúcares acídicos:

o Aldónicos: en este caso, el grupo formilo del carbono primero (C1) se oxida

a un grupo carboxilo, tal y como se sucede en el D-gluconato.

o Urónicos: en este caso, el carbono que se oxida a grupo carboxilo es el

carbono 6 (C6), tal y como se ve en el glucuronato.


26

Un ejemplo de ácido acídico es el ácido siálico, que es un derivado acídico aldónico

de un aminoazúcar:

Está presente en las glucoproteínas de la membrana plasmática del hematíe. Se ha

visto que la proporción de ácido siálico en dicha membrana varía según envejece el

glóbulo rojo. El hecho de que disminuya la cantidad de ácido siálico actúa como

señal de envejecimiento, de modo que el glóbulo rojo es retirado de la sangre.

Azúcares reductores: monosacáridos que

actúan como agentes reductores. Ejemplo: la

D-glucosa, en presencia de iones cobre,

participa en reacciones redox. La D-glucosa se

oxida a D-gluconato, y el cobre se reduce

(2Cu2+

→ 2Cu+).

Oligosacáridos. Disacáridos

Los disacáridos son los oligosacáridos más sencillos, son el resultado de la unión de dos

monosacáridos que forman un enlace O–glucosídico entre ellos, se produce una reacción de

condensación (pérdida de H2O). Estos enlaces se pueden formar entre los mismos azúcares

y entre distintos azúcares.

Ejemplo: formación de la maltosa:

En ese caso, se produce una unión entre dos azúcares α-D-glucosa, donde se pierde una

molécula de agua y se da lugar a la O-α-D-glucopiranosil-(1→4)-α-D-glucopiranosa o

maltosa.

Este enlace O–glucosídico se denomina así porque se forma a través del oxígeno como

puente de unión. Si en lugar de un oxígeno, hubiera un nitrógeno, sería un enlace N–

glucosídico, tal y como sucedía en los ácidos nucleicos.

Otros disacáridos importantes en biología son:

Lactosa (O-β-D-galactopiranosil-(1→4)-β-D-

glucopiranosa): este disacárido se produce por

la unión de la galactosa y la glucosa mediante

un enlace O-glucosídico entre el C1 de la

galactosa y el C4 de la glucosa.

Alberto Fonte Polo

27

Sacarosa (O-α-D-glucopiranosil-(1→2)-

β-D-fructofuranósido): este disacarido se

produce por la unión de una glucosa con

una fructosa mediante un enlace O-

glucosídico entre el C1 de la glucosa y el

C2 de la fructosa. En este caso, la

terminación ósido se debe a que se podría

confundir con el anillo de la fructosa

(fructofuranosa). Este disacárido es el

azúcar de mesa.

Trehalosa (O-α-D-glucopiranosil-(1→1)-

α-D-glucopiranosa): este disacárido son

dos glucosas donde la unión glicosídica

involucra los grupos hidroxilos de los dos carbonos anoméricos. Como no hay

carbonos anoméricos libres, se pierde el poder reductor.

Polisacáridos

Los polisacáridos o glucanos son glúcidos que contienen un elevado número de unidades de

monosacáridos y cuyo peso molecular puede ser variable porque puede variar el número de

unidades de monosacáridos. Las cadenas pueden ser lineales o ramificadas. Clasificación:

Homopolisacáridos: si tienen las mismas unidades de monosacáridos, es decir, si el

polímero se compone del mismo monosacárido repetido n veces. A éstos, se les

clasifica según su funcionalidad:

o De reserva: si sirven para el almacén de monosacáridos que luego serán

degradados en caso de necesidad por parte de la célula.

o Estructural: si sirven para conferir propiedades mecánicas a las células.

Heteropolisacáridos: si tienen distintas unidades de monosacáridos. Todos estos

heteropolisacáridos son estructurales.

Homopolisacáridos de reserva:

Almidón: es un homopolisacárido de reserva energética en plantas. Se divide, a su

vez, en:

o Amilosa: es un homopolisacárido lineal cuyo número de unidades de α–D–

glucosas va desde unos miles a 500.000. Estos monosacáridos están unidos

entre sí por enlaces glucosídicos (α1→4):

Espacialmente, esta amilosa forma una hélice:


28

o Amilopectina: es un homopolisacárido ramificado que se compone de hasta

106 unidades de α–D–glucosas, que, en la cadena principal, se unen como

en el caso de la amilosa, con enlaces (α1→4), pero cada 24–30 residuos se

ramifica, viéndose así enlaces glucosídicos (α1→6). Espacialmente, tiene

una forma similar a la amilosa, pero con ramificaciones.

Glucógeno: es un homopolisacárido ramificado de reserva energética en células

animales (en los hepatocitos y en las fibras musculares) y en bacterias. Se compone

de varios millones de unidades de α–D–glucosa, que, en la cadena principal, se

unen como en el almidón, con enlaces (α1→4), pero cada 8-12 residuos se

ramifica, viéndose así enlaces glucosídicos (α1→6), de modo parecido a la

amilopectina.

Homopolisacáridos estructurales:

Celulosa: es un homopolisacárido que se encuentra en las paredes de las células

vegetales, confiriéndoles resistencia y rigidez, cuya estructura es lineal y se

compone de hasta 15000 unidades de β–D–glucosa unidas por enlaces glucosídicos

(β1→4). Este enlace glucosídico permite el giro de los monómeros de glucosa y por

ello, se ve que, en su estructura lineal, las glucosas están rotadas:

Sin embargo, esta molécula es rígida por el elevado número de puentes de

hidrógeno que se producen entre las fibras de celulosa.

Alberto Fonte Polo

29

Quitina: es un homopolisacárido que se encuentra en los exoesqueletos de

artrópodos (insectos, crustáceos, arañas…), cuya estructura es lineal, como en el

caso anterior, y se compone de un elevado número de unidades de N–acetil-

glucosamina unidas por enlaces glucosídicos (β1→4), cada unidad gira 180º

respecto de la anterior y de la siguiente.

Heteropolisacáridos:

Peptidoglucanos: son heteropolisacáridos que tienen una pequeña proporción de

péptidos. Se encuentran, fundamentalmente, en la envoltura celular bacteriana,

donde les confiere rigidez. Este heteropolisacárido es una cadena lineal con una

elevada cantidad de unidades de N–acetilglucosamina y N–acetilmurámico que se

unen entre sí por un enlace glucosídico (β1→4). Los péptidos están unidos al ácido

N-acetilmurámico, difieren según si la bacteria es Gram positiva o Gram negativa.

En las células grampositivas el tetrapéptido es (L–Ala)–(D–Glu)–(L–Lys)–(D–Ala).

Los peptidoglucanos pueden ser atacados por enzimas como la lisozima, que se

encuentra en las lágrimas y en la saliva y que rompe los enlaces glicosídicos

(β1→4) entre el ácido N–acetilmurámico y la N–acetilglucosamina.


30

Glucosaminoglucanos: los glucosaminoglucanos son heteropolisacáridos que están

presentes en determinados líquidos como el líquido sinovial (cuya función es

lubrificar la rótula) y el humor vítreo (en el que desempeña la función de aumentar

la viscosidad). Generalmente, están constituidos por dos monosacáridos:

- Ácido urónico: que suele ser ácido glucurónico.

- Aminoazúcar: que puede ser o bien N–acetilglucosamina o bien N–

acetilgalactosamina. Estos aminoazúcares, además, están sulfatados.

Ejemplos de glucosaminoglucanos son:

o Hialuronato o ácido Hialurónico: es una cadena lineal compuesta por ácido

glucurónico y N–acetilglucosamina, que se repite hasta 50000 veces,

formando una cadena de longitud variable. Estos dos monosacáridos están

unidos por un enlace β–glicosídico 1→3.

Sin embargo, la unión entre la N–acetilglucosamina y el ácido glucurónico

se da por medio de un enlace β–glicosídico 1→4.

o Sulfato de condroitina o condroitín sulfato: es una cadena lineal compuesta

por ácido glucurónico y N–acetilgalactosamina sulfatada, que, como en el

caso anterior, están unidas por un enlace β–glicosídico 1→3, pese a que la

unión entre la N–acetilgalactosamina sulfatada y el ácido glucurónico se da

por medio de un enlace β–glicosídico 1→4.

El número de disacáridos que hay por cadena es de 20 a 60.

o Sulfato de queratán o queratán sulfato: es una cadena lineal compuesta por

galactosa y N–acetilglucosamina sulfatada, que están unidas por un enlace

β–glicosídico 1→4, y la unión que se da entre la N–acetil-glucosamina

sulfatada y la galactosa se da por medio de un enlace β–glicosídico 1→3. El

número de disacáridos que hay por cadena es siempre mayor a 25.

Alberto Fonte Polo

31

Proteoglucanos: son heteropolisacáridos similares a los anteriores, dado que es la

unión de un glucosaminoglucano a una proteína. La parte peptídica es mayor que la

del peptidoglucano, pero siguen siendo más importantes los glúcidos que la

proteína. Se puede ver en las articulaciones de vertebrados, como el cartílago.

En este caso, la composición es la de una larga cadena de ácido hialurónico

unido a proteínas de enlace (proteínas núcleo), pero de forman no covalente. Esta

proteína de enlace se ve cada 40 nm y, en ésta, se unen glucosaminoglucanos (que

pueden ser condroitín sulfato o queratán sulfato) de manera covalente a residuos de

serina.

Glucoproteínas

Son proteínas que están integradas en la membrana celular y que tienen componentes

glucídicos, que están en un porcentaje pequeño si se

compara con los proteoglucanos o los peptidoglucanos.

Los glúcidos más comunes que forman parte de las

glicoproteínas son: manosa, galactosa, N–

acetilglucosamina y N–acetilgalactosamina, los cuales

se enlazan con residuos de treonina y asparagina.

Las glucoproteínas son importantes porque sirven como

punto de reconocimiento de virus, como determinantes

antigénicos para la sangre, para generar cargas negativas

(como en el sistema nervioso)…


32

TTeemmaa 2233 CCaarrbboohhiiddrraattooss ddee llaa DDiieettaa

Digestión de los carbohidratos

La degradación metabólica se da a nivel celular, mientras que, la digestión se da a nivel

extracelular y no solamente actúan enzimas, sino que hay además movimientos mecánicos.

En la dieta, se ingieren principalmente glucosa, una serie de disacáridos (como la lactosa, la

sacarosa…) y polisacáridos.

En los países occidentales, los glúcidos forman parte del 50% de la dieta, y son, por ello, un

componente importante. En países poco desarrollados los glúcidos llegan a ser el 80% de la

dieta. Para que sean asimilados, han de ser hidrolizados a monosacáridos en la digestión.

La digestión de los carbohidratos es un proceso secuencial, comienza en la boca con la

actuación de las enzimas de la saliva, posteriormente intervienen las enzimas pancreáticas,

y finalmente las enzimas del intestino delgado.

Los oligosacáridos dan lugar a los monosacáridos de los que están compuestos en el tubo

digestivo por medio de la acción de las enzimas glucosidasas, que son de dos tipos:

α–Amilasas y glucogenasas: están presentes en la saliva y es parte de la secreción

de enzimas del páncreas exocrino. Estas enzimas hidrolizan los enlaces glucosídicos

α(1→4) presentes en la amilosa, la amilopectina y el glucógeno, comenzando por el

extremo no reductor (es decir, en aquellos donde el carbono anomérico está libre) y

liberando unidades de glucosa hasta verse dos residuos próximos al final de la

cadena de polisacáridos mediante una hidrólisis. No hidrolizan las ramificaciones

que se mantienen por enlaces glucosídicos α(1→6). Así, la reacción que se da es la

siguiente: Polisacárido amilasa Oligosacáridos + n glucosa. Donde estos

oligosacáridos tienen una composición de maltosa o maltotriosa y pueden ser

lineales o ramificados, conteniendo hasta 6 unidades de glucosa. Esto es lo que se

suele denominar restos de polisacáridos o, más correctamente, α-dextrinas.

Oligosacaridasas: estas enzimas completan la digestión iniciada por las α-amilasas.

Se producen en las células con borde en cepillo de la mucosa intestinal del yeyuno e

ileon, y son hidrolasas (glicoproteínas de peso molecular elevado que actúan a un

pH óptimo de 6) que escinden los enlaces glucosídicos. Hay distintos tipos:

o α–glucosidasa, exo 1→4 α D glucosidasa o glucoamilasa: actúa sobre la

maltosa y sobre la maltotriosa, rompiendo los enlaces glucosídicos α(1→4)

sobre el extremo no reductor de cadenas lineales, originando restos de

glucosa. No hidroliza los enlaces glucosídicos en los puntos de ramificación.

o α–dextrinasa, isomaltasa u oligo-1,6-glucosidasa: actúa en el intestino

delgado rompiendo los enlaces α(1→6) de las ramificaciones y los enlaces

α(1→4) de los extremos reductores. Sirve para la hidrólisis del almidón y

del glucógeno. Los polisacáridos van a quedar hidrolizados totalmente a

varias unidades de glucosa.

Alberto Fonte Polo

33

o lactasa o β–galactosidasa: escinde la lactosa en galactosa y glucosa.

o sacarasa o β–fructofuranosidasa: escinde la sacarosa en fructosa y glucosa.

o trehalasa: rompe los enlaces glucosídicos de la trehalosa, que es un

disacárido de reserva en insectos y hongos, son dos moléculas de glucosa

unidas por un enlace α(1→1), por lo que es un azúcar no reductor.

La α–dextrinasa y la sacarasa se sintetizan como un único polipéptido apolar, hidrofóbico,

que entra en la membrana del epitelio intestinal, posteriormente una proteasa rompe la

proteína quedando las dos enzimas funcionales.

En algunos invertebrados, se pueden ver celulasas que rompen los enlaces β–glucosídicos,

que en otros animales, no se pueden digerir.

Absorción de los carbohidratos

Tras la digestión de los glúcidos, lo que se tiene es un conjunto de monosacáridos que se

han de absorber en distintas proporciones para que el organismo los pueda usar como

fuente de energía. Así, en los animales, los azúcares que se absorben, de mayor a menor

cantidad son: D–Glucosa, D–Galactosa, D–Fructosa, D–Manosa, D–Xilosa y D–Arabinosa.

Es decir, se absorben principalmente la glucosa y la galactosa en el animal, pero siempre

habrá una pequeña parte que no se absorberá, sino que se perderá.

Los mecanismos de absorción se dan a nivel intestinal, y en el caso de la glucosa, su

absorción la realizan las células en cepillo del epitelio intestinal, debido a que la glucosa es

muy elevada en el lumen intestinal pero es escasa en el epitelio.


34

Hay un proceso de transporte pasivo en la luz del intestino que, en verdad, es una difusión

facilitada. El transporte pasivo depende del gradiente de concentración (por lo que no

requiere energía) y, además, necesita un transportador, que es específico. Si no hay

gradiente de concentración, se finaliza la difusión.

Sin embargo, hay que destacar la presencia de un transporte activo por parte de una

proteína que introduce iones Na+ y moléculas de glucosa (en lo que se conoce como un

simporte) al interior de las células del epitelio intestinal.

Posteriormente, hay un transportador que bombea glucosa al

torrente sanguíneo, pero para recuperar el equilibrio iónico, hay

otro transportador que, lo que hace, es un antiporte de iones Na+ y

K+. Lo que sucede es que el ión sodio se va al torrente sanguíneo

y el ión potasio va al interior de la célula. Este transportador es lo

que se conoce como bomba Na+/K

+ y requiere ATP para su

funcionamiento, es decir, tiene actividad ATPasa.

La concentración de iones Na+ dentro de la célula epitelial es baja porque continuamente se

está bombeando iones sodio hacia el sistema circulatorio. Este sistema, por el contrario, no

requiere gradiente de glucosa y tiene actividad ATPasa.

Destino metabólico y regulación del nivel de la glucosa: el hígado

Hay un 50% de la glucosa que se metaboliza en los enterocitos, dando lugar a lactato y ATP

por la glucólisis, debido a que es una serie de reacciones catabólicas. El lactato se transporta

en la sangre hasta el hígado, donde será transformado en glucosa, requiriendo ATP.

Lactato → Piruvato → Glucosa

Esto es lo que se conoce como gluconeogénesis o síntesis de novo de la glucosa y es un

reacción anabólica. Este proceso consume más energía que la que produce la glucólisis y,

por lo tanto, el transporte de lactosa para formar glucosa posteriormente sale caro. A pesar

de este aparente problema, le es rentable porque disminuye la concentración de glucosa en

los enterocitos y sirve para difundir de forma pasiva la glucosa.

Hay dos situaciones en las que se va a considerar al organismo como reservorio de glucosa

y que suministra dicho recurso a otros órganos y tejidos:

Estado postprandial: tras la ingesta de alimentos ricos en hidratos de carbono, los

niveles de glucosa aumentan en el animal y será usada por los órganos y tejidos

(cerebro, riñón, tejido adiposo, músculo...) bien consumiéndola, bien acumulándola.

En el hígado, el exceso de glucosa se acumulará como glucógeno en la

glucogenogénesis.

Ayuno: como no existe aporte de glucosa, los niveles de glucosa han de estar en un

estado de equilibrio (homeostasis) en el cuerpo. Por ello, el glucógeno del hígado se

degrada en la glucogenolisis y la glucosa va a llegar a los tejidos por medio de la

sangre. Además a partir de otros metabolitos puede haber una síntesis “de novo” de

la glucosa (gluconeogénesis).

Alberto Fonte Polo

35

En resumen, en el organismo siempre tiene que estar la concentración de glucosa en lo que

se conoce como nivel de normoglucemia, puesto que si no sucede esto, se puede caer en

enfermedades como la diabetes.

Patologías asociadas a la digestión y absorción de azúcares

Las patologías que se pueden dar en relación con la digestión y absorción de determinados

glúcidos se deben, principalmente, a que algunas enzimas de la digestión son defectuosas.

Así, se podrán diagnosticar las siguientes enfermedades si las siguientes enzimas están

defectuosas o en muy baja concentración:

α–Amilasa pancreática: en niños pequeños, se puede presentar una deficiencia que

impide degradar adecuadamente el almidón en los primeros meses de vida. En los

adultos, no se suele dar la deficiencia de esta enzima porque hay un exceso de ella.

Los signos por los que se presenta esta deficiencia es que aumenta la presión

osmótica debido a la permanencia de los polisacáridos, causando la salida de agua

de los enterocitos (es decir, deshidratación) y la consecuente diarrea.

Oligosacaridasas: la deficiencia de estas enzimas causa la enfermedad celíaca,

cuya sintomatología y detección es similar a la del caso anterior. La única solución

que hay es no dar alimentos con gluten.

Lactasa: su deficiencia se manifiesta durante la infancia. En los mamíferos, la

concentración de lactasa es alta cuando el animal es una cría, y disminuye esta

concentración cuando deja de tomar leche materna. En el caso de la deficiencia de la

lactasa, lo que sucede es que la lactosa no se puede hidrolizar, y por ello, sufren los

mismos síntomas que en los dos casos anteriores. La solución que se da, en este

caso, es no dar ningún alimento con lactosa.

Además, también se puede detectar esta deficiencia mediante una biopsia,

puesto que se ve estos efectos en la mucosa intestinal, o mediante un análisis de

sangre, debido a la falta de elevadas concentraciones de glucosa y galactosa tras la

ingestión de la leche.


36

Aspectos generales del metabolismo de carbohidratos

Alberto Fonte Polo

37

TTeemmaa 2244 GGlluuccóólliissiiss

Importancia de la glucosa en las células

La glucólisis es la degradación de una molécula de glucosa a dos moléculas de piruvato. Es

una ruta catabólica (de oxidación) que permite la obtención de energía en forma de ATP, es

una ruta citosólica, es una ruta anaeróbica, ya que no necesita oxígeno, y es una ruta

universal, es decir, ocurre en todas las células del organismo, y en todos los organismos.

Esta glucosa procede de la dieta y, su degradación se da principalmente de dos maneras:

Glucólisis: cuyo resultado será la obtención de dos moléculas de ácido pirúvico que

se degradará en:

o Acetil–CoA: si se hace en condiciones aerobias (es decir, en presencia de

oxígeno), en el proceso denominado respiración. Este acetil–CoA entra en el

ciclo de Krebs, donde se degradará totalmente, dando lugar dióxido de

carbono y agua.

o Lactato o etanol: si se hace en condiciones anaerobias (es decir, en ausencia

de oxígeno), en lo que se conoce como fermentación láctica o alcohólica

respectivamente.

Ruta de las pentosas fosfato: en esta ruta se obtendrán otros carbohidratos, como

la ribosa–5–fosfato, necesaria para la formación de ácidos nucleicos.

Esta glucosa se puede almacenar en forma de glucógeno, al igual que se pueden dar rutas

biosintéticas de la glucosa a partir del piruvato. Esto se puede ver mejor en el siguiente

esquema:

Glucógeno

Glucosa

Piruvato Ribosa–5–fosfato

Acetil CoA Lactato

Etanol

CO2 + H2O

Dieta

Glucogenólisis Glucogenogénesis

Glucólisis

Gluconeogénesis

Rutas de las

pentosas fosfato

Respiración (con O2) Fermentación (sin O2)

Ciclo de Krebs

(Mitocondria)

Hígado

Sangre


38

Este esquema general varía de un tejido a otro y de una célula a otra, porque no todas las

células tienen la misma función en la degradación.

Eritrocito: esta célula no posee mitocondrias (no hay ciclo de Krebs), por lo que la

glucosa, cuando se transforma en glucosa–6–fosfato, puede optar o por la ruta de las

pentosas fosfato o por la fermentación láctica.

Cerebro: las neuronas usan de manera exclusiva los hidratos de carbono como

fuente de energía y de carbono. Por ello, cumplen el esquema general, pero no

pueden ni formar ni degradar glucógeno, al igual que no hacen fermentación, puesto

que les interesa obtener la máxima energía posible.

Tejido adiposo: la glucosa la va a usar para almacenar en forma de glucógeno

(aunque esto es un hecho minoritario) y la va a degradar a ácido pirúvico, formando

posteriormente acetil–CoA que, en lugar de participar en el ciclo de Krebs, servirá

para la transformación en grasa. Hay que tener en mente que los adipocitos sirven

para almacenar ácidos grasos que provienen de glúcidos en su mayoría.

Células musculares estriadas esqueléticas y cardíacas: en este caso, la glucosa se

puede almacenar en forma de glucógeno (para un uso posterior de la célula), seguir

la ruta de las pentosas fosfato o degradarse hasta ácido pirúvico. Si se da la

glucólisis, este piruvato puede participar en la fermentación láctica o en la

respiración.

Hepatocito: en estas células, la glucosa puede seguir muchas vías, desde la

glucogenogénesis hasta la respiración aerobia pasando por la ruta de las pentosas

fosfato, la ruta de los glucurónidos (que se usa en la desintoxicación), la

fermentación láctica, la conversión de acetil–CoA en grasas e incluso, la salida de la

glucosa por el torrente sanguíneo.

Hay que tener claro que el hígado es el regulador, por excelencia, del control

de la glucosa en sangre y que, mientras en todos los tejidos la glucosa se fosforila

para evitar que salga de las células, en los hepatocitos se encuentra una enzima que

desfosforila la glucosa–6–fosfato para que salga por la sangre.

Glucólisis y cáncer: los tumores poseen velocidades aumentadas de captación de glucosa y

de la glucólisis porque crecen más deprisa que los vasos sanguíneos, lo que conlleva que

hagan un metabolismo en condiciones anaerobias, experimentando así hipoxia.

Debido a la hipoxia, las células tumorales secretan un factor de transcripción HIF–1

(que está activado) y que permite que el tumor se adapte a estas condiciones anaerobias

mediante el incremento de las enzimas glucolíticas. Y la glucólisis deriva a fermentación

láctica.

Con esto, lo que se logra es que no muera el tumor y da tiempo a que los vasos

sanguíneos se desarrollen, puesto que si no crecieran, el tumor moriría. Por lo tanto, la

captación de la glucosa indica la malignidad del tumor.

Proteínas del metabolismo de la glucosa codificadas por HIF-1: Glut–1, Glut–3,

hexoquinasa, fosfofructoquinasa, aldolasa, gliceraldehído–3–fosfato deshidrogenasa,

fosfoglicerato quinasa, enolasa, piruvato quinasa y lactato deshidrogenasa.

Alberto Fonte Polo

39

Reacciones de la glucólisis

FASE 1: FASE DE GASTO DE ENERGÍA: en esta fase, la glucosa va a dar lugar a dos

moléculas de gliceraldehído–3–fosfato, y se gastan, para ello, dos moléculas de ATP.

1er

Paso: La primera reacción de la glucólisis es la fosforilación de la glucosa, para

activarla (aumentar su energía) y así poder utilizarla en otros procesos cuando sea

necesario. Esta activación ocurre por la transferencia de un grupo fosfato del ATP, dando

lugar a la glucosa–6–fosfato. Esta reacción está catalizada, en todos los tejidos, por la

enzima hexoquinasa, pero en el hígado lo realiza la glucoquinasa.

Todas las quinasas van a fosforilar el sustrato a expensas del ATP, y necesitan Mg2+

como cofactor.

Ésta reacción es termodinámicamente favorable (ΔG0’ negativo), es irreversible, por

lo que para que ocurra en el sentido contrario se necesitaría otra enzima.

La fosforilación impide que la glucosa salga de la célula, ya que el grupo fosfato

hace que la molécula sea más grande. El hígado es el único órgano que tiene una enzima

(fosfatasa) que desfosforila la glucosa-6-P.

2º Paso: Tras la fosforilación, la

glucosa–6–fosfato se isomeriza

dando lugar a la fructosa–6–

fosfato en una reacción

reversible catalizada por la

fosfoglucoisomerasa.

3er

Paso: A continuación, esta fructosa–6–fosfato va a ser fosforilada en una reacción

irreversible mediante energía que es aportada por el ATP dando lugar a fructosa–1,6–

bisfosfato. Esta reacción esta catalizada por la enzima fosfofructoquinasa, que es una

enzima alostérica que tiene muchos activadores e inhibidores. Esto hace que sea esta

reacción la que limite la velocidad de la ruta.

HK (GK)

Glucosa Glucosa-6-fosfato

Glucosa-6-fosfato Fructosa-6-fosfato

fosfogluco-

isomerasa

Fructosa-6-fosfato Fructosa-1,6-bifosfato

fosfofructoquinasa


40

4º Paso: La fructosa–1,6–bisfosfato se escindirá en una reacción reversible catalizada por la

aldolasa en dihidroxiacetona fosfato y en gliceraldehído–3–fosfato. Esto se debe a que se

rompen los enlaces entre el C3 y el C4 de esta fructosa–1,6–bisfosfato.

F 1,6 BP DHAP GA3P

5º Paso: Hay interconversión entre la

dihidroxiacetona fosfato y el gliceraldehído–3–

fosfato, y esto está catalizado por la triosa fosfato

isomerasa. El sentido de la reacción dependerá de

las concentraciones de cada sustancia.

FASE 2: FASE DE OBTENCIÓN DE ENERGÍA: en esta, las dos moléculas de

gliceraldehído–3–fosfato van a dar lugar a dos moléculas de piruvato, cuatro moléculas de

ATP y dos moléculas de NADH + H+ (que es el poder reductor que luego participará en la

cadena respiratoria).

6º Paso: Esta fase comienza cuando se da una reacción redox entre las dos moléculas de

gliceraldehído–3–fosfato y dos moléculas de NAD+, que se transforman en poder reductor

(NADH + H+). Esta molécula resultante es inestable y, rápidamente, se fosforila con dos

grupos fosfato, dando lugar a dos moléculas de ácido 1,3–bisfosfoglicérico. Estas dos

reacciones consecutivas las cataliza la gliceraldehído–3–fosfato deshidrogenasa y ambas

son reversibles.

7º Paso: Estas dos moléculas de ácido 1,3–bisfosfoglicérico se desfosforilan con ayuda de

dos moléculas de ADP, dando lugar a dos moléculas de ácido 3–fosfoglicérico y dos

moléculas de ATP. Esta reacción reversible la cataliza la fosfogliceratoquinasa.

aldolasa

DHAP GA3P

TPI

2 2 2

Alberto Fonte Polo

41

8º Paso: Posteriormente, estas dos moléculas de ácido 3–fosfoglicérico se van a

interconvertir por medio de la fosfoglicerato mutasa en dos moléculas de ácido 2–

fosfoglicérico.

9º Paso: Acto seguido esas dos moléculas de ácido 2–fosfoglicérico se deshidratarán (es

decir, cada una perderá una molécula de agua) para dar lugar a dos moléculas de

fosfoenolpiruvato, en una reacción reversible catalizada por la enolasa.

10º Paso: Al final, estas dos moléculas de fosfoenolpiruvato, en una reacción irreversible

catalizada por la piruvato quinasa, van a dar lugar a dos piruvatos y a dos moléculas de

ATP.

Así pues, el rendimiento total de la glucólisis es:

OH2H2NADH2ATP2Pyr2P2ADP2NAD2Glucosa1 2i

molKJG /85´0

Regulación de la glucólisis

La regulación de la glucólisis ocurre en las tres reacciones irreversibles. Los pasos que

permiten que la glucólisis esté controlada son:

Reacción de fosforilación de la glucosa catalizada por la hexoquinasa (o la

glucoquinasa):

PGlcGlc HKGK 6/

Reacción de la fosforilación de la fructosa–6–fosfato a fructosa–1,6–bisfosfato

catalizada por la fosfofructoquinasa I:

BPFruPFru IPFK 6,16

Reacción de la defosforilación del PEP a piruvato por la piruvato quinasa:

PiruvatoPEP PK

Aunque todas estas reacciones son importantes, cabe destacar la segunda, puesto que es la

que tiene mayor número de moduladores.


42

Regulación de la hexoquinasa y la glucoquinasa: diferencias entre hígado y tejidos

extrahepáticos

Tanto en los tejidos extrahepáticos (hexoquinasa) como en los hepatocitos (glucoquinasa),

cuando hay una inhibición de la fosfofructoquinasa I por un exceso de ATP, hay un

incremento de la glucosa–6–fosfato, que será el principal inhibidor de la hexoquinasa y de

la glucoquinasa. Con esto, se inhibe la glucólisis.

La diferencia que hay entre estas dos enzimas es la afinidad a la glucosa.

Como se puede apreciar, la afinidad de la glucoquinasa por la glucosa es menor que la de la

hexoquinasa, debido a que la constante de Michaelis es mayor en la glucoquinasa que en la

hexoquinasa.

La concentración de la glucosa en sangre se corresponde a 5 mM aproximadamente y,

cuando se ha ingerido la comida, se aumenta el nivel de glucosa en sangre, haciendo que las

células extrahepáticas capten esta glucosa y lo que sobre vaya al hígado. En estos tejidos

extrahepáticos, se fosforilará la glucosa para que no retorne a la sangre, mientras que, si se

ha comido demasiado, los hepatocitos captaran esa glucosa que la glucoquinasa fosforilará.

En el hígado, la glucoquinasa tiene un modulador positivo, que es la fructosa–6–fosfato. La

fructosa es un azúcar muy importante en la dieta y provoca un aumento de los triglicéridos,

porque se fosforila en el hígado, haciendo que se transfiera el grupo fosfato de este azúcar a

la glucosa y se estimule, así la glucólisis.

Además, la glucoquinasa está inducida por la insulina, dado que, cuando hay altos niveles

de glucosa en sangre, se genera insulina, viéndose que la glucosa en sangre regula también

la secreción de insulina.

[Glucosa]

Vmax

GK HK

Km (HK) Km (GK)

Alberto Fonte Polo

43

Regulación de la fosfofructoquinasa I por energía

La fosfofructoquinasa I es una enzima alostérica que requiere ATP para ejercer su función

quinasa. El ATP, por ello, es un sustrato de la enzima a bajas concentraciones y activa la

enzima, pero cuando termina la glucólisis, este ATP que se genera en la susodicha ruta

inhibe la actividad de la fosfoglucoquinasa I:

O lo que es lo mismo, el ATP es un modulador negativo de la fosfofructoquinasa I.

En las células, existe una relación entre la concentración de ATP y de ADP que es

constante: [ATP]/[ADP]=cte.

Al ser constante esta relación, si aumenta la concentración de ATP en la célula,

disminuirá el ADP y viceversa. Por ello, el ADP y el AMP serán moduladores positivos.

En resumidas cuentas, a elevado nivel de energía celular, la fosfofructoquinasa I se

inhibe y a menor nivel de energía en la célula, la fosfofructoquinasa I se activa.

Otro modulador negativo es el ácido cítrico. El piruvato de la glucólisis pasa a la

mitocondria, donde se transforma en acetilCoA, que, en el ciclo de Krebs, participa en la

reacción que se da entre el oxalacetato y el citrato.

Si hay una elevada cantidad de energía en la célula, se inhiben una serie de pasos

hasta el ciclo de Krebs, dando lugar a un aumento de la concentración de citrato. Este

exceso de citrato hace que salga de la mitocondria, donde, entre otras cosas, inhibirá la

glucólisis porque la célula tiene mucha energía, y las mitocondrias también.

Papel de la fructosa 2,6–bisfosfato en la regulación de la fosfofructoquinasa I

Además del AMP, hay otro modulador positivo de la fosfofructoquinasa I. Este modulador

positivo es la fructosa–2,6–bisfosfato, que activa la fosfofructoquinasa II y procede de la

fructosa–6–fosfato.

Sin embargo, para pasar de fructosa–2,6–bisfosfato a fructosa–6–fosfato, lo que

actúa es una fosfatasa (fructosa bisfosfatasa II), la cual, requiere agua para liberar el grupo

fosfato situado en el C2:


44

Esto sería un ciclo fútil que gasta mucha energía y, por ello, estás reacciones están

controladas, o lo que es lo mismo, estas dos reacciones nunca se van a dar juntas. Si la

fosfofructoquinasa II está activa, la fosfatasa (fructosa bisfosfatasa II) está inhibida y

viceversa.

Lo que se observó es que la fructosa–6–fosfato activa la fosfofructoquinasa II, lo que hace

que la fructosa–2,6–bisfosfato active la fosfofructoquinasa I. Posteriormente, se vio que la

fosfofructoquinasa II y la fosfatasa es la misma enzima, pero que actuaba de una manera u

otra dependiendo de que esta enzima estuviera fosforilada o no. En el caso de los

hepatocitos:

Si estaba fosforilada, la enzima tenía la función “fosfatasa”.

Si no estaba fosforilada, la enzima tenía función “fosfofructoquinasa II”.

La proteína quinasa A (PKA) es la encargada de llevar a cabo esta fosforilación, esta

proteína se activa por la acción de la hormona glucagón, que la secreta el páncreas exocrino

cuando hay una baja concentración de glucosa en sangre. El glucagón no entra en la célula,

sino que se une a un receptor, que cuando se activa, activa la adenilato ciclasa, ciclando el

ATP para dar lugar a AMPc. Este AMPc fosforila la PKA, activándola y haciendo que

fosforile la enzima para que de lugar a la fosfatasa (fructosa bisfosfatasa II).

Al estar activa la fosfatasa, hay una

disminución de la concentración de la

fructosa–2,6–bisfosfato, inhibiendo así la

fosfofructoquinasa I y haciendo que de la

fructosa–1,6–bisfosfato se pase a glucosa

(por las reacciones inversas, a excepción

de la última, que se da por una enzima

hepática) y, que esta glucosa salga al

torrente sanguíneo.

Ahora bien, la insulina se secreta

tras la ingesta de alimento, y lo que hace es desfosforilar la enzima por medio de las

fosfoproteínas fosfatasas (PP), haciendo la actividad antagónica al glucagón.

En el músculo, sin embargo, la fosfofructoquinasa II y la fructosa bisfosfatasa II son

isoenzimas de las del hígado, aquí se ve lo contrario:

Si estaba fosforilada, la enzima tenía la función “fosfofructoquinasa II”.

Si no estaba fosforilada, la enzima tenía función “fosfatasa”.

También se vio que estaba fosforilada por la PKA, pero lo que sucedía era lo contrario.

El mensaje de la adrenalina, que se da en situación de estrés, en el caso del hígado, es igual

al mecanismo del glucagón, es decir, se inhibe la glucólisis

en el hígado para que el músculo obtenga la energía

suficiente para combatir o huir.

Sin embargo, en el caso del músculo, aumenta la

concentración de fructosa–2,6–bisfosfato, activando la

fosfofructoquinasa I para que se degrade la glucosa y

obtener ATP.

Alberto Fonte Polo

45

Regulación de la piruvato quinasa

La piruvato quinasa es la enzima que cataliza la desfosforilación del PEP, por medio de

ADP, para dar lugar a piruvato y ATP.

En este caso, un inhibidor de esta enzima es la elevada concentración de ATP en la célula,

debido a que la célula no necesita generar más energía. El ATP es sustrato y modulador de

la enzima a la vez. Otros inhibidores que hay son la acetilCoA (dado que si hay mucho

acetilCoA, no es necesario hacer piruvato, dado que no es necesario hacer la

descarboxilación oxidativa) y los ácidos grasos.

Un modulador positivo de esta piruvato quinasa es la fructosa–1,6–bisfosfato, que

hace que esta enzima se active para que se vaya degradando el PEP que se genera a

piruvato.

Esta piruvato quinasa presenta distintas isoenzimas y se ha visto que hay tres tipos

principales:

M: se encuentra en el músculo.

L: se encuentra en el hígado.

A: se encuentra en otros tejidos.

Estas isoenzimas presentan distintas actividades cinéticas y distintas formas de ser

reguladas. Ejemplo de esto es que la piruvato quinasa L se inactiva por la proteína quinasa

A (PKA) que la fosforila. La PKA está activada, como se ha dicho antes, por el AMPc

(segundo mensajero), que se debe a un estímulo del glucagón o de la adrenalina.

La piruvato quinasa M, por el contrario, no se inhibe por fosforilación. En un caso de

estrés, donde se produce adrenalina, ésta llega a los receptores de la célula muscular y

hacen que se activen las PKA, que harán que aumente mucho la fructosa–2,6–bisfosfato,

conllevando a un incremento de la fructosa–1,6–bisfosfato. La elevada cantidad de

fructosa–2,6–bisfosfato permitirá que la fosfofructoquinasa I catalice la reacción de

fructosa–6–fosfato a fructosa–1,6–bisfosfato, haciendo que este último sustrato active la

piruvato quinasa M. Con esto, se continúa la degradación de la glucosa para la obtención de

energía.

Entrada de otros azúcares en la ruta glucolítica

La lactosa, proveniente de la leche, se degrada por la acción de la enzima lactasa, en

galactosa y glucosa en el exterior del enterocito.

La sacarosa (azúcar de mesa) se degrada a glucosa y fructosa por medio de la sacarasa.


46

La galactosa, por medio de una reacción de fosforilación y posterior transferencia de UDP

(en las que participa las enzimas galactosa quinasa y galactosa uridil transferasa

respectivamente), va a dar lugar a la glucosa–1–fosfato, que participará en la glucólisis al

transformarse en glucosa–6–fosfato (por medio de la fosfogluco mutasa).

La maltosa, proveniente del almidón, se degrada en dos glucosas (por acción de la maltasa)

que, sin más complicaciones, seguirá la glucólisis.

Mientras que la glucosa hace la glucólisis, la fructosa va a pasar por dos vías:

Reacción con hexoquinasa: es minoritaria y se da en los tejidos extrahepáticos. En

este caso, se obtiene fructosa–6–fosfato que participa directamente en la glucólisis.

ADPPFruATPFru Mg

62

Reacción con fructoquinasa y aldolasa B: es mayoritaria y se realiza en el hígado.

En este caso, en la primera reacción se obtiene fructosa–1–fosfato que, por acción

de la aldolasa B, da lugar a dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído–3–fosfato

(aunque éste se obtiene por fosforilación del D-gliceraldehído dependiente de ATP).

PGADHAP

ADPPFruATPFru Mg

3

12

La intolerancia a la fructosa se debe a un error en la aldolasa B, que es la encargada de

degradar la fructosa–1–fosfato a dihidroxiacetona fosfato. Lo que genera esta enfermedad

es una hipoglucemia porque el aumento de la concentración de la fructosa–1–fosfato

favorece la glucólisis.

Por último, habría que citar que del metabolismo de las grasas, se incorpora el glicerol a la

glucolisis o gluconeogénesis en caso de lo que requiera el organismo. Para ello, el glicerol

se fosforila a glicerol–3–fosfato por medio de la glicerol quinasa y, tras esto, se degrada a

DHAP por medio de la glicerol–3–fosfato deshidrogenasa.

Alberto Fonte Polo

47

Esquema general de la glucólisis


48

Esquema general de la regulación de la glucólisis

Alberto Fonte Polo

49

TTeemmaa 2255 MMeettaabboolliissmmoo ddeell PPiirruuvvaattoo

Destinos del piruvato tras la glucólisis

El piruvato puede seguir dos rutas distintas:

En condiciones aerobias, es decir, si hay oxígeno, ocurre una descarboxilación

oxidativa, que consiste en la formación de dos moléculas de acetilCoA que, por

medio del ciclo de Krebs, dará lugar, posteriormente, a CO2 y agua.

En condiciones anaerobias, lo que sucederá es que se da una fermentación, en la

cual, no se reduce totalmente el piruvato, sino que se dará lugar a unos metabolitos

que pueden ser:

o Lactato: en lo que se conoce como fermentación láctica, que se da en el

músculo esquelético, eritrocito y microorganismos como algunas bacterias

del género Lactobacillus.

o Etanol: si la fermentación que se da es la alcohólica, que solo ocurre en

microorganismos como las levaduras.

Fermentación láctica

En la fermentación láctica el piruvato va a originar lactato mediante una reacción catalizada

por la lactato deshidrogenasa, una enzima que requiere poder reductor del NADH + H+

para llevar a cabo la siguiente reacción química:

Glucosa

Piruvato

Acetil CoA

Lactato CO2 + H2O

Glucólisis

Respiración (+O2) Fermentación (–O2)

Ciclo de Krebs

(Mitocondria)

Etanol

Fermentación

láctica

Fermentación

alcohólica

2 2


50

Esta reacción es importante porque genera NAD+, es decir, servirá para que continúe la

glucólisis. Si no existiera este proceso, disminuiría la concentración de NAD+ en la célula y

no se podría continuar con la glucólisis:

La lactato deshidrogenasa es una isoenzima que tiene cuatro cadenas polipeptídicas de dos

grupos (M y H), de modo que se combinan entre sí. Así, se pueden ver desde lactato

deshidrogenasa M4 (en el caso del músculo esquelético), hasta lactato deshidrogenasa H4

(en el caso del músculo cardíaco), pasando por las combinaciones M3H, M2H2 y MH3.

Estas isoenzimas, por lo tanto, son distintas.

En el caso de la lactato deshidrogenasa M4, ante una determinada situación (como por

ejemplo, el trabajo en condiciones anaerobias), hará que el piruvato se transforme en

lactato, haciendo que se regenere el NAD+, obteniéndose energía y pudiéndose degradar así

la glucosa:

Por el contrario, la lactato deshidrogenasa H4, raras veces hará esta fermentación, dado que,

en este caso, es preferente que haga una degradación total a CO2 y H2O:

Glucosa

Piruvato

NAD+

NADH + H+

Lactato

CO2 + H2O

LDH H4

Glucosa

Piruvato

NAD+

NADH + H+

Lactato

CO2 + H2O

LDH M4

Alberto Fonte Polo

51

La lactato deshidrogenasa M4 tiene una constante de Michaelis (Km) muy baja, mientras

que la lactato deshidrogenasa H4 tiene una constante de Michaelis muy alta. Esto indica que

la lactato deshidrogenasa del músculo esquelético tiene mayor afinidad por el piruvato, por

lo que, cuando deja de degradarse a dióxido de carbono y agua mediante el ciclo de Krebs,

actúa rápidamente para la fermentación.

Las células miocárdicas, sin embargo, tienen muchas mitocondrias, y raramente trabajan en

condiciones anaerobias, siendo ésta la razón por la que la lactato deshidrogenasa H4 tiene

mucha menor afinidad por el piruvato, y solamente actuaría en situación límite. Es decir,

siempre actuará el ciclo de Krebs.

Fermentación alcohólica

Esta fermentación alcohólica se produce en dos reacciones.

La primera es la descarboxilación (liberación de CO2) de las dos moléculas de ácido

pirúvico para dar lugar a dos moléculas de acetaldehído. Esta reacción está catalizada por la

piruvato descarboxilasa, que tiene como cofactor el pirofosfato de tiamina (PPT).

La segunda reacción es una reacción redox en la que las dos moléculas de acetaldehído,

junto a dos moléculas de NADH + H+, van a dar lugar a dos moléculas de etanol (que es el

producto final de la fermentación alcohólica) y a dos moléculas de NAD+. Esta última

reacción (catalizada por la alcohol deshidrogenasa) es reversible, mientras que la

descarboxilación es irreversible:

Las dos moléculas de NAD+ servirán para la glucólisis, tal y como sucedía en la

fermentación láctica:

2 2

2


52

La piruvato descarboxilasa solamente se ve en microorganismos, mientras que la alcohol

deshidrogenasa se presenta en los organismos superiores, la cual se usa para degradar el

etanol. Se ha visto que, en realidad, lo que causa la borrachera es el acetaldehído.

La fermentación alcohólica se usa para la fabricación de las bebidas alcohólicas, los

refrescos (como la gaseosa) y en repostería, dado que se produce CO2.

Descarboxilación oxidativa

La descarboxilación oxidativa se da en condiciones aerobias y es el paso del piruvato a

acetilCoA. Esto se realiza en un solo paso y está catalizada por la piruvato deshidrogenasa:

Este proceso sucede en las mitocondrias de las células, dado que la piruvato deshidrogenasa

se encuentra en el espacio mitocondrial. El NADH + H+ irá a la cadena de transporte

electrónico, y el piruvato entrará a la mitocondria con un simporte junto a los

hidrogeniones.

Ahora bien, la piruvato deshidrogenasa, en realidad, es un complejo multienzimático

formado por muchas copias de tres enzimas:

E1: Piruvato deshidrogenasa (propiamente dicha) o piruvato descarboxilasa: es

la encargada de descarboxilar el piruvato.

E2: Dihidrolipoil transacetilasa: es la encargada de transferir grupos acetilos.

E3: Dihidrolipoil deshidrogenasa: cataliza una reacción redox.

Además, este complejo multienzimático contiene cinco coenzimas:

NAD+ (Nicotinamida Adenina Dinucleótido).

Alberto Fonte Polo

53

FAD+2

(Flavina Adenina Dinucleótido).

SHCoA (Coenzima A).

Ácido lipoico: es el ácido 6,8–ditiocetanoico:

El lipoato no está libre en la célula, sino que

forma un enlace covalente del tipo amida con

una Lys. En el transcurso de la reacción de la

descarboxilación, el ácido lipoico pasa de

estar reducido a estar oxidado y viceversa.

Pirofosfato de tiamina (PPT): es la tiamina

fosforilada dos veces y cuya función es

transportar radicales formilo.

Lo que sucede es que la piruvato descarboxilasa se asocia con el pirofosfato de tiamina, la

dihidrolipoil transacetilasa se asocia con la SHCoA y el lipoato y la dihidrolipoil

deshidrogenasa se asocia con FAD (que es el cofactor de la enzima) y NAD+

(que no es el

cofactor, pero participa en la descarboxilación oxidativa).

El objetivo de la descarboxilación oxidativa es la obtención de acetilCoA a partir del

piruvato proveniente de la glucólisis, y así poder realizar el ciclo de Krebs.

Todo comienza cuando el ácido pirúvico se descarboxila en una reacción catalizada por la

piruvato descarboxilasa. Lo que se transfiere a la tiamina pirofosfato es un radical

hidroxietilo que se transferirá al ácido lipoico (que en realidad es una lipoamida) de la

dihidrolipoil transacetilasa. En este caso, un extremo tiol se va a reducir y va a

transformarse este ácido lipoico en acetil–dihidrolipoamida. El grupo acetilo de esta acetil–

dihidrolipoamida se va a transferir a la CoA, formándose así acetil–CoA y

dihidrolipoamida (es decir, el ácido dihidrolipoico unido a la lisina).

E1 E2

E3

E2


54

Para que se recupere la dihidrolipoil transacetilasa a su forma original, lo que sucede es que

se transfiere los protones de la dihidrolipoamida a una flavoproteína (dihidrolipoil

deshidrogenasa), que usa el FAD+ como aceptor de protones y electrones. Tras esto, la

dihidrolipoil transacetilasa vuelve como estaba en un principio, pero la dihidrolipoil

deshidrogenasa tiene que ceder esos protones y electrones para volver a su actividad. Así, el

FADH2 cede electrones y protones al NAD+, obteniéndose poder reductor que participará

en la cadena de transporte electrónico.

Regulación de la piruvato deshidrogenasa:

La descarboxilación oxidativa es un ciclo independiente que tiene enzimas que la regulan,

como se ha visto antes. Hay que tener en cuenta que el piruvato es precursor de: acetilCoA,

aminoácidos y ácido láctico. Estos dos últimos también se pueden usar para formar ácido

pirúvico.

Sin embargo, la acetilCoA se usa para:

Obtención de energía: en el ciclo de Krebs o de los ácidos tricarboxílicos, donde

se degrada totalmente a dióxido de carbono y agua.

Lipogénesis: es la formación de ácidos grasos. Estos ácidos grasos, por medio de la

β–oxidación, va a dar lugar a acetilCoA.

Formación de aminoácidos: como en el caso del piruvato, el acetilCoA puede dar

lugar a aminoácidos y viceversa.

Formación de colesterol y derivados de éste.

Formación de los cuerpos cetónicos: se debe a los acúmulos de acetilCoA.

Se ha comprobado que, cuando hay un exceso de la degradación de aminoácidos, no se

degrada pirúvico, y esto se debe a que va a dar lugar acetilCoA.

La piruvato deshidrogenasa está inhibida por la acetilCoA, NADH y ATP. Esto se debe a

que si ya hay una alta concentración de acetilCoA (o de energía, bien en forma de ATP o de

poder reductor), no es necesario formar más, sino que hay que degradarla para obtener

energía.

Además, esta enzima se activa por medio de ADP, NAD+ y CoA, debido a que estos

compuestos son indicadores de la baja energía celular. Es importante tener en cuenta la

relación existe entre acetilCoA y CoA; ATP y ADP; y NAD+ y NADH, que es constante. Si

aumenta uno de los dos factores, el otro disminuye.

Aparte de esta regulación intracelular, la piruvato

deshidrogenasa se puede fosforilar, de tal modo

que se inactiva. Esta fosforilación la realiza una

quinasa (es decir, requiere ATP), que es activada

por los inhibidores de la piruvato deshidrogenasa.

Por el contrario, la insulina, el calcio intracelular (en el caso del músculo) y los activadores

favorecen la actividad de una fosfatasa que defosforila la piruvato deshidrogenasa,

permitiendo su actividad y la formación de acetilCoA.

En resumen, el piruvato se une a la piruvato deshidrogenasa, que dependiendo de la

actividad de las quinasas y de las fosfatasas, puede estar activa o inactiva

(respectivamente). A veces, el piruvato puede entrar y estar inhibida la piruvato

deshidrogenasa (debido a que se ha fosforilado), ya que el paso de pirúvico a acetilCoA es

irreversible. Una vez formada la acetilCoA, lo más probable es que entre en el ciclo de los

ácidos tricarboxílicos, del ácido cítrico o de Krebs.

Alberto Fonte Polo

55

TTeemmaa 2266 CCiicclloo ddee KKrreebbss

Papel central del ciclo de los ácidos tricarboxílicos

El ciclo de Krebs, ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos es un ciclo de

reacciones químicas que se resume en el siguiente esquema simple:

El oxalacetato (4C) se combina con el acetil CoA (2C) para dar lugar al ácido cítrico (6C).

Este ácido cítrico se descarboxila y genera NADH + H+ formando ácido α–cetoglutárico

(5C). Éste se descarboxila de nuevo y genera otra vez NADH + H+ formando ácido

succínico (4C). Este compuesto de cuatro carbonos va a dar lugar a GTP, FADH2 y NADH

+ H+, y se transformará en oxalacetato, reiniciándose así el ciclo.

Los dos carbonos que entran en el ciclo de Krebs se pierden en la descarboxilación y,

además, se producen 3 moléculas de NADH + H+, 1 molécula de FADH2 y 1 molécula de

GTP. Esto indica que el acetil CoA va a ir al ciclo de

Krebs y se va a dividir, por lo que no se puede decir que

los átomos de carbono de la glucosa se van a reducir.

Hay que mencionar que los ácidos grasos no se van a

degradar para formar la glucosa, sino que la glucosa se

va a degradar formando acetil CoA y que, esta acetil

CoA es la precursora de los ácidos grasos libres:

Además, no se puede generar glucosa a partir de acetil CoA porque el paso de

fosfoenolpiruvato (PEP) a piruvato y de éste a acetil CoA es irreversible.

Ácidos grasos Glucosa

Acetil CoA

Degradación

Degradación Síntesis


56

El objetivo del ciclo de Krebs es extraer los electrones de los protones del poder reductor

obtenido anteriormente (glucólisis…) para que se pueda dar la cadena de transporte

electrónico.

Este ciclo del ácido cítrico es la ruta central del metabolismo donde convergen las tres

grandes biomoléculas: hidratos de carbono, lípidos y aminoácidos. Además, se considera la

ruta universal de la degradación de la glucosa. Ya que a partir de una molécula de glucosa

(6C), se obtienen 4 moléculas de dióxido de carbono.

Reacciones del ciclo de Krebs

El acetil CoA se combina con el oxalacetato y con agua para formar citrato, y se desprende

CoA-SH. Esta reacción la cataliza la enzima citrato sintasa, que no requiere energía en

forma de ATP en la reacción de condensación, al contrario que ocurre con las sintetasas.

Posteriormente, el citrato se va a deshidratar y va a formar un compuesto intermediario

denominado cis–aconitato, que es inestable y, se va a hidratar formando isocitrato. Estas

dos reacciones están catalizadas por la aconitasa y son reversibles.

El isocitrato se va a descarboxilar y, además, va a generar poder reductor (dado que el

NAD+ se va a transformar en NADH + H

+). El producto de esta reacción es α–cetoglu-

tarato y está catalizada por la isocitrato deshidrogenasa.

El α–cetoglutarato, como en el caso del isocitrato, se va a descarboxilar y va a generar

poder reductor en forma de NADH + H+. En este caso, sin embargo, lo que va a entrar al

ciclo, aparte de NAD+, es CoA-SH y el producto de esta reacción es la succinil CoA. Esta

reacción está catalizada por la α–cetoglutarato deshidrogenasa, que es un complejo

multienzimático similar a la piruvato deshidrogenasa, que se compone de α–cetoglutarato

deshidrogenasa (o α–cetoglutarato descarboxilasa), dihidrolipoil transuccinilasa y

dihidrolipoil deshidrogenasa.

Alberto Fonte Polo

57

La succinil CoA va a sufrir una reacción de condensación en la cual, participa el GDP y un

fosfato inorgánico. Lo que va a suceder es que se libera la CoA y se genera una molécula de

GTP y una molécula de succinato (que es el producto de la condensación de la succinil

CoA). Esta reacción esta catalizada por la succinil CoA sintetasa.

Este succinato va a generar poder reductor en forma de FADH2 y fumarato por medio de

una reacción redox catalizada por la enzima succinato deshidrogenasa.

El fumarato, por medio de una reacción catalizada por la fumarasa, se va a hidratar y va a

dar lugar al malato.

Por último, el malato, en una reacción redox catalizada por la málico deshidrogenasa, va a

generar poder reductor en forma de NADH + H+ y oxalacetato. Al final, se reinicia el ciclo

de Krebs.

A partir de GTP, se puede obtener ATP, por medio de la siguiente reacción:

GDPATPADPGTP

Pese a todo, energéticamente, se considera que el GTP libera la misma energía que el ATP.

Balance energético

En una vuelta del ciclo de Krebs, se ha obtenido dos moléculas de dióxido de carbono, tres

moléculas de NADH, tres iones H+, una molécula de GTP, una molécula de FADH2 y se

han perdido dos moléculas de agua.

Por cada molécula de glucosa, el rendimiento energético de éste ciclo de los ácidos

tricarboxílicos es:

En la glucólisis, sucede que una molécula de glucosa se transforma en dos

moléculas de piruvato. En éste paso, se forman dos moléculas de ATP y dos

moléculas de NADH + H+.

En la descarboxilación oxidativa, se ve que dos moléculas de piruvato dan lugar a

dos moléculas de acetil CoA. Hay que recordar que se forman dos moléculas de

NADH + H+.

Las dos moléculas de acetil CoA van a ir a ciclo de Krebs y dan lugar a seis

moléculas de NADH + H+, dos moléculas de FADH2 y dos moléculas de GTP.

Si se considera la lanzadera malato/aspartato (en el hígado y en el corazón):

De la glucólisis, se producen dos moléculas de ATP y dos moléculas de NADH +

H+. Sabiendo que una molécula de NADH + H

+ va a dar lugar a 2,5 moléculas de

ATP en la cadena respiratoria, se obtiene que, en la glucólisis, el número de ATP

que se produce en total es de:


58

ATPHNADH

ATPHNADHATP 75,2)(22

De la descarboxilación oxidativa, se forman dos moléculas de NADH + H

+, lo que

significa que se produce un total de 5 ATP en la cadena respiratoria.

Dos moléculas de acetil CoA van a generar la siguiente cantidad de ATP en la

fosforilación oxidativa:

ATPFADH

ATPFADH

HNADH

ATPHNADH

GTP

ATPGTP 205,125,2)(612

2

2

En total, se produce 32 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa.

Por el contrario, si se considera la lanzadera del glicerol-3-P (en el músculo esquelético y

cerebro), se obtiene que todas las moléculas de NADH + H+ actuaran en forma de FADH2

en la respiración mitocondrial y, por ello, se obtiene lo siguiente:

De la glucólisis, se producen dos moléculas de ATP y dos moléculas de NADH +

H+. Sabiendo que una molécula de NADH + H

+ va a dar lugar a 1,5 moléculas de

ATP en la cadena respiratoria (debido a que la lanzadera va a dar lugar FADH2), se

obtiene que, en la glucólisis, el número de ATP que se produce en total es de:

ATPHNADH

ATPHNADHATP 55,1)(22

De la descarboxilación oxidativa, se forman dos moléculas de NADH + H+, lo que

significa que se produce un total de 3 ATP en la cadena respiratoria.

Dos moléculas de acetil CoA van a generar la siguiente cantidad de ATP en la

fosforilación oxidativa:

ATPFADH

ATPFADH

HNADH

ATPHNADH

GTP

ATPGTP 205,125,2)(612

2

2

En este caso, como el NADH + H

+ se forma dentro de la mitocondria, no se ha de

aplicar el efecto de la lanzadera, sino que se usan las relaciones energéticas

habituales.

En total, se produce 30 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa.

Esto indica que se produce mucha energía en la célula, aunque no tan elevada como en el

caso de los lípidos.

Regulación del ciclo de Krebs

La regulación de este ciclo se da en las reacciones irreversibles, que son:

Paso de oxalacetato a citrato catalizada por la citrato sintasa: cuando los niveles

energéticos de la célula son elevados, la cadena respiratoria produce mucho ATP,

causando así el bloqueo de la cadena respiratoria. El NADH se acumula en la

mitocondria, haciendo que el exceso de este NADH (sustrato y producto de la

malato deshidrogenasa) se degrade en el proceso de transformación del oxalacetato

en malato para dar lugar a la succinil CoA. En la mitocondria, se acumula la succinil

CoA, que inhibe a la α–cetoglutarato deshidrogenasa y a la citrato sintasa.

En la glucólisis, la fosfofructoquinasa está inhibida por el citrato que saldrá

del ciclo de Krebs para indicar a estas enzimas que hay un exceso de nivel

energético producido por la cadena respiratoria.

Alberto Fonte Polo

59

Paso de isocitrato a α–cetoglutarato por la isocitrato deshidrogenasa: se inhibe

fundamentalmente por fosforilación, aunque en el ciclo de Krebs, la inhibición de

esta enzima se debe, principalmente, a la alta concentración de ATP.

Paso de α–cetoglutarato a succinil CoA por la α–cetoglutarato deshidrogenasa:

se da por fosforilación, como en el caso de la piruvato deshidrogenasa. Además, un

exceso de energía desactiva este complejo.

Tanto la isocitrato deshidrogenasa como la α–

cetoglutarato deshidrogenasa se activan en las

células musculares por el aumento de la

concentración de Ca2+

.

Estas reacciones se regulan, fundamentalmente,

por los niveles energéticos de la célula, dado que el

complejo de la piruvato deshidrogenasa aporta los

sustratos para este ciclo y está inhibido por

fosforilación, acetil CoA y el poder reductor, es

decir, por altos niveles de energía. Estos niveles

elevados de energía activarían la quinasa.


60

Carácter anfibólico del ciclo de Krebs y reacciones anapleróticas

El ciclo de Krebs tiene carácter anfibólico, es decir, sirve para la degradación de moléculas

y para la síntesis de moléculas, debido a que determinadas moléculas intermediarias pueden

salir del ciclo para iniciar la ruta de síntesis de unas sustancias moleculares concretas. Así,

se pueden ver las siguientes reacciones de síntesis:

El oxalacético se puede usar para formar fosfoenolpiruvato (que sirve como sustrato

gluconeogénico o como precursor de aminoácidos tales como la Ser, Gly, Phe…) o

para dar lugar a aspartato (y así dar lugar a bases pirimidínicas).

El citrato se puede usar para formar acetil CoA que dará lugar a ácidos grasos.

El α–cetoglutarato va a dar lugar a glutamato que puede usarse como precursor de

bases púricas o como precursor de otros aminoácidos como la Arg.

El succinato puede dar lugar a las porfirinas del grupo hemo.

De todas estas reacciones, la más importante es la que se da entre el oxalacetato y el

aspartato, que es una reacción de transaminación que se produce entre un aminoácido y un

α–cetoácido para dar lugar a un aminoácido y α–cetoácido distintos:

Como se puede ver, esto ocurre en la lanzadera malato/aspartato, y las reacciones pueden ir

en sentido contrario porque son reversibles, al igual que las conversiones que se dan en el

ciclo de Krebs entre aminoácidos.

Alberto Fonte Polo

61

Por otro lado, las reacciones anapleróticas son aquellas en las que se van reponiendo

aquellos intermediarios del ciclo de Krebs que sirven como precursores biosintéticos. Son:

La reacción de carboxilación del piruvato a oxalacetato, que es catalizada por la

piruvato carboxilasa. Esta piruvato carboxilasa usa biotina como coenzima y la

reacción que se da es la siguiente:

Esta reacción es reversible, pudiendo liberar CO2 y generar ATP. Sólo es activa esta

enzima con altas concentraciones de acetil CoA, es decir, en presencia del

modulador positivo. Esto se debe a que el acetil CoA inhibe el paso del piruvato a

acetil CoA y, por ello, activa la piruvato carboxilasa, produciendo más oxalacetato

para hacer el ciclo de Krebs y degradar el exceso de acetil CoA.

Ahora bien, si el ciclo de Krebs está inhibido, el oxalacetato servirá como

sustrato gluconeogénico, es decir, como precursor para formar glucosa.

La reacción de carboxilación y defosforilación del fosfoenolpiruvato (PEP), que da

como resultado el oxalacetato, y que está catalizada por la fosfoenolpiruvato

carboxiquinasa (en el caso de animales) o por la fosfoenolpiruvato carboxilasa (en

el caso de vegetales). Tanto una enzima como la otra es la misma y cataliza la

siguiente reacción reversible:

La reacción de carboxilación de piruvato a malato catalizada por la enzima málica,

que es la siguiente:

El NADPH no va a la cadena de transporte respiratorio, sino a la síntesis de ácidos

grasos y se genera en la ruta de las pentosas fosfato.

La enzima málica es la malato deshidrogenasa dependiente de NADPH y esta

reacción se da en el citosol, donde el malato entra en la mitocondria por medio de la

lanzadera malato/aspartato. En la matriz mitocondrial, el malato se transforma en

oxalacetato generando NADH + H+:

Piruvato

+ CO2

Malato

NADPH + H+ NADP

+

Enzima málica


62

Esta reacción la lleva a cabo la malato deshidrogenasa mitocondrial y es parte del

mismo ciclo de Krebs.

Con esto, el NADPH del citosol (que tiene poder reductor) ha sido introducido en la

mitocondria en forma de NADH, pudiendo participar en la respiración oxidativa. Se

da cuando hay exceso de NADPH en el citosol y se quiere degradar.

Ciclo del glioxilato

El ciclo del glioxilato es una modificación del ciclo de Krebs que se produce en unos

orgánulos denominados glioxisomas, en las semillas de vegetales superiores en

germinación y en los microorganismos. Éste ciclo sirve para obtener glucosa a partir del

acetil CoA, y sólo ocurre en estos organismos debido a la irreversibilidad de algunas

enzimas en el resto de los seres vivos. Hay que tener en cuenta que el ciclo del glioxilato no

es sustitutivo del ciclo de Krebs.

El ciclo comienza como en el ciclo de Krebs, pero el isocitrato se escindirá en glioxilato y

en succinato en una reacción catalizada por la isocitrato liasa. El succinato irá al ciclo de

Krebs (que se da en las mitocondrias) para sintetizar glucosa, mientras que el glioxilato, por

medio de una transacetilación, se transformará en malato. Esto se debe a que la acetil CoA

cederá un radical acetilo al

glioxilato, dando lugar a CoA

y a malato en una reacción

catalizada por la malato

sintasa. Posteriormente, el

malato va a usar el poder

reductor del NADH + H+ para

dar lugar a oxalacetato, como

en el ciclo de Krebs.

El ciclo del glioxilato sólo es

útil mientras la planta no es

capaz de realizar la

fotosíntesis, entonces utiliza

los lípidos almacenados en la

semilla para obtener glucosa.

Cuando la planta adquiere el

aparato fotosintético ya no se

da el ciclo del glioxilato.

Malato

NAD+ NADH + H

+

Malato deshidrogenasa

mitocondrial Oxalacetato

Alberto Fonte Polo

63

En la semilla los triglicéridos

(ácidos grasos esterificados

con glicerol) se almacenan

en los cuerpos lipídicos.

Los ácidos grasos entran en

los glioxisomas donde ocurre

el ciclo del glioxilato, el

succinato pasa a la

mitocondria, y posteriormente

se obtendrá malato del ciclo

de Krebs, que saldrá de la

mitocondria por la lanzadera

malato / aspartato y, mediante

gluconeogénesis, se formarán

hexosas para dar lugar a

moléculas de sacarosa.

La regulación de éste ciclo

está coordinada con la del

ciclo de Krebs y esto se debe a que el isocitrato

puede realizar el ciclo del ácido cítrico o del

glioxilato en función de las necesidades

fisiológicas de la célula.

En el caso del ciclo del glioxilato, la

regulación va a recaer en la isocitrato

deshidrogenasa, que se inhibe por fosforilación

y depende de los niveles energéticos de la

célula. Si hay un exceso de energía, se

generará glucosa, mientras que si hay carencia

de energía, se degradará glucosa por ciclo de

Krebs. Para saber el nivel energético de la

célula, se basa en la cantidad de AMP, que

inhiben las quinasas y activan las fosfatasas.

Cuando hay altos niveles energéticos en la

célula, se inactivan las quinasas (y se activan

las fosforilasas) y, por ello, se inactiva la

isocitrato deshidrogenasa. Así, se activa la

isocitrato liasa, activando el ciclo del

glioxilato. En caso de que haya bajos niveles

energéticos celulares, se activan las quinasas

(desactivandose las fosfatasas) y empieza a

actuar la isocitrato deshidrogenasa, para

realizar el ciclo de Krebs y, así, la célula puede

obtener energía. En resumen, si la fosfatasa se

activa, la liasa se inhibe y si la fosfatasa se

inactiva, la liasa se activa.


64

TTeemmaa 2277 GGlluuccoonneeooggéénneessiiss

Concepto e importancia de la gluconeogénesis

La gluconeogénesis es la síntesis de novo de la glucosa a partir de sustratos

gluconeogenéticos, ocurre sólo en el hígado y en la corteza renal. La gluconeogénesis es

necesaria para mantener la homeostasis.

El hígado se encarga de recoger la glucosa que sobra (proveniente de la dieta y tras repartir

a los distintos tejidos) y la almacena en forma de glucógeno. Si no hubiera tal homeostasis

de la glucosa, se produciría o una hipoglucemia o una hiperglucemia, en función de la baja

o alta concentración de dicho monosacárido en sangre, respectivamente.

Cuando el hígado se queda sin glucógeno, se encarga de sintetizar glucosa partiendo de

determinados aminoácidos y del glicerol proveniente de la lipólisis llevada a cabo en el

tejido adiposo. Los ácidos grasos de esta lipólisis irán al músculo para su degradación,

mientras que el glicerol irá al hígado.

Esto es importante porque hay tejidos que no pueden usar ácidos grasos como

combustible (como es el caso de las neuronas) y solamente usan glucosa.

Esta ruta es universal, es decir, todos los seres vivos son capaces de sintetizar glucosa de

novo. Mientras en las plantas, la formación de la glucosa se realiza a partir de la fijación de

CO2 (realizada en la fotosíntesis), en los animales, se da fundamentalmente por la

conversión de lactato a piruvato. Sin embargo, tanto animales como vegetales pueden

sintetizar glucosa a partir de aminoácidos y glicerol.

Alberto Fonte Polo

65

Reacciones de la gluconeogénesis

Relación entre gluconeogénesis y glucólisis

Las reacciones son prácticamente las mismas que la de la glucólisis, a excepción de las tres

reacciones irreversibles de la glucólisis, donde no participan las mismas enzimas que las de

la glucólisis. También hay que decir que se produce en el citosol, como la glucólisis.

La primera reacción diferente es el paso de piruvato a fosfoenolpiruvato (PEP), que no está

catalizada por ninguna enzima específica, por lo que se siguen otras rutas alternativas.

La segunda reacción distinta es la del paso de fructosa–1,6–bisfosfato a fructosa–6–fosfato,

que está catalizada por la fructosa–1,6–bisfosfatasa.


66

La tercera reacción distinta es la del paso de glucosa–6–fosfato a glucosa, que está

catalizada por la glucosa–6–fosfatasa, que se encuentra en el hígado y no se encuentra en

ningún otro órgano.

Sustratos gluconeogenéticos: obtención de fosfoenolpiruvato

Se denominan sustratos gluconeogenéticos a aquellos compuestos bioquímicos que pueden

dar lugar a glucosa mediante gluconeogénesis. Estos sustratos son:

Piruvato: cuando el sustrato es el piruvato, éste se carboxila a oxalacetato por

medio de una reacción catalizada por la piruvato carboxilasa, que es activada por la

acetil CoA y que requiere ATP para su funcionamiento. Posteriormente, este

oxalacetato va a transformarse en malato haciendo la reacción inversa de la del ciclo

de Krebs (y con ello, se gasta poder reductor).

Esto se da en la mitocondria y el malato sale de la mitocondria mediante la

lanzadera malato/aspartato en sentido contrario. Fuera de la mitocondria, el malato

se transforma en oxalacetato por medio de una reacción redox catalizada por la

malato deshidrogenasa citosólica. El oxalacetato se transforma en fosfoenolpiruvato

(PEP) mediante una reacción de descarboxilación y fosforilación catalizada por la

fosfoenolpiruvato carboxiquinasa citosólica.

Hay que tener en cuenta que, para realizar la gluconeogénesis, se requiere

NADH citosólico.

Alberto Fonte Polo

67

Lactato: si el sustrato es el lactato, este

compuesto participa en una reacción redox

en la cual se genera poder reductor en

forma de NADH + H+ y piruvato. Este

piruvato se introduce en la mitocondria y

se va a transformar en oxalacetato por

medio de una reacción de carboxilación

catalizada por la piruvato carboxilasa.

Este oxalacetato puede seguir dos vias:

- Sale de la mitocondria en forma de

aspartato mediante una lanzadera

malato/aspartato. Este oxalacetato, en el

citosol, se transforma en fosfoenolpiruvato

(PEP) mediante una reacción de

descarboxilación y fosforilación catalizada

por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.

- Se descarboxila y se fosforila a

fosfoenolpiruvato mediante una reacción

catalizada por la fosfoenolpiruvato

carboxiquinasa mitocondrial. Es la vía

mayoritaria.

Glicerol: el glicerol procedente de la degradación de ácidos grasos (en el tejido

adiposo) va a ir al hígado, donde se va a transformar en gliceraldehido–3–fosfato.

Para ello, el glicerol entra en el hepatocito, donde, por medio de una reacción

de fosforilación llevada a cabo por la glicerol quinasa, se transforma en glicerol–3–

fosfato. Este glicerol–3–fosfato interacciona con NAD+ y se va a oxidar a

dihidroxiacetona fosfato, mediante la acción de la enzima glicerol-3-fosfato

deshidrogenasa, obteniéndose poder reductor en forma de NADH + H+.

Posteriormente, esta dihidroxiacetona fosfato se isomeriza a glideraldehído–3–

fosfato por medio de una reacción catalizada por la triosa fosfato isomerasa.

Alanina (Ala): en este caso, la alanina se introduce en la mitocondria en forma de

piruvato, requiriendo para ello la extracción de NADH mitocondrial y a partir de ese

momento, hace lo mismo que el piruvato, es decir, forma oxalacetato mediante una

reacción de carboxilación catalizada por la piruvato carboxilasa.

Sin embargo, a diferencia de lo que sucedía con el piruvato (y como sucede

en una de las vías del lactato), el oxalacetato sale de la mitocondria en forma de

aspartato para realizar la gluconeogénesis mediante una lanzadera malato / aspartato.

Este oxalacetato, en el citosol, se transforma en fosfoenolpiruvato (PEP) mediante

una reacción de descarboxilación y fosforilación catalizada por la fosfoenolpiruvato

carboxiquinasa.


68

Glutamina (Gln): se introduce en la mitocondria como α–cetoglutarato que hace el

ciclo de Krebs hasta que se transforma en malato, donde realiza la lanzadera

malato/aspartato (a la inversa), continuándose como en el caso del piruvato. Es un

sustrato gluconeogenético minoritario.

Regulación de la gluconeogénesis

Todas las reacciones de la gluconeogénesis son reversibles, y solo dependen de la

concentración de los sustratos, del nivel energético de la célula y del poder reductor (en

forma de NADH + H+) que tiene la célula. Si la célula necesita energía, degradará glucosa

por medio de la glucólisis.

Ahora bien, la regulación de la síntesis de la glucosa está coordinada con la degradación de

la glucosa. Esta regulación se realiza en tres niveles:

Piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa: hay dos modos de

regular estas dos enzimas:

o Regulación por metabolitos: el principal regulador de la reacción que se da

de piruvato a oxalacetato es la acetil CoA, dado que una elevada

concentración de esta molécula en la célula hace que se active la enzima

piruvato carboxilasa.

Si la concentración de ATP se eleva en la célula, la cadena de

transporte cesa, causando un incremento de poder reductor (NADH + H+)

que inhibiría la citrato sintasa y que causaría un aumento en la concentración

de oxalacetato a nivel intramitocondrial. Este oxalacetato, en lugar de unirse

a acetil CoA, formará fosfoenolpiruvato que activaria la fosfoenolpiruvato

carboxiquinasa.

o Regulación hormonal: En este caso, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa es

inducida por la baja ingesta de hidratos de carbono, siendo activa cuando la

hormona que se une al receptor diana es el glucagón (que activa la PKA) e

inhibida por la insulina.

Hay que recordar también que la piruvato quinasa de la glucólisis

está inhibida por la fosforilación llevada a cabo por la proteína quinasa A

(PKA) para evitar el ciclo fútil de degradación y síntesis a la vez.

Fructosa bisfosfatasa I: el principal modulador negativo (inhibidor) de esta enzima

es la fructosa–2,6–bisfosfato, que es modulador positivo, a su vez, de la

fosfofructoquinasa I de la glucólisis. Hay dos modos de regulación de esta enzima:

o Regulación hormonal: se lleva a cabo por el glucagón, y para ello, hay que

tener en mente que la fosfofructoquinasa II y la fructosa bisfosfatasa II es la

misma enzima. La única diferencia que hay entre ambas es que una está sin

fosforilar y la otra está fosforilada.

La gluconeogénesis se ve solamente en el hígado y, en este caso, al

haber poca concentración de fructosa–2,6–bisfosfato, se pasa a formar

fructosa–6–fosfato.

Alberto Fonte Polo

69

o Regulación por metabolitos: en este caso, el principal modulador positivo de

esta enzima es el citrato, ya que inactiva la fosfofructoquinasa I de la

glucólisis.

Glucosa–6–fosfatasa: en esta enzima, la constante de Michaelis (Km) es similar a

los niveles de glucosa presentes en el hepatocito.

Así, si hay una elevada concentración de glucosa–6–fosfato en el hígado, se

realiza la síntesis de glucosa, pero si hay una elevada concentración de glucosa, se

inhibe esta ruta y se activa la glucólisis. Además, en el hígado se observa que la

glucosa puede salir de los hepatocitos si el organismo requiere glucosa.

Glucagón Gluconeogénesis Glucólisis

pKA pK y niveles de F2,6BP FBPasa y PFK I

Inducción de PEP carboxiquinasa

Captación de Pyr por mitocondrias

Transporte de Ala al hígado

Lipolisis en tej. adiposo Ác. Grasos Acetil CoA Pyr carboxilasa

Glicerol

Insulina Gluconeogénesis Glucólisis

Sustratos gluconeogeneticos lipolisis Salida de aminoácidos del músculo

Fosfatasa (PP) F2,6 BP FBPasa 1

Inducción de GK Inducción de PEP carboxiquinasa


70

Ciclos de sustratos

Ciclo de Cori (o ciclo de la glucosa-ácido láctico)

En el músculo, se degrada continuamente

glucosa, de tal modo que se transforma en

piruvato (glucólisis). En condiciones

anaerobias, durante actividades musculares

intensas de corta duración, el piruvato

fermenta dando lugar a lactato. Este lactato

viaja en sangre hasta llegar al hígado, donde

se transforma en piruvato y, éste, va a servir

para formar glucosa por medio de la

gluconeogénesis. Esta glucosa se exporta a

sangre y llega al músculo, donde se degrada

y vuelve a comenzar el ciclo.

Ciclo de la Glucosa–Alanina

Este ciclo tiene dos funciones importantes:

Aporta esqueleto carbonatado para la

síntesis de glucosa en el hígado.

Transporta iones amonio tóxicos al

hígado para que los degrade por el ciclo

de la urea.

En el músculo, la glucosa se degrada a

piruvato mediante la glucólisis pero, en lugar

de fermentar a lactato, lo que sucede es que

este piruvato se transforma en alanina (Ala)

por medio de una reacción de transaminación

con el glutamato (que dará lugar a α–

cetoglutarato).

Alberto Fonte Polo

71

La Ala saldrá del músculo e irá al hígado por el torrente sanguíneo. En el hepatocito, esta

Ala, por medio de una reacción de transaminación con el α–cetoglutarato, va a dar lugar a

piruvato y a Glu respectivamente. Este piruvato se va a usar en el hígado para la

gluconeogénesis y, esta glucosa saldrá del hepatocito y viajará por el torrente sanguíneo

hasta el músculo, donde comenzará de nuevo el ciclo.

La alanina no sólo procede del hígado, sino también del riñón, del tejido adiposo y del

intestino.

Cuando el músculo degrada sus propias proteínas, durante ayunos prolongados, se

intensifica el ciclo de la glucosa–alanina.

alanina ácido pirúvico

Efectos del exceso de alcohol

Cuando ha habido una alta ingesta de alcohol, se

produce una hipoglucemia. Esto se debe a que el

etanol es un mal precursor de la glucosa y, en

este caso, el etanol se oxida a acetaldehído por

medio de la alcohol deshidrogenasa (donde se va

a obtener poder reductor en forma de NADH +

H+). Este acetaldehído, posteriormente, se

transformará en acetato que se convertirá

finalmente en aceti-CoA.

En el hígado, lo que sucederá si hay una elevada

concentración de poder reductor en forma de

NADH + H+ son tres reacciones a tener en

cuenta:

La reducción de la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) a glicerol–3–fosfato

(gastandose poder reductor) y su posterior desfosforilación a glicerol (usando ADP

y dando lugar a ATP):

De este modo se quita un sustrato gluconeogenético.

NADH + H+ NAD+ ADP ATP


http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6f/Alanin_-_Alanine.svg

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/0c/Pyruvic_acid.svg

72

El piruvato fermentará dando lugar a lactato por medio de la reducción del primero

al segundo:

Con esto, se quita otro sustrato gluconeogenético.

El oxalacetato se reduce a malato usando para ello NADH + H+:

Esto hace que la concentración de glucosa en sangre disminuya aunque el hígado intente

sintetizarla. Además, se junta con el exceso de NADH + H+ causado por la ingesta de

alcohol, que va a causar la retirada de los sustratos gluconeogenéticos y la consiguiente

hipoglucemia. Para evitar esto, se ha de comer antes de beber alcohol.

Ahora bien, el acetil CoA va a dar lugar a grasas que se acumulan en el

hígado formando lo que se conoce como un hígado graso, que contiene

elevada cantidad de triglicéridos (ácidos grasos unidos a glicerol) por la

elevada cantidad de acetil CoA. Esta acetil CoA también puede dar

lugar a acetona, haciendo que el bebedor tenga el olor característico a

cetona. Si esto no se revierte, puede conllevar a la cirrosis.

NADH + H+ NAD+

acetona

Alberto Fonte Polo

73

TTeemmaa 2288 MMeettaabboolliissmmoo ddeell GGlluuccóóggeennoo

El glucógeno, reserva energética en los animales

En los animales, la glucosa se almacena en forma de glucógeno en el hígado y en el

músculo.

El glucógeno es un homopolisacárido de α–D–glucopiranosas unidas por un enlace

α–1,4–glucosídico y que tiene ramificaciones debidas a enlaces α–1,6–glucosídicos.

En el hígado hay un 10 % de glucógeno, y éste se va a usar en las horas en la que el animal

no está comiendo, ya que exporta a la sangre la glucosa que se obtiene de la glucogenólisis

para que otros tejidos (como el sistema nervioso) la puedan usar.

En el músculo hay entorno al 1–2 % de glucógeno, y es de uso exclusivo, es decir,

solo se usa para la degradación por parte de las células musculares hasta la respiración

aerobia o la fermentación (respiración anaerobia).

Aunque haya más cantidad de glucógeno en el hepatocito, hay más células

musculares en el organismo, y por ello, hay más glucógeno almacenado en los músculos

que en el hígado.

El glucógeno se almacena en gránulos, que contienen no solo dicho polisacárido, sino todas

las enzimas encargadas de su síntesis y de su degradación.

Además, la glucosa–6–fosfato procedente del glucógeno tiene distintos destinos, tales como

el hígado, el músculo, el riñón...

Las ramificaciones del glucógeno pueden servir para almacenar más glucosa en menos

espacio. Además, al haber ramificaciones, la síntesis y la degradación ocurrirán a mayor

velocidad.

Hay que tener en cuenta que, en el glucógeno, hay dos tipos de extremos:

Reductores: este extremo se corresponde con el carbono anomérico (C1) de la

glucosa de la cadena principal del glucógeno.

No reductores: este extremo (C4) se ve en la parte final de cada ramificación y es

por donde actuarán las enzimas de la síntesis y la degradación del glucógeno.


74

Síntesis de glucógeno: glucogenogénesis

Lo que se va a hacer es unir la glucosa procedente de la dieta o de la gluconeogénesis con la

glucosa del glucógeno. Esta síntesis del glucógeno se va a dar en tres pasos:

Iniciación: en este caso, la glucosa–6–fosfato se va a transformar a glucosa–1–

fosfato en una reacción catalizada por la enzima fosfoglucomutasa.

Posteriormente, esta glucosa–1–fosfato va a unirse a un nucleótido de uracilo

para dar lugar a UDP–glucosa y liberar pirofosfato inorgánico. Esta última reacción

la lleva a cabo la UDP–glucosa pirofosforilasa.

Elongación: la UDP–glucosa va a interaccionar con una cadena de glucosas

lineales inicial para unir la glucosa (proveniente de UDP–glucosa) a esta cadena, en

una reacción catalizada por la enzima glucógeno sintasa.

Ramificación: la cadena lineal de glucosa se va a ramificar por medio de una

reacción catalizada por la enzima ramificante (glucosiltransferasa), dando lugar al

glucógeno.

Así pues, la estequiometría de la reacción es:

UDPGlucógenoglcUDPGlucógeno nn 1

sintasaglucógeno

Iniciación de la glucogenogénesis: en la iniciación, se dan dos reacciones:

Formación de glucosa–1–fosfato: Paso de glucosa–6–fosfato a glucosa–1–fosfato

por medio de la fosfoglucomutasa. Esta reacción es reversible.

Síntesis de UDP–glucosa: En este caso, la glucosa–1–fosfato se va a transferir a

UTP para dar lugar a UDP–glucosa y pirofosfato inorgánico (PPi). En este caso, la

reacción esta catalizada por la UDP–glucosa pirofosforilasa.

La reacción es un ataque nucleófilo llevado a cabo por el fosfato de la glucosa–1–

fosfato hacia el Pγ del UTP. Esto hace que se rompa el enlace entre el Pγ y Pβ del

UTP.

Esta reacción es irreversible porque el pirofosfato se hidroliza a dos grupos fosfato

inorgánico, haciendo que se libere una alta cantidad de energía. De hecho, esta

energía se considera como si se gastara una molécula de ATP termodinámicamente

hablando.

Alberto Fonte Polo

75

Elongación de la glucogenogénesis: incorporación de la glucosa. En esta fase, lo que

sucede es que la UDP–glucosa producida anteriormente interaccionará con una cadena

lineal de glucógeno primigenio que hará que se una la glucosa proveniente de la UDP–

glucosa a la cadena de glucógeno. Esta reacción la cataliza la glucógeno sintasa y se libera

UDP.

En este caso, lo que sucede es un ataque nucleófilo del extremo no reductor al carbono

anomérico de la glucosa que está en la UDP–glucosa.

El UDP que se obtiene se regenera por medio de una molécula de ATP, transformándose en

UTP (y el ATP se convierte en ADP).

ADPUTPATPUDP

La cadena primigenia de glucosas es un cebador sobre el que se ensamblan las nuevas

unidades de glucosa, ya que la glucógeno sintasa no puede generar glucógeno de novo.

Ramificación del glucógeno: al final, lo que sucede es que la cadena lineal de glucosas, se

va a acortar para ramificarse y formar el glucógeno. Así, la enzima ramificante coge una

amplia rama de la cadena lineal de glucosas unidas por enlace α–glucosídico 1→4 y lo

traslada para formar un enlace α1→6.

Así, se genera un extremo no reductor y se deja una separación entre ramificaciones

y ramificaciones.


76

Degradación de glucógeno: glucogenolisis

El catabolismo del glucógeno se produce por la ruptura de los enlaces α–glucosídicos 1→4

por la incorporación de un grupo fosfato que no depende de ATP en un extremo no

reductor, o lo que es lo mismo, una fosforilación. También se da la ruptura del enlace α-

glucosídico 1→6, que es llevado a cabo por la enzima desramificante.

En este caso, la glucógeno fosforilasa lo que hace es romper los extremos reductores para

dar lugar a glucosa–1–fosfato. Así se consigue la ruptura de los enlaces α–glucosídicos

1→4 por la incorporación de un grupo fosfato que no depende de ATP en un extremo no

reductor. Tras esto, se van a ir eliminando los glúcidos de esta cadena hasta que se llega a la

ramificación.

glucógeno fosforilasa

glucosa–1–fosfato

En la zona cercana a la ramificación actúa la enzima desramificante, que tiene dos

actividades:

Actividad transferasa: transfiere las glucosas próximas a la ramificación a otra

cadena, a excepción de la glucosa que está unida por enlace α–glucosídico 1→6.

Actividad α–1,6–glucosidasa: esta enzima es capaz de cortar el enlace α–

glucosídico 1→6, liberando así la glucosa.

La degradación del glucógeno se lleva a cabo hasta que queda un núcleo de glucosas que no

se degradan. Este núcleo del glucógeno está formado por 4-6 moléculas de glucosa, unidas

a la glucogenina (enzima que sintetiza estas primeras glucosas).

+

Alberto Fonte Polo

77

Regulación del metabolismo del glucógeno

La regulación del metabolismo del glucógeno está acorde a las enzimas glucógeno sintasa y

glucógeno fosforilasa, las cuales están reguladas por fosforilación. Si las enzimas están

fosforiladas, se da la degradación del glucógeno; mientras que si las enzimas no están

fosforiladas, lo que sucede es la síntesis del glucógeno.

Regulación de la glucógeno fosforilasa

La glucógeno fosforilasa es una enzima formada por dos subunidades idénticas, que están

activas cuando están fosforiladas. La enzima inactiva se denomina glucógeno fosforilasa b

y la enzima activa se llama glucógeno fosforilasa a.

Esta fosforilación se debe a otra enzima denominada glucógeno fosforilasa quinasa y esto

ocurre tanto en el hígado como en el músculo.

En el caso del músculo, el nivel energético influye en la regulación de esta enzima. Si hay

altas concentraciones de AMP, éste se va a unir a la enzima y va a hacer que se vuelva

activa. Por el contrario, si hay altas cantidades de glucosa–6–fosfato o de ATP, se inactiva

la enzima y se favorece la glucólisis y la glucogenolisis.

En el caso del hígado, el modulador principal de la glucógeno fosfatasa es la glucosa, que

actúa como un inhibidor.

Regulación de la glucógeno fosforilasa quinasa

La glucógeno fosforilasa quinasa es una enzima con 4 subunidades distintas repetidas 4

veces (αβγδ)4, de las cuales, α y β son susceptibles a la fosforilación, mientras que δ es una

calmodulina, es decir, una proteína que se activan por su unión a Ca2+

.


78

En este caso, la fosforilación se debe a la actividad de la proteína quinasa A (PKA), que es

activada, a su vez, por el glucagón (hormona), que es un indicador de la baja concentración

de glucosa en sangre.

Regulación de la glucógeno sintasa

La glucógeno sintasa se inhibe por fosforilación. Tiene distintos grados de activación, ya

que tiene múltiples puntos de fosforilación, las proteínas que los puede fosforilar son:

Proteína quinasa A (PKA).

Proteínas dependientes de Ca2+

tales como la proteína quinasa C (PKC) y la

glucógeno fosforilasa quinasa.

Otras quinasas dependientes de Ca2+

denominadas glucógeno sintasa quinasas.

Esta enzima, tiene dos moduladores

importantes: uno negativo y otro positivo.

El modulador positivo es la glucosa-6-

fosfato, mientras que el modulador negativo

es el AMP.

Toda esta regulación, pues, depende de la fosforilación, ya que la glucosa–6–fosfato

mantiene estable la glucógeno sintasa, debido a que impide la fosforilación de la enzima.

La defosforilación de todas estas enzimas (incluyendo la glucógeno fosforilasa y la

glucógeno fosforilasa quinasa) se debe a las fosfatasas PP (concretamente la PP1G), que es

activada por la insulina.

Regulación hormonal del metabolismo del glucógeno en músculo

Hay dos hormonas que pueden interaccionar con las células musculares:

Adrenalina: la adrenalina es una hormona que se libera en situaciones de estrés y, en éste

caso, la adrenalina interacciona con el receptor de ésta, que activa a la proteína G que, a su

vez, va a activar la adenilato ciclasa. Esta adenilato ciclasa va a convertir el ATP en AMPc,

que es un segundo mensajero. También es importante la señal del incremento de Ca2+

en la

célula, dado que es un indicador de que se va a contraer la musculatura.

Éste AMPc va a activar la proteína quinasa A (PKA), ya que se une a las regiones

reguladoras de esta proteína tetramérica. La proteína quinasa A se convierte en un dímero

activo y va a contribuir a la degradación del glucógeno porque, en este caso, la adrenalina

es un indicador de que se requiere energía para combatir o huir, que se obtiene a partir de

glucosa.

Alberto Fonte Polo

79

Esta PKA va a fosforilar, para ello, a la glucógeno sintasa, a la PP1G y a la

glucógeno fosforilasa, causando así, la inhibición de la primera y la segunda, y la activación

de la tercera.

Así pues, este glucógeno va a dar lugar a moléculas de glucosa–1–fosfato que se

isomerizarán a glucosa–6–fosfato y se van a degradar a dióxido de carbono y agua por

medio de la glucólisis, descarboxilación oxidativa y ciclo de Krebs. Por ello, se puede decir

que la adrenalina activa la glucólisis, puesto que la PKA fosforila la fosfofructoquinasa II,

haciendo que la fructosa–6–fosfato se fosforile a fructosa–2,6–bisfosfato, que es el

principal activador de la fosfofructoquinasa I.

En resumen, la adrenalina favorece la glucogenolisis y la glucólisis.

Insulina: esta insulina está indicando la elevada presencia de glucosa en sangre (en este

caso procedería de la ingesta). El músculo va a captar esta glucosa para almacenarla en

forma de glucógeno, por lo que se activará la PP1G por medio de segundos mensajeros.

Con esto, se logra:

- Defosforilar la glucógeno sintasa: activándola.

- Defosforilar la glucógeno fosforilasa: inhibiéndola.

- Defosforilar la glucógeno fosforilasa quinasa: inhibiéndola.

Regulación hormonal del metabolismo del glucógeno en hígado

En el caso del hígado, la respuesta se da por:

Glucagón: el glucagón es una hormona que se libera en el ayuno e interacciona con el

receptor de ésta, que activa a la proteína G que, a su vez, va a activar la adenilato ciclasa.

Esta adenilato ciclasa va a convertir el ATP en AMPc, que es un segundo mensajero.


80

Este AMPc va a activar la proteína quinasa A (PKA), ya que se une a las regiones

reguladoras de esta proteína tetramérica. La PKA se convierte en un dímero activo y va a

contribuir a la degradación del glucógeno.

Esta PKA va a fosforilar, para ello, a la glucógeno sintasa, a la PP1G y a la

glucógeno fosforilasa, causando así, la inhibición de la primera y la segunda, y la activación

de la tercera.

Además, la PKA fosforilará la fosfofructoquinasa II, haciendo que esta enzima

tenga actividad fructosa bisfosfatasa II. Esta enzima fructosa bisfosfatasa II hará que

disminuyan los niveles de fructosa–2,6–bisfosfato. Estos bajos niveles harán que no se

estimule la fosfofructoquinasa I, por lo que la glucólisis no se favorecerá, al igual que no

inhibirán la fructosa bisfosfatasa I, que hará que se dispare la gluconeogénesis.

También existe una regulación por nivel de glucosa, ya que si aumenta la

concentración de glucosa en el hígado, se inhibe la degradación del glucógeno, tal y como

se ha dicho anteriormente.

En resumen, el glucagón favorece la glucogenolisis como lo hacía la adrenalina en

el músculo, pero no la glucólisis, haciendo que se favorezca la gluconeogénesis.

Insulina: el efecto que se genera es el contrario al glucagón, ya que esta insulina está

indicando la elevada presencia de glucosa en sangre (en este caso procedería de la ingesta).

El hígado va a captar esta glucosa para almacenarla en forma de glucógeno, por lo que se

activará la PP1G por medio de segundos mensajeros. Con esto, se logra:

- Defosforilar la glucógeno sintasa: activándola.

- Defosforilar la glucógeno fosforilasa: inhibiéndola.

- Defosforilar la glucógeno fosforilasa quinasa: inhibiéndola.

Adrenalina: genera el mismo efecto que en el músculo.

Alberto Fonte Polo

81

TTeemmaa 2299 RRuuttaa ddee llaass PPeennttoossaass FFoossffaattoo

Significado biológico de la ruta de las pentosas fosfato

La ruta de las pentosas fosfato es una ruta metabólica alternativa (que no secundaria) del

metabolismo de hidratos de carbono, que se da en el citosol de los tejidos donde hay

síntesis de ácidos grasos (como el tejido hepático, el adiposo, las glándulas mamarias y la

corteza adrenal). Se sabe que un 30% de la concentración de glucosa se degrada

fundamentalmente por esta ruta metabólica. Esta ruta ni genera ni consume ATP. Y no

tiene enzimas exclusivas.

Las funciones de esta ruta son:

Obtención de poder reductor en forma de NADPH + H+: para usarse en procesos

biosintéticos (síntesis de ácidos grasos, hormonas esteroideas…) y de detoxificación.

Obtención de ribosas: estas servirán para formar parte de los nucleótidos y ácidos

nucleicos.

Conexión entre rutas: relaciona el metabolismo de las hexosas (es decir, la

glucólisis) con la de otros monosacáridos que no son hexosas.

Ciclo de Calvin: en las células vegetales, el ciclo de Calvin es una modificación de

la ruta de las pentosas fosfato que sirve para obtener hidratos de carbono a partir del

dióxido de carbono en la fotosíntesis.

Reacciones de la ruta de las pentosas fosfato

En todas las variantes de la ruta de las pentosas fosfato hay dos fases:

Fase oxidativa: sirve para obtener NADPH + H+ (es decir, poder reductor) y está

formada por una serie de reacciones que son irreversibles.

Fase no oxidativa: es la reorganización de los monosacáridos, esta fase está

formada por una serie de reacciones que son reversibles, aunque hay una que no lo

es y es el punto de regulación de la ruta.


82

El objetivo es la síntesis de ribosa para la síntesis de otros azúcares y de otros metabolitos,

al igual que formar poder reductor en forma de NADPH + H+ (que irá a la biosíntesis de

lípidos).

Esta ruta no tiene ninguna estructura definida, ya que tiene muchas variantes.

Fase oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato

La fase oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato comienza cuando una molécula de

glucosa–6–fosfato se oxida a 6–fosfogluconolactona a la par que se reduce la coenzima

NADP a NADPH + H+. Esta reacción es catalizada por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Acto seguido, esta molécula de 6–fosfogluconolactona va a transformarse

rápidamente mediante una hidratación a 6–fosfogluconato, que está catalizada por la

lactonasa.

Tras esto, el 6–fosfogluconato se va a oxidar a un compuesto intermediario (a la par

que se reduce el NADP a NAPDH + H+) que, rápidamente, se descarboxila y va a dar lugar

a ribulosa–5–fosfato.

Fase no oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato

La ribulosa–5–fosfato de la fase oxidativa puede ser usada para:

Obtener xilulosa–5–fosfato: se hace mediante una reacción de epimerización que

es catalizada por la ribulosa–5–fosfato–3–epimerasa.

Obtener ribosa–5–fosfato: se hace mediante una reacción de isomerización que es

catalizada por la ribulosa–5–fosfato isomerasa.

Ahora bien, lo que se suceden son transcetolizaciones y transaldolaciones de unos azúcares

a otros.

La transcetolización es la transferencia de un grupo ceto proveniente de una glicoxicetona

a una aldosa. Esta glicoxicetona siempre tiene un carbono menos que el receptor.

Alberto Fonte Polo

83

Este proceso, catalizado por la transcetolasa, se ve en:

El paso de xilulosa–5–fosfato a gliceraldehído–3–fosfato, en el que cede su grupo

ceto a la ribosa–5–fosfato (que se transforma en pseudoheptulosa–7–fosfato).

El paso de xilulosa–5–fosfato a gliceraldehído–3–fosfato, en el que cede su grupo

ceto a la eritrosa–4–fosfato (que se transforma en fructosa–6–fosfato).

La transaldolización es la transferencia de un grupo formilo (proveniente de la

dihidroxiacetona–fosfato) a una cetosa, que se transformará en aldosa.

Este proceso está catalizado por la transaldolasa y solamente se da en una reacción, que es

el paso de pseudoheptulosa–7–fosfato a eritrosa–4–fosfato, en el que cede su grupo formilo

al gliceraldehído–3–fosfato (que dará lugar a la fructosa–6–fosfato).


84

Regulación de la ruta de las pentosas fosfato

La glucosa–6–fosfato puede ser metabolizada tanto en glucólisis como en la ruta de las

pentosas fosfato. Ahora bien, la pregunta que se puede hacer es ¿cómo se reparte su flujo

hacia esas rutas? La respuesta a esto se debe a:

La necesidad de ATP: si se requiere energía en la célula, la glucosa–6–fosfato se

degradará en la glucólisis.

La necesidad de NADPH o ribosa–5–fosfato: si se requiere tanto poder reductor

en forma de NADPH como ribosa, la glucosa–6–fosfato se dirigirá hacia la ruta de

las pentosas fosfato.

La entrada de glucosa–6–fosfato en la ruta de las pentosas fosfato está controlada a nivel

del primer paso, es decir, de su oxidación a 6–fosfogluconolactona. Esto está controlado

por dos factores:

El nivel de NADP+ en la célula: a medida que el NADPH sea consumido por

procesos biosintéticos, el aumento de los niveles de NADP+ estimula la ruta de las

pentosas fosfato para obtener más NADPH + H+

El nivel de NADPH + H+ en la célula: este inhibidor potente de la glucosa–6–

fosfato deshidrogenasa compite con el NADP+ por el mismo sitio de unión a la

enzima. Si hay más nivel de NADPH + H+, significará que la célula puede

biosintetizar lípidos sin problema, por lo que no se formará más hasta que no se

degrade.

Sin embargo, el control de la fase no oxidativa depende de la disponibilidad de los

sustratos, y por ello, hay cuatro modalidades distintas:

1. Se requiere más ribosa–5–fosfato que NADPH: esto se da en células que se están

dividiendo, dado que esta ribosa–5–fosfato participa en la síntesis de nucleótidos

precursores de DNA.

Para ello, la fase oxidativa está inactivada y la glucosa–6–fosfato pasa a glucólisis

dando lugar a fructosa–6–fosfato y, posteriormente, gliceraldehído–3–fosfato que,

Alberto Fonte Polo

85

por medio de la fase no oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato, va a dar lugar a

ribosa–5–fosfato (las reacciones de este ciclo son reversibles).

Así, la estequiometría de esta reacción es:

ADPPRiATPPG 5665

2. Se necesita tanta ribosa–5–fosfato como NAPDH: en este caso, la fase oxidativa

está activada y la ribulosa–5–fosfato que proviene de la fase oxidativa se va a

transformar a ribosa–5–fosfato mediante la ribulosa–5–fosfato–3–isomerasa.

La estequiometría de esta reacción es:

22 22526 COHNADPHPRiOHNADPPG

3. Se necesita más NADPH que ribosa–5–fosfato: esto es lo que sucede en el tejido

adiposo, donde se necesitan niveles elevados de NADPH para la síntesis de ácidos

grasos.

Para ello, la fase oxidativa está activada y, en la fase no oxidativa, se va a producir

fructosa–6–fosfato y gliceraldehído–3–fosfato que se regeneran hasta formar

glucosa–6–fosfato mediante reacciones de la gluconeogénesis. Esta glucosa–6–

fosfato se usará para la fase oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato.


86

La estequiometría de esta reacción es:

22 612127126 COHNADPHOHNADPPG

4. Se necesita NADPH y ATP: en este supuesto, la fase oxidativa de la ruta de las

pentosas fosfato está activada y, la fase no oxidativa haría que se formara fructosa–

6–fosfato y gliceraldehído–3–fosfato que, mediante la glucólisis, darán lugar a

piruvato y a ATP. Este piruvato puede ser oxidado para dar lugar a más ATP.

La estequiometría de la reacción sería:

ADPNADNADPPG 16101266

ATPNADNADPHCOPyr 161012610 2

Alberto Fonte Polo

87

Metabolismo del ácido glucurónico Síntesis de oligosacáridos a partir del UDP–glucuronato

La UDP–glucosa puede ser el punto de partida para la síntesis de UDP–glucuronato y es el

precursor de polisacáridos complejos como el hialuronato y el condroitín sulfato del

cartílago, la heparina de la coagulación sanguínea y el dermatán sulfato del tejido

conectivo. También se puede sintetizar la UDP–galactosa para la formación de la lactosa de

la leche y otros UDP–glúcido.

Hay que recalcar también que la glucosa–6–fosfato es la precursora del almidón y de la

celulosa, ambas de los vegetales y que el UDP–glucuronato es importante para la

destoxificación (fármacos, drogas, toxinas ambientales, carcinógenos…) de compuestos

poco polares que, cuando se combinan con el UDP–glucuronato, se hacen más polares y se

eliminan por la orina, en un proceso denominado como glucuronidación.

Síntesis de glucuronato y vitamina C

El UDP–glucuronato también es un precursor de la vitamina C o ácido L–ascórbico. Esta

vitamina es importante para el ser humano porque no la puede sintetizar, dado que las

células de los hombres no poseen la enzima gulonolactona oxidasa, y por ello, es

imprescindible ingerirla en la dieta (dado que si no se ingiriera, se padecería escorbuto).

UDP–glucuronato

UDP–glucosa Glucosa–6–P

Glucosa

ADP–glucosa

Almidón Celulosa

GDP–glucosa

Glucógeno

UDP–galactosa

Oligosacáridos de

grupos sanguíneos

Condroitín sulfato

Lactosa

UDP–xilosa Hialuronato y

heparina

Xilanos

UDP–iduronato

Dermatán sulfatos

UDP–galacturonato

Pectina


88

UDP–glucuronato

L–gulonolactona L–ascorbato

(vitamina C)

2 NAD+ + H2O 2 NADH+ + 3 H+ H2O UDP

D–glucuronato

NADPH + H+

NADP+

L–gulonato

H2O 2 H+

UDP–glucosa

gulonolactona

oxidasa

UDP–glucosa

deshidrogenasa

aldonolactonasa

glucuronato

reductasa

Alberto Fonte Polo

89

TTeemmaa 3300 FFoottoossíínntteessiiss

Concepto e importancia de la fotosíntesis

La fotosíntesis es la síntesis de los hidratos de carbono a partir de CO2 y agua:

2222 OOCHOHCOn

Luz

La vida de la Tierra se debe a la luz solar, ya que los organismos pueden ser:

Heterótrofos: son aquellos que requieren ingerir moléculas provenientes de otros

organismos para poder hacer su respiración y síntesis de ácidos grasos, es decir,

poder producir ATP.

Autótrofos: son capaces de realizar la síntesis de hidratos de carbono mediante la

fotosíntesis. Estos hidratos de carbono son ingeridos por los organismos

heterótrofos mencionados antes.

Sin la fotosíntesis, no habría vida en la Tierra.

Fases de la fotosíntesis

La fotosíntesis se realiza en dos fases:

Fase luminosa: tiene lugar en presencia de luz y se caracteriza porque, en este caso,

una molécula de agua se escinde en protones y oxígeno según la siguiente reacción:

ATPHNADPHOADPNADPOH Luz

22

Los protones provenientes de la fotólisis son captados por el NADP+ para generar

poder reductor y, además, se va a generar energía suficiente para la fase de

asimilación de CO2.

Esta generación de ATP es similar a la fosforilación oxidativa que se da en

mitocondrias. Sin embargo, en lugar de formar agua y gastar poder reductor en

forma de NADH + H+ para formar el ATP, lo que sucede es que se obtiene poder

reductor en forma de NADPH + H+ y se escinde el agua (mediante la fotólisis)

liberando oxígeno para hacer que el ADP gane un grupo fosfato más. Además,

mientras en la mitocondria, el ADP iba acompañado de un grupo fosfato, en el

cloroplasto, no sucede esto:

Es decir, el transporte que se da en los orgánulos fotosintéticos es un transporte

electrónico que genera un gradiente para que se genere ATP.

Mitocondria Cloroplasto ATP ATP

ADP + Pi ADP + Pi

O2

O2

H2O

H2O NAD+

NADP+

NADPH + H+

NADH + H+


90

Fase de asimilación de CO2: también denominada fase oscura, se caracteriza por

emplear el dióxido de carbono para dar lugar a glúcidos según la siguiente reacción:

ADPNADPOCHATPHNADPHCOn

22

Estructura del aparato fotosintético

La fotosíntesis ocurre en los orgánulos fotosintéticos verdes de las plantas denominados

cloroplastos y también se da en algunas bacterias como las cianofíceas.

El cloroplasto es un orgánulo celular que tiene dos membranas como la mitocondria: una

externa y otra interna. En el interior del orgánulo hay un sistema de dobles membranas: las

laminillas (que son un conjunto de dobles membranas orientadas longitudinalmente y que

no atraviesan el cloroplasto) y los tilacoides (discos que se superponen en pilares).

Los restantes componentes del cloroplasto se sitúan en la matriz o estroma, donde se

sucede la fijación del CO2.

La fotosíntesis se da en las membranas de los tilacoides, donde hay unas moléculas

pigmentarias embebidas en las membranas (que se corresponden con los fotosistemas I y

II), la ATP sintasa (que es donde se sintetiza el ATP) y el citocromo bf (cytbf).

En toda esta estructura, se va a dar la fotosíntesis, que se puede resumir en la siguiente

imagen:

Membrana Tilacoidal

Alberto Fonte Polo

91

Los pigmentos fotosintéticos que se ven en los fotosistemas van a captar la luz solar y son:

Clorofilas: son las más importantes y, químicamente, se definen como un anillo

tetrapirrólico, que está unido a una cadena de fitol, en el que el ión es el magnesio

(Mg2+

). Hay dos tipos: clorofila a y clorofila b, solo se distinguen estas clorofilas en

el radical, lo que indica que la estructura química tiene una funcionalidad específica.

La alternancia de dobles enlaces va a hacer que estas moléculas capten luz y, por lo

tanto, tengan absorbancia; por ello son pigmentos fotosintéticos.

Son los que definen el color verde de las hojas y de todos aquellos órganos

de la planta con carácter fotosintético.

Carotenoides (β–carotenos y xantofilas): son lípidos isoprenoides (son

tetraterpenos), que tiene alternancia de dobles enlaces en su cadena, haciendo que

puedan captar la luz.

Estos son los responsables de

los colores anaranjados (como en la

raíz de la zanahoria).


92

Ficobilinas (ficocianinas y ficoeritrinas): son parecidas a los carotenos, con la

salvedad de que tienen heterociclos aromáticos (del tipo pirrol) y que se distinguen

por un radical. Estos son los que dan un cierto color azul o rojo en algunas algas y

bacterias. Están unidos a proteínas.

Los fotosistemas

Un fotón incide en una clorofila de un fotosistema

y el electrón de esa molécula sube de órbita. Esto

hace que el nivel energético sea superior y la

clorofila, por ello, se excita.

Sin embargo, este electrón tiende a bajar

por inestabilidad, lo que hace que se libere

energía. Esta energía liberada es captada por una

clorofila contigua, que asciende su electrón y hace

lo mismo que la primera clorofila. Esto se repite

varias veces, transmitiéndose la energía en cadena.

Llega un momento en el que la molécula de

clorofila excitada es especial (denominada

clorofila P) y desprende el electrón quedándose

ionizada, el electrón es captado por una molécula

denominada aceptor primario de electrones. Esto

es una reacción redox en el que la clorofila P se

oxida y el aceptor primario de electrones se

reduce. La clorofila ionizada recuperará el electrón

perdido gracias a una molécula donadora primaria

de electrones.

Por lo tanto, un fotosistema está constituido por:

Centro de reacción: es el lugar donde se

van a separar las cargas. Se compone de la

molécula donadora primaria de electrones,

el aceptor primario de electrones y la

clorofila ionizable (que, dependiendo del

fotosistema, será la clorofila P700 o la

clorofila P680).

Moléculas antena: son las clorofilas y otros pigmentos que captan la luz solar.

Alberto Fonte Polo

93

Así pues, hay dos fotosistemas:

Fotosistema I: tiene en el centro de reacción los siguientes elementos:

o Clorofila P700: esta clorofila absorbe a una longitud de onda de 700 nm.

o Clorofila A0: es una clorofila aceptora de electrones.

o Plastocianina: proteína soluble donadora de electrones, que contiene Cu.

Fotosistema II: tiene en el centro de reacción los siguientes elementos:

o Clorofila P680: esta clorofila absorbe a una longitud de onda de 680 nm.

o Feofitina: es una clorofila especial que no tiene Mg2+

y que es la molécula

aceptora de electrones.

o Proteína Z o complejo generador de O2: es el donador de electrones.

Transporte fotosintético de electrones

FotosistemaMolécula antena

(Clorofila/otros pigmentos)

Transferencia

de electrones

Aceptor

primario de

electrones

Clorofila

ionizable

del CR

(P700/P680)

Centro de

Reacción

Transferencia

de energía

A:

P:

D:Donador

primario de

electrones

Z

(Mn)

Pheo=feofitina

Potencial de

reducción


94

Lo primero que sucede es que en el fotosistema I se excita la P700 y cede su electrón a la

clorofila A0 (que es la molécula aceptora). Acto seguido, la plastocianina devuelve el

electrón a la clorofila P700.

Mientras este fotosistema I se excita, un haz de luz excita la P680 del fotosistema II y cede

su electrón a la feofitina. El hueco electrónico generado en la P680 lo rellena el agua,

mediante una reacción en la que se escinden dos moléculas de agua:

eHOOH MnZ 442 2

)(

2

2

Esta reacción es catalizada por la proteína Z, que tiene como cofactor el Mn2+

.

Acto seguido, la feofitina va a dar sus electrones a las plastoquinonas, hay dos

plastoquinonas: plastoquinona A y plastoquinona B, que se suceden en la cadena de

transporte fotosintético de electrones. Esta plastoquinona B va a ceder sus electrones al

complejo cytb6f, que son una agrupación de citocromos, quinonas, y otros elemetos. Este

complejo va a ceder sus electrones a la plastocianina.

La plastocianina cede los electrones a la P700. La clorofila P700 se va a excitar y cederá los

electrones a la clorofila A0, que los va a ceder, a su vez, a la clorofila A1 y, esta clorofila A1

se los va a donar a una proteína ferrosulfurada. Posteriormente, se suceden varias proteínas

ferrosulfuradas, de entre las cuales, destaca la ferrodoxina NADP+ oxidorreductasa. Esta

ferredoxina NADP+ oxidorreductasa va a reducir el NADP

+ a NADPH.

Con esto, se puede ver que el transporte electrónico se hace en sentido descendente en el

sentido del potencial de reducción, es decir, de más electronegativos a más electropositivos.

Fotosístema II

Fotosístema I

P: P680

A: Ph

D: Z

ZZ

P: P700

A: A0

D: PC

Alberto Fonte Polo

95

Fotofosforilación

Fotofosforilación acíclica:

La luz va a incidir a ambos fotosistemas, de modo que la consecuencia del transporte

electrónico en los cloroplastos va a ser la formación de poder reductor en forma de NADPH

+ H+ a partir de NADP

+ y protones.

Así, va a existir un flujo de protones del agua hacia la luz del tilacoide, pudiéndose generar

un gradiente mayor de protones y eléctrico. Este gradiente eléctrico se debe a la

acumulación de protones en la luz del tilacoide, va a generar un exceso de cargas positivas,

mientras que en el exterior, hay déficit de cargas positivas y, por ende, un exceso de cargas

negativas.

Estos protones salen por el canal de la ATP sintasa generando energía suficiente

para la síntesis de ATP.

La consecuencia de la cadena de transporte electrónico es la entrada de hidrogeniones a la

luz y la generación de ATP. Así, se dice que esta cadena electrónica es un flujo lineal o

acíclico de electrones.

Z


96

Fotofosforilación cíclica:

También se ha descubierto la existencia de un transporte cíclico de electrones que no sirve

para la síntesis de NADPH, sino sólo para la formación de ATP, dado que participa sobre

parte del fotosistema I.

En este caso, la clorofila P700 se excita y va a ceder su electrón a la clorofila A0, sucediendo

lo mismo que en la fotofosforilación no cíclica. Sin embargo, la ferredoxina va a ceder el

electrón al complejo cytb6f, que va a favorecer la introducción de protones en la luz

tilacoidal y permite que la ATP sintasa funcione.

El electrón del complejo cytb6f va a ceder su electrón a la plastocianina que se lo cederá a la

P700 y así sucesivamente.

Asimilación del carbono

La fijación de CO2 va a servir para la síntesis de una molécula de fructosa (un glúcido de

seis carbonos). Para fijar el CO2 atmosférico, tiene que haber un aceptor, que en este caso

es la ribulosa–1,5–bisfosfato.

Alberto Fonte Polo

97

Esta serie de reacciones iniciales está catalizada por la ribulosa–1,5–bisfosfato carboxilasa

oxigenasa o RuBisCO y, los productos intermedios de esta reacción son inestables.

Tras esta carboxilación y generación de 3–fosfoglicerato a partir de la ribulosa–1,5–

bisfosfato, lo que se da es la reducción de este 3–fosfoglicerato mediante ATP y NADPH +

H+ para la formación de gliceraldehído–3–fosfato.

Esto ocurre en dos reacciones:

- Reacción de fosforilación: está catalizada por la 3-fosfoglicerato quinasa y lo que

hace es usar ATP para que el 3-fosfoglicerato se transforme en 1,3-

bisfosfoglicerato.

- Reacción de reducción: está catalizada por la gliceraldehído–3–fosfato

deshidrogenasa y en este caso se usa el NADPH para que el 1,3–bisfosfoglicerato

se transforme en gliceraldehído–3–fosfato.

Ahora, tras todo esto, se ha de reunir el gliceraldehído–3–fosfato hasta formar una hexosa

(para sintetizar una hexosa, se requieren seis moléculas de CO2) y recuperar la ribulosa–

1,5–bisfosfato del inicio del ciclo de Calvin en la medida de lo posible.

Así pues, de 12 moléculas de gliceraldehído–3–fosfato, 10 moléculas van a permanecer de

esta manera y 2 se van a isomerizar en forma de dihidroxiacetona fosfato. Por medio de una

reorganización de estas moléculas (que en realidad es una modificación de la ruta de las

pentosas fosfato), se va a generar una molécula de fructosa–6–fosfato y 6 moléculas de

ribulosa–1,5–bisfosfato.

La fructosa–6–fosfato se va a formar por la unión de una molécula de gliceraldehído–3–

fosfato y una molécula de dihidroxiacetona fosfato.

El resto de las moléculas se van a reorganizar para formar la ribulosa–1,5–bisfosfato para

comenzar de nuevo el ciclo. Así, dos moléculas de DHAP y dos de GA3P van a dar lugar a

2 moléculas de Fructosa–6–fosfato, siendo una reacción en dos pasos (ya que actúan una

aldolasa y posteriormente la fructosa–1,6–bisfosfatasa).

Estas dos moléculas de fructosa–6–fosfato se unirán con dos moléculas de GA3P

para formar dos moléculas de xilulosa–5–fosfato (que se epimerizarán a ribulosa–5–fosfato)

y dos moléculas de eritrosa–4–fosfato en una reacción catalizada por la transcetolasa.

Estas dos moléculas de eritrosa–4–fosfato se van a unir a dos moléculas de DHAP

para formar dos moléculas de pseudoheptulosa–7–fosfato, en una reacción de dos pasos

catalizada por la aldolasa y posteriormente por la fosfatasa.

Estas dos moléculas de pseudoheptulosa–7–fosfato se van a unir a dos moléculas de

GA3P para que, en una reacción de transcetolización (catalizada por la transcetolasa), se dé

lugar a dos moléculas de ribosa–5–fosfato y a dos moléculas de xilulosa–5–fosfato.


98

La ribosa–5–fosfato formada se isomerizará a ribulosa–5–fosfato, mientras que la xilulosa–

5–fosfato se epimerizará a ribulosa–5–fosfato. Posteriormente, esta ribulosa–5–fosfato se

fosforilará a ribulosa–1,5–bisfosfato por medio de la fosforibulosa quinasa.

Toda esta síntesis es cara energéticamente, dado que gastan 18 moléculas de ATP y 12

moléculas de poder reductor en forma de NADPH. Sin embargo, se compensa con lo

obtenido en la fase luminosa, por lo que el cloroplasto lo va a realizar sin problemas.

Además, los átomos de carbono no se pierden en el ciclo de Calvin:

Fructosa 6 P

Interconversión

de azucares

Alberto Fonte Polo

99

Fijación del nitrógeno atmosférico

Las bacterias del género Rhizobium, que se

encuentran en las raíces de las leguminosas,

son fijadoras del nitrógeno atmosférico, y

lo asimilan para transformarlo en amonio

(NH4+). Las plantas absorben este amonio y

sintetizan aminoácidos. Los animales

ingieren las plantas y devuelven el exceso

de nitrógeno al suelo al orinar, cerrándose

el ciclo.

En el suelo también existen bacterias

nitrificantes que transforman el amoniaco

en nitritos y nitratos que absorben las

plantas. Y las bacterias desnitrificantes

devuelven el nitrógeno del suelo a la

atmosfera.

Fotorrespiración

La fotorrespiración es un proceso que se produce en las plantas por el cual éstas utilizan

oxígeno (O2) y producen dióxido de carbono (CO2). Pero a diferencia de la respiración, que

es un proceso en el que se produce energía, la fotorrespiración no produce energía sino que

la consume.

Las plantas realizan fotosíntesis con el objeto de almacenar la energía solar en compuestos

orgánicos altamente energéticos. En ese proceso de fotosíntesis las plantas toman dióxido

de carbono del aire y liberan oxígeno. La fotorrespiración es, pues, un sistema contrario a la

fotosíntesis y negativo para las plantas.

A mayor temperatura y humedad, más tasa de fotorrespiración, llegando a igualar en

ocasiones la tasa de fotosíntesis. En esos momentos el ritmo de crecimiento de las plantas

se detiene.

La causa de este proceso de fotorrespiración es la acción de la enzima RuBisCO, que se

comporta como fijadora de carbono en la fotosíntesis, pero a determinada temperatura

empieza a comportarse como oxigenasa, es decir, capturadora de oxígeno.

En las plantas tropicales (maíz, caña de azúcar…), se ha solucionado este problema de la

fotorrespiración y con ello, pueden crecer más, anulando la capacidad oxigenasa de la

RuBisCO, ya que la enzima no está en contacto con el oxígeno del aire porque se sitúa en

las células tunicovasculares. Así, a estas plantas tropicales se les denomina plantas C4,

dado que el oxalacetato fija el CO2 para dar lugar a malato (que es un componente de cuatro

carbonos), en contraposición a las plantas C3.

Por lo tanto, las plantas que logran minimizar la fotorrespiración tienen una ventaja

adapatativa sobre las demás y pueden colonizar medios áridos, secos y soleados.


100

Alberto Fonte Polo

101

TTeemmaa 3311 EEssttrruuccttuurraa,, FFuunncciióónn yy PPrrooppiieeddaaddeess FFiissiiccooqquuíímmiiccaass ddee llooss LLííppiiddooss

Generalidades de los lípidos

Los lípidos son un conjunto de moléculas orgánicas químicamente distintas, pero que

comparten la característica de ser insolubles en solventes polares como el agua y solubles

en solventes orgánicos no polares como el cloroformo, el éter y el benceno.

Pese a tener una estructura muy variada, están constituidos por carbono, hidrógeno y

oxígeno, y pueden contener también fósforo, nitrógeno y azufre.

Sin embargo, su clasificación es difícil y, tradicionalmente, se ha clasificado a los lípidos

en:

Simples: son aquellos cuya estructura molecular es unitaria, como es el colesterol.

Compuestos: son aquellos que se componen de dos o más estructuras diferenciadas,

como los triglicéridos (que son tres ácidos grasos unidos a glicerol).

Actualmente, la clasificación se hace atendiendo a su función. Así pues, las funciones de

los lípidos son:

Energética: son moléculas de almacenamiento de energía, es decir, son moléculas

de reserva energética. Usualmente, son triglicéridos que se suelen ver en forma de

grasa o de aceite derivados de ácidos grasos.

Estos lípidos contienen un elevado número de enlaces carbono–hidrógeno

ricos en energía, por lo que son moléculas muy reducidas. La oxidación de estos

enlaces a CO2 + H2O es muy exergónica, produciendo una elevada cantidad de

energía, ya que las grasas producen aproximadamente 9,3 kcal/g, mientras que los

glúcidos producen 3,8 kcal/g y las proteínas producen 3,1 kcal/g aproximadamente.

Es decir, los lípidos producen el doble de energía que los glúcidos y las proteínas.

Estos lípidos pueden servir de aislamiento térmico (en el tejido adiposo

subcutáneo) y eléctrico (como sucede con la mielina del tejido nervioso).

Estructural: están presentes en las membranas biológicas y son los fosfolípidos, los

glucolípidos y el colesterol.

Mensajeros celulares: desempeñan papeles como “mensajeros” químicos y son las

hormonas esteroideas. Estas hormonas son los primeros mensajeros, pero también

hay moléculas lipídicas que actúan como segundos mensajeros.

Vitaminas liposolubles: son cofactores en algunas enzimas y desempeñan diversas

funciones.

Ácidos grasos

Los ácidos grasos son ácidos carboxílicos con cadenas hidrocarbonadas de 4 a 36 carbonos

(C4 a C36).


102

Estos ácidos grasos pueden ser saturados (si no presentan dobles enlaces) o insaturados (si

poseen dobles enlaces), al igual que pueden no estar ramificados o tener anillos de tres

carbonos, grupos hidroxilo o grupos metilos como ramificaciones.

La nomenclatura sistemática de estos compuestos especifica la longitud de la cadena y el

número de dobles enlaces separados por dos puntos. Por ejemplo, el ácido palmítico sería

16:0 (es un C16 y no tiene dobles enlaces), mientras que el ácido oleico sería 18:1 (es un C18

y tiene un doble enlace).

Las posiciones de los dobles enlaces se especifican por exponentes que siguen a una delta

(Δ) contando desde el extremo carboxilo. Por ejemplo, en el caso del acido oleico, sería

18:1cisΔ9, dado que tiene un doble enlace entre el C9 y el C10.

Además, se ha de tener en cuenta el concepto de cis y trans. Se dice que el enlace es cis si

cambia el sentido de giro de la cadena, tal y como sucede en los dobles enlaces, mientras

que trans se considera cuando no hay cambio en el sentido de giro de la cadena.

Otra forma de denominar a estos ácidos grasos es por

medio del alfabeto griego. En este caso, se dice que el

carbono α es aquel que está contiguo al carboxilo, el

siguiente carbono sería el β, mientras que el carbono ω es

aquel que está al final de toda la cadena hidrocarbonada.

Por ejemplo, un

ácido grado ω–3 es aquel

que tiene una insaturación

tres posiciones antes del

extremo final de la cadena.

Ácido oleico (18:1cisΔ9) Ácido elaídico (18:1transΔ9) Ácido esteárico (18:0)

Grupo carboxilo

Cadena

hidrocarbonada

Saturados Insaturados (Cis)

Alberto Fonte Polo

103

Algunos ácidos grasos naturales importantes Solubilidad a 30ºC

(mg/g de disolvente)

Nombre sistemático

Nombre común Esqueleto

carbonado

Punto de

fusión (ºC)

Agua

Benceno

Ác. n-dodecanoico Ác. láurico 12:0 44,2 0,063 2.600

Ác. n-tetradecanoico Ác. mirístico 14:0 53,9 0,024 874

Ác. n-hexadecanoico Ác. palmítico 16:0 63,1 0,0083 348

Ác. n-octadecanoico Ác. esteárico 18:0 69,6 0,0034 124

Ác. n-icosanoico Ác. araquídico 20:0 76,5

Ác. n-tetracosanoico Ác. lignocérico 24:0 86,0

Ác. cis-9-hexadecenoico Ác. palmitoleico 16:1 – 0,5

Ác. cis-9-octadecenoico Ác. oleico 18:1(Δ9) 13,4

Ác. cis-cis-9,12-

octadecadienoico

Ác. linoleico 18:2(Δ9,12

) – 5

Ác. cis-cis-cis-9,12,15-

octadecatrienoico

Ác. α–linoleico 18:3(Δ9,12,15

) – 11

Ác. cis-cis-cis-cis-5,8,-

11,14-icotetraenoico

Ác. araquidónico 20:4(Δ5,8,11,14

) – 49,5

El ácido palmítico, el ácido esteárico, el ácido oleico, y el ácido linoleico son los

más abundantes en la naturaleza.

El ácido linoleico, el ácido α–linoleico, y el ácido araquidónico son esenciales para

el ser humano, y por lo tanto, deben ser ingeridos en la dieta.

longitud solubilidad y punto de fusión y ebullición.

Las propiedades físicas de los ácidos grasos están determinadas por la longitud y el grado

de insaturación de la cadena hidrocarbonada. La cadena hidrocarbonada apolar explica la

escasa solubilidad de los ácidos grasos en agua.

Cuanto más larga sea la cadena acílica grasa y menor sea el número de dobles

enlaces, menor es la solubilidad en agua. Sin embargo, el grupo carboxilo es polar y, a pH

neutro, está ionizado, por lo que los ácidos grasos de cadena corta tienen una ligera

solubilidad en agua frente a los de cadena larga.

Los puntos de fusión están también muy influidos por

la longitud y grado de saturación de la cadena

hidrocarbonada. A temperatura ambiente (20-25ºC),

los ácidos grasos de cadena corta son líquidos,

mientras que los ácidos grasos de cadena larga son

sólidos. Esta diferencia se debe a los diferentes grados

de empaquetamiento de las moléculas de ácidos

grasos.

En los compuestos totalmente saturados, la rotación libre alrededor de cada carbono–

carbono confiere gran estabilidad a la cadena hidrocarbonada y la conformación más

estable es la forma totalmente extendida, en la que los impedimentos estéricos entre átomos

vecinos están reducidos al mínimo. Estas moléculas se pueden empaquetar fuertemente en

ordenamientos casi cristalinos con contactos por uniones de Van Der Waals entre átomos a

lo largo de la propia cadena y átomos de cadenas vecinas.

En los ácidos grasos insaturados, un doble enlace cis provoca un doblamiento en la cadena

hidrocarbonada. Los ácidos grasos con uno o más doblamientos no se pueden empaquetar


104

tan fuertemente como los ácidos grasos totalmente saturados, por lo que las interacciones

entre ellos son más débiles. Dado que se necesita menos energía térmica para desordenar

estos conjuntos poco ordenados de ácidos grasos insaturados, éstos tienen puntos de fusión

(y de ebullición) más bajos que los ácidos grasos saturados de la misma longitud de cadena.

También hay que recalcar que a mayor longitud de cadena, el punto de fusión y de

ebullición es más alto, dado que se han de desordenar o romper más enlaces carbono–

carbono.

Lípidos de almacenamiento

Acilgliceroles (trigliceroles)

Los acilgliceroles (grasas o grasas neutras) son ácidos grasos esterificados con glicerol, que

es un polialcohol de tres carbonos.

Según el número de ácidos grasos que se unen al glicerol, se pueden obtener:

Monoacilglicéridos o monogliceroles: si se une al glicerol un solo ácido graso.

Diacilglicéridos o digliceroles: si se une al glicerol dos ácidos grasos.

Triacilglicéridos o triglicéridos: si se unen al glicerol tres ácidos grasos.

Los más abundantes en la naturaleza son los triglicéridos. Un triacilglicerol está compuesto

por tres ácidos grasos que se han unido por enlace éster con un solo glicerol.

Los triglicéridos que contienen un mismo ácido graso

en las tres cadenas se denominan triglicéridos simples

y se denominan según el ácido graso que posean, como

por ejemplo, tripalmitina o triestearina. La mayoría de

los ácidos grasos naturales, sin embargo, son mixtos y

se han de especificar el nombre y posición de los

ácidos grasos para designar, sin ambigüedades, estos

compuestos.

Los triacilgliceroles son apolares e insolubles en agua.

Estos lípidos tienen densidades específicas menores

que el agua, lo que explica por qué las mezclas de agua

y aceite tienen dos fases.

Los triglicéridos son la forma de reserva energética

más abundante en la naturaleza, y se localizan en el

tejido adiposo (este tejido es el almacén de la grasa que

servirá para hidrolizarla en caso de necesidad) y en las

semillas de las plantas (servirán para proporcionar

energía y precursores biosintéticos durante la

germinación, por medio del ciclo del glioxilato).

Glicerol

Alberto Fonte Polo

105

En algunos animales, estos triacilgliceroles almacenados debajo de la piel también pueden

servir como aislamiento contra las temperaturas muy bajas.

Las grasas naturales, los aceites vegetales, los productos lácteos y las grasas animales son

una mezcla de triglicéridos simples y mixtos.

Los aceites vegetales tienen muchos triglicéridos con ácidos grasos insaturados y,

por ello, son líquidos a temperatura ambiente, mientras que las grasas son triglicéridos con

ácidos grasos saturados y, por ende, son sólidos a temperatura ambiente, además las grasas

son de origen animal.

Ceras

Las ceras biológicas son ésteres de ácidos grasos de cadena larga (14–36 átomos de

carbono) con alcoholes de cadena larga (16–30 átomos de carbono).

Son sólidas a temperatura ambiente y, además, son muy insolubles en agua.

Su función principal es la de proteger e impermeabilizar:

Glándulas sebáceas de la piel de los mamíferos: secretan cera para proteger el pelo

y la piel manteniéndolos flexibles, lubricados e impermeables.

Conducto auditivo: se secreta la cera en los oídos para protegerlos.

Hojas de plantas: sirve para protegerlas de los parásitos e impedir la excesiva

evaporación del agua.

Las ceras biológicas tienen además diversas aplicaciones en las industrias farmacéutica,

cosmética, alimenticia…

Lípidos estructurales de membrana

Los lípidos de la membrana son anfipáticos, es decir, tienen un extremo hidrofóbico (que

está en el interior de la bicapa) y otro extremo hidrofílico (que interacciona con el agua).

Las partes hidrofílicas de estos lípidos de membrana pueden ser muy sencillas (por ejemplo

un radical hidroxilo en el caso de colesterol) o ser muy complejas.


106

Glicerofosfolípidos

Los glicerofosfolípidos o fosfoglicéridos son lípidos de membrana en los que dos ácidos

grasos están unidos por enlace éster al primer y segundo carbonos del glicerol y un grupo

de cabeza muy polar o cargado está unido por enlace fosfodiéster al tercer carbono.

Estos glicerofosfolípidos son derivados del ácido fosfórico y se nombran según el elemento

polar que se sitúa en el grupo de la cabeza. Por ejemplo, la fosfatidil colina se caracteriza

por tener colina en su cabeza polar.

Los ácidos grasos de los glicerofosfolípidos pueden ser muy variados, por lo que un

fosfolípido dado puede estar formado por diversas especies moleculares, cada una con una

dotación única de ácidos grasos. La distribución de las especies moleculares es específica

de los distintos organismos, diferentes tejidos de un mismo organismo y distintos

glicerofosfolípidos en la misma célula o tejido.

Alberto Fonte Polo

107

Esfingolípidos

Los esfingolípidos tienen también una cabeza polar y dos colas apolares, pero, a diferencia

de los glucofosfolípidos, no contienen glicerol. Los esfingolípidos están compuestos por

una molécula de esfingosina o un derivado suyo, una molécula de un ácido graso de cadena

larga y una cabeza polar unido por un enlace glucosídico en algunos casos y por enlace

fosfodiéster en otros.

Los gangliósidos son un tipo de glucoesfingolípidos, que contienen grupos de cabeza polar

formados por oligosacáridos y uno o varios residuos terminales de ácido N–

acetilneuramínico (o ácido siálico).

La porción glucídica de ciertos esfingolípidos del tipo gangliósido definen los grupos

sanguíneos humanos.

Esf

ingo

glu

colí

pid

os

ó

Glu

coes

fing

oli

pid

os

Antígeno 0


108

Lípidos con actividad biológica

Son todos aquellos lípidos que pueden actuar como hormonas, pigmentos, vitaminas... Los

principales lípidos con actividad biológica son:

Isoprenoides: estos lípidos actúan como:

o pigmentos (siendo los más importantes los carotenos),

o vitaminas (A, E y K),

o transportadores: las quinonas (ubiquinona en la mitocondria y

plastoquinona en los cloroplastos) son moléculas transportadoras de

electrones y el dolicol es una molécula encargada del transporte de glúcidos

a la membrana.

Esteroides: los derivados de los esteroles, pueden actuar como:

o hormonas esteroideas,

o ácidos biliares,

o vitaminas (la vitamina D es un derivado de esterol).

Eicosanoides: los eicosanoides más importantes son:

o prostaglandinas,

o tromboxanos,

o leucotrienos.

Isoprenoides

Los isoprenoides o terpenos son lípidos que derivan del isopreno, una molécula de cinco

carbonos.

Estos terpenoides son, pues, polimeros en los que el monómero es el isopreno. Para

ello, en su síntesis, el isopreno se activa dando lugar al isopentenil pirofosfato.

Los terpenoides se nombran en función del número de terpenos (es decir, del número de

dobles unidades de isopreno tenga la molécula).

Monoterpeno 2 isoprenos (C10)

Diterpeno 4 isoprenos (C20)

Triterpenos 6 isoprenos (C30)

Tetraterpeno 8 isoprenos (C40) = Carotenoides

Antígeno A

Antígeno B

Alberto Fonte Polo

109

Todos estos isoprenoides pueden ser lineales, ramificados e incluso cíclicos. La utilidad que

tienen estos isoprenoides es variada, dado que se pueden encontrar:

Aceites vegetales: como el geraniol, el mentol, el alcanfor y el limoneno. Éste

último es un monoterpeno (C10) que se encuentra en el limón:

Pigmentos: los pigmentos más importantes derivados del isopreno son el fitol

(presente en la clorofila) y el caroteno, del cual hay que decir que, el más

importante es el β–caroteno, un tetraterpeno (C40).

Vitaminas: a partir de determinados terpenos, se pueden obtener vitaminas. Las

siguientes vitaminas son isoprenoides:

o Vitamina A o retinol: esta vitamina lipídica es un diterpeno (C20) importante

que está relacionada con la visión y la regulación de la expresión génica de

la piel. Su origen es el β–caroteno y puede dar lugar a otras moléculas como

el ácido retinoico (que es una señal hormonal) o el retinal (que es un

neurotransmisor).

La deficiencia de esta vitamina produce sequedad de las mucosas, de la piel

y de los ojos, retraso en el crecimiento y en el desarrollo, y ceguera nocturna.


110

o Vitamina E o tocoferol: esta vitamina es un antioxidante que reacciona con

las formas reactivas del oxígeno y otros radicales libres, destruyéndolas y

protegiendo así los ácidos grasos insaturados de la oxidación. Con esto, se

impide las lesiones oxidativas de los lípidos de las membranas, lo que puede

causar fragilidad de eritrocitos (anemia hemolitica).

o Vitamina K: esta vitamina es un cofactor de la coagulación sanguínea, va a

dar lugar a la protrombina (que rompe el fibrinógeno para dar lugar a la

fibrina).

Transportadores:

o Ubiquinona (CoQ): es un transportador de electrones en la mitocondria, que

participa en la cadena de transporte electrónico para sintetizar ATP.

o Plastoquinona: es un transportador de electrones en el cloroplasto, que

participa en el transporte fotosintético de electrones de la membrana del

tilacoide, cuyo fin es la síntesis de ATP.

o Dolicol: es un transportador de glúcidos que interaccionan con los lípidos de

la membrana plasmática para anclar los glúcidos a ésta, participando así en

reacciones de transferencia de glúcidos.

Esteroides

Los lípidos esteroles son lípidos que derivan del ciclopentanoperhidrofenantreno, que es un

núcleo de cuatro anillos, casi plano y relativamente rígido, dado que los anillos fusionados

no permiten la rotación alrededor de los enlaces carbono-carbono.

Ciclopentano

perhidro

fenantreno

Alberto Fonte Polo

111

De los esteroides, el más importante (y del

que van a derivar todos los demás

esteroides) es el colesterol, que se

caracteriza por presentar una cabeza polar

(que es un radical hidroxilo en posición 3)

y una cadena lateral alquílica que es apolar

(como el núcleo esteroideo). Se encuentra

libre en las membranas plasmáticas.

Es el precursor de los siguientes lípidos esteroideos con actividad biológica:

Hormonas esteroideas: las hormonas esteroideas son las hormonas sexuales

(testosterona y estradiol) y las hormonas corticales (cortisol y aldosterona).

Ácidos biliares: son derivados

polares del colesterol que

actúan como detergentes en el

intestino, emulsionando las

grasas de la dieta para hacerlas

más accesibles a las lipasas

gástricas. Un ejemplo de ácido

biliar es el ácido taurocólico.

Vitamina D3 o colecalciferol: la vitamina D3 es una vitamina esteroidea que se

forma en la piel a partir del 7–deshidrocolesterol mediante una reacción

fotoquímica accionada por la luz solar. Por si misma, esta vitamina es inactiva, pero

las enzimas del hígado y de los riñones la convierten en 1,25–

dihidroxicolecalciferol. Este 1,25–dihidroxicolecalciferol es una hormona que

regula la captación del calcio en el intestino y del grupo fosfato en los huesos, y

regula también la expresión génica.

La deficiencia de esta vitamina causa el raquitismo, una enfermedad que se

caracteriza por la formación defectuosa de los huesos.


112

Eicosanoides

Los eicosanoides son lípidos que derivan del ácido araquidónico (20:4cisΔ5, 8, 11, 14

). Éste

ácido graso está presente en lípidos de membrana del tipo fosfolípido ocupando la posición

2. Es eliminado tras una señal hormonal mediante la acción de la fosfolipasa A2 que lo

envía al citosol, donde actúa este ácido araquidónico como un segundo mensajero.

Este lípido es esencial y puede dar lugar a:

Prostaglandinas (PG): su nombre proviene de la glándula prostática, de donde se

aisló primero. Contienen un anillo de cinco átomos de carbono que originalmente

formaba parte de la cadena del ácido araquidónico. Los antiinflamatorios son

inhibidores de su síntesis. Algunas prostaglandinas estimulan la contracción del

músculo liso del útero durante el parto o en la menstruación.

Tromboxanos: se caracterizan por tener un anillo de seis átomos que contienen una

función éter. Son producidos por las plaquetas o trombocitos, y están implicados en

la agregación plaquetaria, y en la formación de coágulos sanguíneos. La síntesis de

tromboxanos está inhibida por la aspirina y el ibuprofeno, que son fármacos

antiinflamatorios no esteroideos (NSAID).

Alberto Fonte Polo

113

Leucotrienos: se sintetizan en los leucocitos y se caracterizan por tener tres dobles

enlaces conjugados. Están implicados en el asma y el shock anafiláctico (en el caso

de las alergias), ya que producen la contracción de la musculatura lisa de las vías

respiratorias.

La formación de estos compuestos a partir del ácido araquidónico se resume en el siguiente

esquema:

Ácido araquidónico

Lipooxigenasa Ciclooxigenasa

Leucotrienos PGHX

PGIX Tromboxanos

PGFX PGEX

Broncoconstricción

Vasoconstricción

Permeabilidad capilar

Agregación

antiplaquetaria

Vasodilatación Agregación

plaquetaria

Vasoconstricción

Contracción de

la musculatura lisa

Inflamación

Vasodilatación Vasodilatación Contracción de

la musculatura lisa

Todos los

tejidos


114

TTeemmaa 3322 LLííppiiddooss ddee llaa DDiieettaa

Digestión y absorción de los lípidos de la dieta

En la dieta, se ingieren 100 g. diarios aproximadamente de lípidos, pero, de todos ellos, el

90% son triglicéridos, siendo el 10% restante el correspondiente a los fosfolípidos, ésteres

de colesterol y esteroles vegetales.

Los lípidos que se ingieren no afectan a la composición de lípidos del organismo porque se

han de hidrolizar en la dieta y, tras esta hidrólisis, el organismo los ha de sintetizar de novo.

Esto quiere decir que la composición de los lípidos de la dieta no es la misma composición

que la de los lípidos del organismo que lo ingiere.

La digestión de estos lípidos comienza en la boca, cuando la lipasa lingual rompe el enlace

en posición α2 de los triglicéridos, liberando ácidos grasos de cadena corta. Esta enzima

tiene un pH de actuación óptimo ácido.

El bolo alimenticio pasa al estómago, donde hay un bajo pH y, gracias a las contracciones

estomacales, se forma una emulsión lipídica, donde se sitúan en el interior de la gota

lipídica los triglicéridos y los ésteres de colesterol y en el exterior de esta gota se sitúan los

fosfolípidos y el colesterol.

Esto se debe a que los fosfolípidos y el colesterol tienen parte polar y pueden contactar con

el agua, mientras que los triglicéridos y los ésteres de colesterol son hidrófobos. La lipasa

lingual sigue actuando y comienza en el estómago la absorción de los primeros ácidos

grasos de cadena corta.

En el intestino, hay un aumento de pH y los ácidos grasos que no se absorben en el

estómago se ionizan debido al radical carboxilo (–COO–). Además, se secreta la hormona

colecistoquinina, que tiene dos funciones de estimulación:

Secreción de bilis desde la vesícula biliar: la bilis son sales biliares que, son

ésteres polares del colesterol, que actúan como detergentes, haciendo que la gota

lipídica se emulsione cada vez más.

Secreción de enzimas pancreáticas: las enzimas pancreáticas que se secretan al

duodeno son:

Colesterol

Fosfolípido

s Ésteres de

colesterol

Triglicéridos

Alberto Fonte Polo

115

o Lipasa pancreática: hidrolizan el enlace α1 liberando ácidos grasos que se

vuelven polares por el pH.

o Fosfolipasa A2: hidrolizan el enlace β liberando ácido araquidónico u otros

ácidos grasos que se sitúen en la susodicha posición.

o Colesterol esterasa: hidrolizan los ésteres de colesterol, de tal modo que dan

lugar a ácidos grasos y colesterol.

Cada vez hay más compuestos polares y el enterocito absorberá ácidos grasos, glicerol,

lisofosfolípidos (un glicerolfosfato unido a un ácido graso), monoacilglicéridos y colesterol.

Formación de quilomicrones

En el enterocito, tras la absorción de estos lípidos, se va a producir una reesterificación de

todos los nutrientes de origen lipídico.

Así, el ácido graso se activa con coenzima A y va a dar lugar a un acil CoA; a la par que el

glicerol se fosforila a glicerol–3–fosfato. Este acil CoA puede unirse al monoacilglicérido

(también ingerido) para dar lugar a un diglicérido o unirse dos moléculas de acil CoA al

glicerol–3–fosfato para formar ácido fosfatídico. En caso de formar un diglicérido, éste se

puede volver a unir a otro acil CoA para formar un triglicérido.

El lisofosfolípido que ha sido ingerido puede juntarse con dos moléculas de acil

CoA y dar lugar a un fosfolípido.

El colesterol se puede unir a un ácido graso (que estará en forma de acil CoA) para

dar lugar a un éster de colesterol.

Todos los triacilglicéridos, fosfolípidos, ésteres de colesterol y vitaminas liposolubles (que

se han ingerido, pero no se han degradado) se asocian con unas proteínas denominadas

apoproteínas (o apolipoproteínas) para formar los quilomicrones, que son un tipo de

lipoproteínas.


116

Así, estos lípidos se pueden distribuir por el cuerpo mediante la sangre, dado que el suero

sanguíneo es acuoso y los lípidos son hidrófobos.

Estos quilomicrones (que son lipoproteínas ricas en triglicéridos de origen exógeno,

procedentes de la dieta, que se sintetizan en el enterocito) van a ir del intestino a la linfa; de

esta linfa irán a la sangre y, por último, irán a los tejidos, donde las apoproteínas

reconocerán unas proteínas específicas de los capilares y las activarán. Tras esta activación,

se hidrolizarán los triglicéridos que transporta el quilomicrón, entrando ácidos grasos y

glicerol a ese tejido.

En el caso de ser el tejido adiposo, se volverá a rehacer la síntesis por medio de la

lipogénesis. Por el contrario, si se está en el músculo, estos sustratos serán empleados para

producir energía.

Lipoproteínas plasmáticas

Las lipoproteínas son agregados de lípidos y proteínas, que transportan lípidos en sangre.

Éstas se clasifican en función de su densidad (que, a su vez, dependerá de la cantidad de

triglicéridos que contengan), ya que, cuando se centrifuga el suero sanguíneo, se observan

los siguientes tipos:

Alberto Fonte Polo

117

Quilomicrones: son lipoproteínas con

triglicéridos de origen exógeno que se

sintetizan en el intestino.

Morfológicamente, son una monocapa de

fosfolípidos en cuyo interior hay

triglicéridos y ésteres de colesterol. Las

proteínas son membranosas (estando

embebidas en la monocapa) y son

específicas.

Lipoproteínas de muy baja densidad

(VLDL): son lipoproteínas con un alto

contenido en triglicéridos de origen

endógeno, ésteres de colesterol y

colesterol que se sintetizan en el hígado.

Lipoproteínas de densidad intermedia

(IDL): surgen del metabolismo de las VLDL y tienen menor cantidad de

triglicéridos que de ésteres de colesterol y colesterol.

Lipoproteínas de baja densidad (LDL): se caracterizan por tener menor cantidad

de triglicéridos y mayor cantidad de ésteres de colesterol y colesterol. Tienen

importancia médica porque están implicadas en la formación de las placas de

ateroma, esto ocurre cuando el individuo tiene una elevada concentración de

colesterol en sangre, ya que añade colesterol a los tejidos. Estos ateromas conducen

a la obstrucción de las arterias principales y de otros vasos sanguíneos, aumentando

así los riesgos de infarto. Las LDL se conocen vulgarmente como colesterol “malo”.

Lipoproteínas de alta densidad (HDL): son similares a las LDL en cuanto a

composición química, pero lo que hacen es quitar el colesterol de los tejidos, por lo

que son beneficiosos para combatir los ateromas, es el colesterol “bueno”.

Clases principales de lipoproteínas plasmáticas humanas: algunas propiedades

Lipoproteína Densidad (g/ml) Proteína Fosfolípidos Colesterol Ésteres colesterol Triglicéridos

Quilomicrón <1,006 2 9 1 3 85

VLDL 0,95 - 1,006 10 18 7 12 50

LDL 1,006 - 1,063 23 20 8 37 10

HDL 1,063 - 1,210 55 24 3 15 4

Composición (masa %)

Metabolismo de las lipoproteínas

En el enterocito, se forman los quilomicrones que son ricos en triglicéridos y tienen la

apoproteína C–II. En los capilares, la apoC–II contacta con la lipoproteína lipasa, que va a

ejercer la hidrólisis de los triglicéridos de este quilomicrón a ácidos grasos y glicerol.

Estos ácidos grasos y glicerol se van a reesterificar en el tejido adiposo o se van a

degradar en otros tejidos. En el músculo, además, se puede llegar a degradar complejos de

ácidos grasos y albúmina procedentes del tejido adiposo.


118

Estos quilimocrones van a perder triglicéridos, de modo que, los restos de los

quilomicrones van a ir al hígado, donde la apoE va a contactar con los hepatocitos. En este

caso, puede suceder que el colesterol podrá servir para la síntesis de sales biliares y que el

colesterol y los triglicéridos (procedentes de la ingesta de glucosa) podrán ser usados para

formar las VLDL.

Las VLDL reparten los triglicéridos de la misma manera que los quilomicrones y, al final,

lo que se tiene son restos de VLDL denominados IDL. Estos IDL tienen menos triglicéridos

que colesterol y ésteres de colesterol, y van a ir al hígado (por medio del reconocimiento

con la apoE) o se van a ir transformando el LDL debido a la apoB100. Esta apoproteína

apoB100 les permite unirse a los tejidos para aportar colesterol dado que se une a sus

receptores.

De los tejidos, aparecerán las particulas HDL (que contienen la apoproteína apoA–I) que se

van enriqueciendo de ésteres de colesterol a partir de restos de quilomicrones e IDL debido

a la presencia de la enzima LCAT (lecitina colesterol acil transferasa). Esta LCAT está en

el plasma y en las HDL, donde transfiere acilos desde la lecitina o fosfatidil colina al

colesterol, de modo que quita el ácido graso saturado de la posición dos a la lecitina y se lo

da al colesterol. Esta LCAT va eliminando restos de otras lipoproteínas de esta manera.

Además, las HDL tienen la apoE, que va a servir para que las reconozca el hígado.

Alberto Fonte Polo

119

LDL y los ateromas

Las LDL entran en la célula porque reconocen el receptor de estas moléculas. Así, se forma

una invaginación y se realiza un proceso de endocitosis. Esto se debe a que la síntesis de

colesterol es cara energéticamente hablando en el complejo de Golgi y es preferible

captarlo de las LDL antes que sintetizarla.

En los casos donde hay un exceso de colesterol (es decir, donde hay una elevada cantidad

de LDL en sangre), se ve que la presencia de receptores para LDL en las células es baja o

nula. Así, un exceso de LDL en sangre causa la hipercolesterolemia familiar.

En resumidas cuentas, una alta cantidad de LDL hace que haya una disminución de

la síntesis de colesterol endógeno y de los receptores de LDL.

Siempre se ha dicho que los niveles de LDL son peligrosos en sangre, y esto se debe a que

está ligado a la formación de las placas de ateroma. Estas placas de ateroma se dan en las

arterias coronarias, donde se acumulan de manera anormal macrófagos, células musculares,

fibroblastos... Todos ellos tienen una alta cantidad de colesterol debido a los LDL que se

pegan a los fibroblastos, que tienen receptores para estos LDL que no están regulados, o lo

que es lo mismo, no tienen límite de captura de colesterol.

Estos fibroblastos “engordan” hasta llegar a un extremo en el que obstruyen los vasos

arteriales y causan un infarto de miocardio (debido a la necrosis que se da en las arterias).

Además, estas placas de ateromas presentan células espumosas.

Lipoproteínas y

transporte de lípidos


120

Si este ateroma se presenta en las arterias cerebrales, entonces se habla de ictus. También se

suele decir que se beba vino tinto y otros antioxidantes en la comida. Esto se debe a que las

LDL están oxidadas y, si se ingiere estos antioxidantes, se impide la oxidación de las LDL

por parte de los fenoles de dichos antioxidantes.

Alberto Fonte Polo

121

Aspectos generales del metabolismo lipídico

El metabolismo de los lípidos se va a centrar en dos tejidos:

Tejido adiposo: este tejido es un almacén de lípidos.

Tejido hepático: este tejido va a usar los lípidos.

Metabolismo de lípidos en el adipocito

De los LDL, VLDL y de los quilomicrones, van a entrar ácidos grasos libres y glicerol.

Los ácidos grasos van a activarse uniéndose a coenzima A formando el acil CoA, y

el glicerol se va a fosforilar a glicerol–3–fosfato por medio de la actividad de la glicerol

quinasa (cuya actividad depende de los triglicéridos en la célula). Tres moléculas de acil

CoA y este glicerol–3–fosfato van a dar lugar a un triglicérido por medio de lo que se

conoce como esterificación.

También hay que decir que la captación de glucosa por medio del adipocito, estimulada por

la insulina, va a servir para efectuar la glucólisis, donde la glucosa–6–fosfato puede dar

lugar a gliceraldehído–3–fosfato (que servirá para dar lugar a glicerol–3–fosfato) y

dihidroxiacetona fosfato (que se isomeriza a gliceraldehído–3–fosfato). Además, se puede

degradar la glucosa hasta obtener acetil CoA que, mediante el proceso de la lipogénesis, va

a dar lugar a acil CoA.

Estos triglicéridos, en un momento dado, se pueden emplear para obtener energía en otros

tejidos (como el músculo). Así, en el adipocito, sucede lo que se conoce como lipólisis, que

es la ruptura de los triglicéridos para dar lugar a ácidos grasos libres y a glicerol. Mientras

el glicerol va a ir a la sangre y puede actuar como sustrato gluconeogenético, los ácidos

grasos libres podrán viajar por la sangre si se unen a la albúmina yendo a aquellos tejidos

donde se puedan degradar los ácidos grasos.

Como se puede apreciar, hay una gran dependencia entre el metabolismo de los hidratos de

carbono y los lípidos. De hecho, la síntesis y degradación de los lípidos, es decir, la

esterificación y la lipólisis, están en constante actividad, por lo que hay un equilibrio entre

génesis y lisis por efecto hormonal.


122

Metabolismo de lípidos en el hepatocito

Es similar al anterior, con la salvedad de que el acil CoA se puede degradar a acetil CoA

por medio de la β–oxidación, y que puede liberar triglicéridos en forma de lipoproteínas.

Además, este acetil CoA puede servir también para la formación de cuerpos cetónicos y de

colesterol que, junto a los triglicéridos y otras moléculas, formaran las lipoproteínas.

La acumulación de triglicéridos en el hígado es limitada debido a la formación de las

VLDL, salvo en situaciones patológicas. Si la ingesta de alcohol ha sido excesiva, hay un

aumento de NADH + H+, que causa la inhibición de la gluconeogénesis y del ciclo de

Krebs. Esto hace que se aumente el nivel de acetil CoA en el hepatocito, haciendo que

aumente la concentración de acil CoA, y por ello, se forman muchos triglicéridos en lo que

se conoce como hígado graso. Este hígado graso es reversible salvo si se detecta cirrosis.

Alteraciones metabólicas

Alberto Fonte Polo

123

TTeemmaa 3333 DDeeggrraaddaacciióónn ddee LLííppiiddooss

Lipólisis y su regulación

La lipólisis es el proceso por el cual se hidrolizan los triacilglicéridos y se obtienen ácidos

grasos libres y glicerol. La lipólisis tiene lugar en el tejido adiposo y en el intestino.

En el tejido adiposo, la lipólisis sucede por medio de un complejo multienzimático formado

por la triglicérido lipasa y por la monoglicérido lipasa:

idoMonoglicérÁGLoDiglicéridÁGLdoTriglicéri lipasaTGlipasaTG

GlicerolÁGLidoMonoglicér lipasaMG

Esta enzima está regulada por la actividad hormonal:

o Glucagón: se secreta cuando hay poca glucosa en

sangre y, lo que genera es la formación de altas

concentraciones de AMPc intracelular. Este AMP

cíclico causa la activación de la proteína quinasa A,

que fosforilará a la triglicérido lipasa, activándola,

y permitiendo la lipólisis.

o Adrenalina: se secreta en situaciones de estrés, y

actúa igual que el glucagón.

En el caso del intestino se debe a la actividad de la lipasa lingual y de la lipasa

pancreática.

Tanto en un caso como en el otro, el glicerol liberado irá al hígado para la glucólisis o la

gluconeogénesis, ya que, en los hepatocitos, el glicerol dará lugar al glicerol–3–fosfato por

medio de una reacción de fosforilación dependiente de ATP y, tras esto, se isomerizará a

dihidroxiacetona fosfato.

Los ácidos grasos, sin embargo, podrán ir al músculo (donde serán degradados

aeróbicamente para obtener energía) o al hígado, donde se activarán, entrarán en las

mitocondrias y se oxidarán mediante la β–oxidación.

La lipólisis sirve para movilizar ácidos grasos libres que serán degradados de manera

aeróbica en el músculo.


124

Activación de ácidos grasos y transporte al interior mitocondrial

En el hígado, un ácido graso se va a activar por medio de su unión con una coenzima A

para dar lugar a acil CoA. Sin embargo, para que se dé esto, se requiere la hidrólisis de ATP

a AMP y pirofosfato inorgánico. Todo esto lo lleva a cabo la tioquinasa o acil CoA

sintetasa.

El pirofosfato que se produce se hidroliza a dos grupos fosfato, haciendo que la reacción

sea irreversible.

Estos acil CoA pueden servir para sintetizar ácidos grasos en el citosol o degradarlos en la

mitocondria. Para que puedan entrar en la mitocondria, los acil CoA son transportados por

la carnitina.

Esta carnitina va a dar lugar a la acil carnitina por medio de una reacción de transferencia

de acilos en la que se libera coenzima A. Esta reacción es catalizada por la acil carnitina

transferasa I (si va de acil CoA a acil carnitina) o la acil carnitina transferasa II (si va de

acil carnitina a acil CoA, es decir, cuando sale de la mitocondria).

Así, esta acil carnitina puede penetrar en la mitocondria por medio de un antiporte con

carnitina llevado a cabo por una translocasa. Esta acilcarnitina es un transportador de

grupos acilos e interaccionará con una coenzima A para dar lugar al acil CoA y a la

carnitina. Esto lo realiza la acil carnitina transferasa II y esta carnitina puede salir de la

mitocondria para que pueda captar otro extremo acilo.

Esto es un sistema de lanzadera, y el malonil CoA (que es un intermediario de la síntesis de

ácidos grasos) va a inhibir al acetil CoA.

Carnitina CH3– N+–CH2–CH–CH2–COO

–

OH CH3

Acil carnitina

transferasa I

CO

R

│

CH3

│

│

R–COSCoA Acil CoA

Acil carnitina CH3– N+–CH2–CH–CH2–COO

–

O CH3

│

CH3

│

│

│

│

SHCoA Coenzima A

ATP AMP + PPi 2Pi

R–COO–

AG

SHCoA

Tioquinasa Acil CoA

R C

O

+ OH + ATP CoA-SH R C

O

SCoA + AMP + P Pi

Alberto Fonte Polo

125

β–Oxidación de ácidos grasos

Reacciones de la β–oxidación

La β–oxidación de ácidos grasos debe su nombre a que el desprendimiento de los átomos

de carbono en forma de acetil CoA se realiza en la posición β mediante una oxidación.

Todo éste ciclo comienza con una reacción redox del acil CoA en la que el acil CoA se

oxida y el FAD se reduce (dando lugar a FADH2). La oxidación del acil CoA va hacer que

se genere una insaturación en el carbono α, dando lugar así al trans–Δ2 acil CoA. Esto lo

lleva a cabo la acil CoA deshidrogenasa.

Este trans–Δ2 acil CoA se va a hidratar, haciendo que se introduzca agua en el enlace trans,

y formándose una β–hidroxiacil CoA. Esta reacción está catalizada por la Δ2 acil CoA

hidratasa.

La β–hidroxiacil CoA se va a oxidar en una reacción redox en la que se produce poder

reductor en forma de NADH + H+ y un β–cetoacil CoA. Esto está catalizada por la β–

hidroxiacil CoA deshidrogenasa.

Por último, la β–cetoacil CoA va a interaccionar con una coenzima A que escindirá a éste

β–cetoacil CoA en la posición β dando lugar a acetil CoA y a un acil CoA de una longitud

de cadena de n–2 carbonos. Esta última reacción es catalizada por la tiolasa o β–cetoacil

CoA transferasa.

β–oxidación con el ácido palmítico (C16)


126

Rendimiento energético de la β–oxidación

Para calcular el rendimiento energético de la β–oxidación, se va a considerar el ejemplo del

ácido palmítico (C16), que producirá 8 moléculas de acetil CoA y requerirá 7 vueltas, en las

que, en cada una, se producirá una molécula de FADH2, una moléculas de NADH + H+ y se

perderá una molécula de agua.

Así, por cada vuelta de la β–oxidación de éste ácido palmítico, se produce:

.ATP/vueltademoleculas4producenSeATP2,5HNADHATP2,5HNADH1

ATP1,5FADHATP1,5FADH1 22

Por cada molécula de acetil CoA que se genera en cada vuelta, cuando ésta va al ciclo de

Krebs da lugar a:

CoA.ATP/Acetildemoleculas10producenSe

ATP 1 GTP1

ATP7,5HNADHATP2,5HNADH3

ATP1,5FADHATP1,5FADH1 22

Alberto Fonte Polo

127

Dado que se realizan 7 vueltas y hay 8 moléculas de acetil CoA generadas, el número de

moléculas de ATP que se realizan a partir de ácido palmítico es:

ATP108acetilCoAATP10CoAacetil8vueltaATP4vueltas7

Sin embargo, hay que descontar dos moléculas de ATP por la activación de los ácidos

grasos, por lo que se generan 106 moléculas de ATP.

Si se compara este resultado con la glucosa (30–32 ATP), se ve que un ácido graso produce

más energía que la glucosa, pero sólo se puede degradar de manera aerobia y algunas

células (como las nerviosas) no la podrían degradar.

Rendimiento hídrico de la β–oxidación

La degradación de los ácidos grasos genera agua, esto es importante sobre todo en animales

hibernantes como el murciélago, o en animales que viven en regiones secas como el

camello. Un ácido graso puede producir agua de tres maneras:

Formación de ATP: esto se da en la fosforilación:

OHATPPADP i 2

Oxidación del NADH: esto se ve en la cadena de transporte electrónico:

OHNADOHNADH 222

1

Oxidación del FADH2: esto se ve en la cadena de transporte electrónico:

OHFADOFADH 2222

1

Si en el balance energético se obtenían 106 moléculas de ATP, también se producirán 106

moléculas de agua.

En una vuelta de la β–oxidación, se obtenía una molécula de FADH2 y una molécula de

NADH + H+, se obtendrán dos moléculas de agua por vuelta. Sin embargo, se gastaba una

en el paso del trans–Δ2 acil CoA a β–hidroxiacil CoA, por lo que, en realidad, se producirá

1 moléculas de agua por vuelta de la β–oxidación.

En el ciclo de Krebs, por cada acetil CoA se obtienen tres moléculas de NADH + H+ y una

molécula de FADH2. En este caso, se producirán cuatro moléculas de agua por cada acetil

CoA. Sin embargo, se usaban dos moléculas de agua para la reacción del fumarato a malato

y del citrato a isocitrato; por lo que, se generan dos moléculas de agua por acetil CoA. No

se ha contado la molécula de GTP porque ya se ha referido a ella al hablar en las 106

moléculas de agua.

Por lo tanto, en la β–oxidación de un ácido graso C16 se producirán 129 moléculas de H2O:

OH129acetilCoAOH2CoAacetil8vueltaOH1vueltas7OH106 2222


128

β–Oxidación de ácidos grasos con número impar de átomos de C

Lo visto anteriormente servía para un ácido graso de número par de carbonos, pero en los

vegetales y algunos seres marinos, hay ácidos grasos de cadena impar de carbonos.

En ese caso, lo que sucede es que, en la última vuelta, hay cinco carbonos en el último acil

CoA, donde la escisión dará lugar a acetil CoA (de 2 átomos de C) y propionil CoA (3 C).

Este propionil CoA (que se ingiere en la dieta) se degrada mediante una

carboxilación catalizada por la propionil CoA carboxilasa, que da como producto

metilmalonil CoA. Este metilmalonil CoA se reordenará (en una reacción biocatalizada por

la metilmalonil CoA mutasa) dando lugar a succinil CoA, que es un intermediario del ciclo

de Krebs.

β–Oxidación de ácidos grasos insaturados

Ácidos grasos monoinsaturados

En el caso de la β–oxidación de ácidos grasos insaturados, como es el ácido palmítico, lo

que hay que tener en cuenta es que se realiza este proceso de manera normal hasta que se

llega a la formación de un cis–Δ3–enoil CoA, que no lo reconoce ninguna de las enzimas de

esta ruta. Así, actúa la cis–Δ3–enoil CoA isomerasa, que cambia la posición y configuración

del enlace, de modo que se transforma en un trans–Δ2–enoil CoA, pudiendo continuar así la

β–oxidación.

Propionil CoA CH3–CH2–COSCoA

C.A.T.

CH3

Propionil CoA carboxilasa

│ Metil malonil CoA

CO2

–OOC–CH–COSCoA

Metilmalonil CoA mutasa

–OOC–CH2– CH2–COSCoA

Succinil CoA

Alberto Fonte Polo

129

Ácidos grasos poliinsaturados

Ahora bien, en el caso de ácidos grasos poliinsaturados (como el ácido linoleico), se ve que

se degrada por β–oxidación hasta que llega al enlace cis. Hay una isomerasa que cambia el

orden y la configuración de este doble enlace, haciendo que sea trans y se pueda continuar

la β–oxidación, eliminando una molécula de acetil CoA.

Ahora bien, se continua hasta que la acil CoA deshidrogenasa crea un doble enlace, pero no

puede continuar la β–oxidación y están próximos entre sí. Por ello, actúa la dienoil CoA

reductasa, que va a eliminar los dobles enlaces y va a formar uno para que sea compatible

(trans) con las enzimas de la β–oxidación. Posteriormente, actúa una isomerasa para

cambiarlo de posición.

Metabolismo de los cuerpos cetónicos

El acetil CoA formado en la oxidación de los ácidos grasos sólo entra en el ciclo del ácido

cítrico si la degradación de las grasas y la degradación de los carbohidratos están

adecuadamente equilibradas.

La entrada en el ciclo del acetil CoA depende de la disponibilidad del oxalacetato y esta

puede estar disminuida si no hay carbohidratos o éstos no se usan adecuadamente (como

por ejemplo si no hay piruvato suficiente).


130

En situaciones de inanición, de diabetes o de excesiva ingesta de alcohol, el oxalacetato se

consume en formación de la glucosa y, por lo tanto, no está disponible para la condensación

con acetil CoA.

En estas condiciones, el exceso de acetil CoA se desvía para formar los cuerpos cetónicos,

que son acetacetato, β–hidroxibutirato y acetona. Los cuerpos cetónicos se forman en las

mitocondrias del hígado, y son degradados en las mitocondrias de los tejidos

extrahepáticos. Son los compuestos que más varía su concentración en la sangre, casi no

hay cuerpos cetónicos en los individuos normalmente alimentados, pero su concentración

aumenta mucho durante los ayunos prolongados.

Cetogénesis: formación de cuerpos cetónicos

El acetacetato se forma a partir de la acetil CoA en tres etapas:

Condensación de dos moléculas de acetil CoA para formar acetoacetil CoA: esta

reacción la cataliza la tiolasa y es la etapa inversa a la tiolisis de la β–oxidación de

los ácidos grasos.

Formación de β–hidroxi–β–metilglutaril CoA (HMG CoA) a partir de acetoacetil

CoA, acetil CoA y agua: la hidroximetilglutaril CoA sintasa es la enzima que

cataliza esta condensación, que es similar a la catalizada por la enzima citrato

sintasa (del ciclo de Krebs). Esta reacción es impulsada gracias a la ruptura del

enlace tioéster del acetil CoA.

Escisión del β–hidroxi–β–metilglutaril CoA en acetacetato y acetil CoA: esta

catalizada esta reacción por la hidroximetilglutaril CoA liasa.

Este acetacetato puede ser posteriormente reducido a β–hidroxibutirato en la matriz

mitocondrial por la β–hidroxibutirato deshidrogenasa, consumiéndose NADH + H+ y

generándose NAD+.

Al tratarse de un β–cetoácido, el acetacetato también puede descarboxilarse

espontáneamente a acetona, que puede ser detectada en el aliento de una persona que tenga

una concentración alta de acetacetato en sangre (como puede ser un diabético o un

alcohólico).

Tiolasa

Acetoacetil CoA

CH3–CO–CH2–COSCoA

OH

CH2

│

COO–

│

│

SHCoA CH3–COSCoA

+

CH3–COSCoA

Acetil CoA CH3–COSCoA + H2O

SHCoA

HMG CoA

sintasa

CH3–C–CH2–COSCoA

β–hidroxi–β–metilglutaril CoA

CH3–CO–CH2–COO–

HMG CoA

liasa Acetacetato (= β-ceto acetato)

1º cuerpo cetónico

CH3–COSCoA

Alberto Fonte Polo

131

Degradación de los cuerpos cetónicos

El hígado es el principal tejido donde se producen acetacetato y β–hidroxibutirato, que se

difunden desde la mitocondria hepática a la sangre, y son transportadas a los tejidos

periféricos.

El acetacetato y el β–hidroxibutirato son combustibles normales en el metabolismo

aeróbico y son cuantitativamente importantes como fuente de energía, dado que el músculo

cardiaco y la corteza renal usan el acetacetato con preferencia

a la glucosa y el cerebro se adapta en condiciones de ayuno,

diabetes o alcoholismo al uso de acetacetato como

combustible. En ayunos prolongados, el acetacetato puede

llegar a aportar el 75% del aporte de las necesidades

energéticas del cerebro.

El β–hidroxibutirato es oxidado dando lugar a acetacetato y

poder reductor en forma de NADH + H+ para su uso en la

fosforilación oxidativa.

El acetacetato es activado por la transferencia de CoA procedente del succinil CoA

mediante una β–cetoacil CoA transferasa específica (que no está presente en el hígado).

Este acetoacetil CoA se escinde entonces, por medio de una tiolasa, en dos moléculas de

acetil CoA que pueden entrar ahora en el ciclo del ácido cítrico.

El hígado puede suministrar a otros tejidos acetacetato puesto que carece de esta β–cetoacil

CoA transferasa específica.

β–cetoacil CoA

transferasa

succinato

CH3–CO–CH2–COSCoA

succinil

CoA

2 CH3–COSCoA

Tiolasa

Acetacetato (= β-ceto acetato)

SHCoA

CH3–CO–CH2–COO–

Acetoacetil CoA

C.A.T. Acetil CoA

2º cuerpo

cetónico

3º cuerpo

cetónico


132

Regulación de la cetogénesis y β–oxidación

En el tejido adiposo, cuando hay ayuno prolongado, sucede la lipólisis y sus productos

(glicerol y ácidos grasos libres) van a la sangre.

Aunque el glicerol puede actuar como un sustrato gluconeogenético, ya que se puede

transformar en dihidroxiacetona fosfato (y de ahí formar glucosa), en este caso se va a

emplear para formar acetil CoA en lo que sería la segunda parte de la glucólisis. Esta acetil

CoA también puede provenir del citrato mitocondrial, que sale al citosol para dar

oxalacetato (por medio de la reacción inversa a la del ciclo de Krebs) y acetil CoA. Este

acetil CoA seguirá la lipogénesis, dando lugar a malonil CoA que inhibirá a la carnitina.

Por otro lado, los ácidos grasos libres van a activarse en el hígado formándose acil CoA

que, pueden dar lugar a triglicéridos (y por tanto, liberarlos en lipoproteínas del tipo

VLDL), o introducirse en la mitocondria por medio de la lanzadera de la carnitina. Esta

lanzadera puede generar acetil CoA, inhibiendo la β–oxidación y pudiendo ejercer, por lo

tanto, la formación de los cuerpos cetónicos.

Esta cetogénesis está favorecida hormonalmente por la insulina y desfavorecida por el

glucagón. Estos cuerpos cetónicos se liberarán al torrente sanguíneo.

El oxalacetato es un sustrato gluconeogenético y puede, en el hígado, formar glucosa que,

se liberará también en sangre.

Cuando hay una alta concentración de cuerpos cetónicos en la sangre, se disminuye el pH

(pudiendo provocar, si no está controlada, la acidosis o cetoacidosis). Sin embargo, el

tampón carbonato/bicarbonato restablece esta bajada de pH.

Alberto Fonte Polo

133

Si se consume mucha glucosa, ésta se degradará a dihidroxiacetona fosfato que, por medio

de la glucólisis y la descarboxilación oxidativa, va a dar lugar a acetil CoA; aunque también

puede dar lugar a glicerol. Si se une el glicerol con las moléculas de acetil CoA, se puede

obtener un triglicérido que irán al torrente sanguíneo por las VLDL al tejido adiposo.

Así pues, un exceso de NAD+ y/o de citrato inhibe la degradación de los ácidos grasos,

mientras que la acetil CoA y el ATP, al inhibir la citrato sintasa, van a permitir la formación

de los ácidos grasos libres.

Además, la lipólisis de los triglicéridos del tejido adiposo se inhibe por la acetil CoA y la

malonil CoA y se activa por los cuerpos cetónicos.

En el caso de los diabéticos lo que ocurre es que su organismo “imita” una situación de

ayuno, a pesar de haber glucosa en sangre. Por lo tanto, se sintetiza glucagón, y el hígado

libera glucosa a la sangre, este exceso de glucosa se elimina por la orina, con la

consiguiente pérdida de agua y minerales, lo que puede producir deshidratación. Los

cuerpos cetónicos producen una bajada del pH, por lo que se deberá activar el tampón

carbonato/bicarbonato. Además este exceso de glucosa puede acumularse en la retina

causando ceguera.


134

TTeemmaa 3344 BBiioossíínntteessiiss ddee LLííppiiddooss

Lipogénesis

La lipogénesis o biosíntesis de ácidos grasos tiene lugar en el citosol y se produce a partir

de acetil CoA. Este acetil CoA procede de principalmente de la glucosa, también de los

ácidos grados, y de la degradación de las proteínas.

En una primera síntesis, el acil CoA que se va a obtener es un C16 sin insaturaciones, o lo

que es lo mismo, se obtendrá un palmitoil CoA (dado que es el ácido palmítico activado en

el interior celular).

A partir de éste, se sucederá la elongación y la desaturación de estos ácidos grasos.

Paso de acetil CoA al citosol:

Este paso se realiza principalmente por medio del citrato. El citrato proviene del ciclo de

Krebs y sale de la mitocondria para dar lugar a oxalacetato y acetil CoA (que irá a la

síntesis de ácidos grasos).

Aunque de esta manera se obtiene el acetil CoA, hay que indicar que el oxalacetato

producido se reducirá a malato por medio una reacción catalizada por la málico

deshidrogenasa y en la que se usa poder reductor en forma de NADH + H+ que se

encuentra en el citosol. Posteriormente, este malato va a oxidarse a piruvato (que entrará a

la mitocondria interviniendo en el ciclo de Krebs), de tal modo que se obtiene poder

reductor en forma de NADPH + H+, que irá a la lipogénesis.

Son las mismas reacciones que se dan dentro de la mitocondria pero sirven para generar

poder reductor en forma de NADPH + H+ degradando poder reductor en forma de NADH +

H+. En caso de que no se necesite NADPH + H

+ en el citosol, el malato entra en el ciclo de

Krebs y va a dar lugar a NADH + H+ en el susodicho.

Alberto Fonte Polo

135

El NADPH + H+ puede provenir, también, de la ruta de las pentosas fosfato, donde se

degrada la glucosa para formar otros glúcidos tales como la ribosa o la xilulosa. Además, el

acetil CoA proviene de la glucólisis seguida de descarboxilación oxidativa. Por ello, la

síntesis de ácidos grasos o lipogénesis está ligada también al metabolismo de carbohidratos.

Reacciones de la lipogénesis I:

El malonil CoA es una sustancia importante en la síntesis de ácidos grasos porque va a

inhibir la carnitina, logrando evitar que se realice la β–oxidación en la mitocondria.

Este malonil CoA se forma a partir de acetil CoA en una reacción de carboxilación

que requiere ATP y que está catalizada por la acetil CoA carboxilasa:

Malonil CoA

ATP CO2 ADP + Pi

CH3–COSCoA

Acetil CoA

Acetil CoA Carboxilasa

(biotina)

–OOC–CH2–COSCoA

enzima–biotina + ATP + CO2 enzima–biotina–COO– + ADP

Malonil CoA

Acetil CoA


136

La enzima acetil CoA carboxilasa es la más importante de la lipogénesis. Está activada por

citrato, y está inhibida por el producto final de la síntesis de ácidos grasos, el acil CoA

(palmitoil CoA).

Además esta enzima está inhibida por fosforilación (indicativo de los niveles

energéticos).

Reacciones de la lipogénesis II:

Los siguientes pasos de la lipogénesis están catalizados por la ácido graso sintasa, un

complejo multienzimático formado por dos enzimas multifuncionales idénticas, cada una de

ellas con siete actividades enzimáticas y una proteína portadora de grupos acilos (ACP).

La ACP es una proteína de 77 aminoácidos que, en la posición 36, tiene serina unida a

ácido fosfopantoténico. Éste acaba en un grupo tiol (–SH), que actuará como si fuera la

coenzima A.

Por otro lado, la función β–cetoacil ACP sintasa tiene Cys, cuyo grupo tiol tendrá

importancia para el mecanismo de esta enzima.

ACP Agregado

multienzimático

Enzima

multifuncional actividades

enzimáticas

pKA

Acetil CoA Carboxilasa (ACTIVADA)

Acetil CoA Carboxilasa– P (INHIBIDA)

Alberto Fonte Polo

137

Este agregado multienzimático solamente es activa si están unidos los dímeros. Se

sintetizan dos ácidos grasos en cada ciclo, por lo que la mitad superior sintetizaría un ácido

graso y la mitad inferior el otro.

El conjunto de reacciones da comienza cuando se unen a la enzima el acetil CoA y el

malonil CoA a Cys y a la ACP respectivamente. Esto lo llevan a cabo las funciones

enzimáticas acetil CoA–ACP transacetilasa y malonil CoA–ACP transacetilasa

respectivamente.

Posteriormente, se van a unir el radical acetilo y el radical malonilo mediante una reacción

de descarboxilación (catalizada por la β–cetoacil–ACP sintasa) para dar lugar a un β–

cetoacil–ACP.

Este β–cetoacil–ACP se reduce, gastándose poder reductor en forma de NADPH + H+ (que

da lugar a NADP+), en una reacción biocatalizada por la β–cetoacil–ACP reductasa en la

que se va a obtener un β–hidroxiacil–ACP.

El β–hidroxiacil–ACP se va a deshidratar en una reacción catalizada por la β–hidroxiacil–

ACP deshidratasa para dar lugar al trans–Δ2–butenoil–ACP.

Este Δ2–enoil–ACP se vuelve a reducir, gastándose de nuevo poder reductor en forma de

NADPH + H+, para dar lugar al butiril–ACP. Esta reacción está catalizada por la enoil–

ACP reductasa.

Acto seguido, el enoil–ACP se va a translocar a la Cys y se va repetir el ciclo desde la

incorporación de malonil CoA al ACP hasta la translocación varias veces (de dos a siete

veces), formándose un ácido graso de 16 carbonos y saturado. Llegado a este punto, la

ácido graso sintasa no puede incorporar otros dos átomos de cárbono, haciendo que el

palmítico se libere mediante la actividad enzimática palmitoil deacilasa (tioesterasa) y,

después, este ácido palmítico se activa (se requiere ATP) con una coenzima A dando lugar

al palmitil CoA en una reacción catalizada por la tioquinasa.

Malonil ACP

CH3–COSACP + –OOC–CH2–COSACP

Acetil ACP

CO2

CH3–CO–CH2–COSACP

NADPH + H+

H2O

CH3–C–CH2–COSACP

OH

H

CH3–CH=CH–COSACP

CH3–CH2–CH2–COSACP

Butidil ACP

NADPH + H+


138

Finalmente se liberan dos moléculas de palmitil CoA y en su síntesis no se usa ATP (dado a

la actividad sintasa de la enzima), pero si poder reductor en forma de NADPH + H+.

La degradación de ácidos grasos se produce en la mitocondria y se gasta NADH,

mientras que la síntesis de éstos se produce en el citosol y se gasta NADPH + H+.

Regulación de la lipogénesis

La lipogénesis se puede regular de dos maneras:

A corto plazo: se realiza a nivel de la acetil CoA carboxilasa y esto se debe a dos

posibilidades:

o Hormonal: la insulina (hormona que se libera en la ingesta) activa a esta

enzima, permitiendo la síntesis de malonil CoA; mientras que el glucagón

(hormona antagónica que se libera en ayuno) inhibe a esta enzima mediante

la fosforilación por PKA.

o Metabolitos: el citrato activa la malonil CoA, y esto se debe a que el

aumento en la concentración de citrato va a ir al citosol, donde se ve a usar

para la lipogénesis. Además, el producto final de la lipogénesis, el palmitoil

CoA (C16), va a inhibir también la acetil CoA carboxilasa, dado que ya se

ha formado el producto final de la síntesis.

A largo plazo: se realiza a nivel de la ácido graso sintasa y se debe a que la síntesis

de ácidos grasos está inducida por las dietas ricas en carbohidratos y/o dietas libres

de grasas, mientras que está inhibida por las dietas ricas en grasas.

Alberto Fonte Polo

139

Actividad de las elongasas y las desaturasas

Los nuevos ácidos grasos sintetizados sufrirán modificaciones, es decir, se harán más largos

e insaturados, debido a la acción de las enzimas elongasas y de las desaturasas,

respectivamente.

Desaturasas: son enzimas que añaden dobles enlaces a la cadena de ácidos grasos y

que siempre están en la membrana que da a la luz del retículo endoplasmático liso

(REL).

Elongasas: un ácido graso puede ser alargado para formar estearato (18:0) o incluso

ácidos grasos saturados más largos mediante adiciones sucesivas de grupos acetilo,

por acción de los sistemas de alargamiento de ácidos grasos presentes en el REL y

en las mitocondrias.

En el caso del REL, el crecimiento de las cadenas de ácidos grasos se debe a

la adición de malonil CoA para dar lugar a la estearil CoA. Aunque intervienen

sistemas enzimáticos distintos (no forman parte de un complejo) y la CoA es la

transporta de acilos, el mecanismo de alargamiento es el mismo que la síntesis de

palmitato (donación de carbonos por malonil CoA, reducción en la que se usa

NADPH + H+, deshidratación y reducción).

En el caso de las mitocondrias, se usa acetil CoA y el poder reductor que se

usa es, al principio, NADH + H+, y luego se usa NADPH + H

+.

La elongación de los ácidos grasos insaturados es más complicada que la de los ácidos

grasos saturados, solo en el cerebro hay ácidos grasos insaturados de 24 carbonos.

El linoleato y el α–linolenato hay que ingerirlos en la dieta, debido a que no podemos

sintetizarlos. Estos ácidos grasos son ω–3 y ω–6, son ácidos grasos beneficiosos para el

organismo, ya que son insaturados.


140

Esterificación: biosíntesis de triacilglicéridos

En los tejidos animales, los triacilgliceroles y los glicerofosfolípidos comparten dos

precursores: el glicerol–3–fosfato y el acil graso–CoA y varios pasos biosintéticos.

La casi totalidad del glicerol–3–fosfato proviene de la dihidroxiacetona fosfato (DHAP)

generada durante la glucólisis por acción de la glicerol–3–fosfato deshidrogenasa citosólica

ligada al NAD+. Sin embargo, en el hígado y en el riñón, una pequeña parte de ese

glicerol–3–fosfato proviene del glicerol por acción de la glicerol quinasa.

Los acil grasos–CoA son formados a partir de ácidos grasos por las acil CoA sintetasas, que

son las mismas enzimas responsables de la activación de los ácidos grasos para la β–

oxidación.

Así, el primer paso para formar un triacilglicérido es la acilación de los dos grupos

hidroxilo libres del glicerol–3–fosfato por dos moléculas de acil graso–CoA para dar lugar

al diacilglicerol–3–fosfato o ácido fosfatídico.

Este ácido fosfatídico es minoritario en la célula, pero es un precursor muy importante en la

síntesis de triacilglicéridos y glicerofosfolípidos. En este caso, el ácido fosfatídico puede:

Acil

transferasa

Acil

transferasa

Glicerol 3P

DH

Glicerol

quinasa

Acido fosfatidico

DHAP

Glicerol

Glicerol 3P

Glucosa

Acil CoA

sintetasa

Acil CoA

sintetasa

Alberto Fonte Polo

141

Unirse al grupo de cabeza (serina, colina, etanolamina…) para dar lugar al

glicerofosfolípido.

Hidrolizarse para dar lugar a 1,2–diacilglicerol en una reacción catalizada por la

ácido fosfatídico fosfatasa y convertirse, rápidamente, en un triacilglicérido por

transesterificación con un tercer acil graso–CoA.


142

TTeemmaa 3355 PPrrootteeíínnaass ddee llaa DDiieettaa

Digestión y absorción de las proteínas ingeridas Los aminoácidos pueden proceder de las proteínas ingeridas en la dieta, o de la degradación

de las propias proteínas del organismo. Estos aminoácidos servirán para la síntesis de

nuevas proteínas, o podrán ser degradados para obtener energía.

En herbívoros la utilización de proteínas es escasa, y en vegetales los aminoácidos

sólo se usan para formar proteínas, nunca para obtener energía.

Digestión de las proteínas

Las proteínas de la dieta se ingieren y comienzan a degradarse de manera mecánica en la

boca mediante la masticación. Sin embargo, a nivel bioquímico, las proteínas se

desnaturalizan en el estómago por el pH bajo, y en el duodeno se degradan los enlaces

peptídicos y se absorben los aminoácidos.

Alberto Fonte Polo

143

Cuando las proteínas llegan al estómago, se produce la activación de la mucosa gástrica.

Esta mucosa va a secretar la hormona gastrina que inducirá a las células parietales del

estómago la secreción de HCl, y a las células principales la secreción de pepsinógeno. El

ácido clorhídrico disminuye el pH, con lo que se consigue:

Desnaturalizar las proteínas.

Matar los microorganismos que se ingieren con el alimento mediante una función

antiséptica.

Este ácido clorhídrico no es capaz de hidrolizar los enlaces peptídicos, ya que en el

estómago la concentración de este ácido no es tan elevada como se necesitaría para una

hidrólisis ácida.

Las proteínas desnaturalizadas son más accesibles a las peptidasas. Tipos de peptidasas:

El pepsinógeno en medio ácido se activa dando lugar a la pepsina (pH óptimo 2). La

pepsina es una aminopeptidasa que libera aminoácidos aromáticos en el extremo

aminoterminal.

En el duodeno esta bajada de pH produce la secreción de las hormonas secretina y

colecistoquinina, que a través de la sangre llegarán a las células del páncreas.

La secretina aumenta la secreción de bicarbonato (

3HCO ) hacia el duodeno para

neutralizar el pH. Y la colecistoquinina aumenta la secreción de los zimógenos, que son

vesículas de peptidasas inactivas. Estas peptidasas inactivas son el tripsinógeno, el

quimotripsinógeno y la procarboxipeptidasa.

En el duodeno se secretan aminopeptidasas (que eliminan los aminoácidos del extremo

aminoterminal de las proteínas) y enteropeptidasas que activan la transformación del

tripsinógeno en tripsina. Además, esta tripsina va a transformar el quimotripsinógeno en

quimotripsina y la procarboxipeptidasa en carboxipeptidasa. Estas enzimas rompen los

péptidos, para obtener aminoácidos que serán captados por la mucosa duodenal.

Absorción de las proteínas

Posteriormente, los aminoácidos van a ser absorbidos por el enterocito en el duodeno.

Na+

Na+

3 Na+

K+ 2 K+

Aminoácido

Aminoácido

ATP

ADP

Aminoácido

Degradación Hígado

Carboxipeptidasas: actúan en el extremo C–terminal.

Aminopeptidasas: actúan en el extremo N–terminal.

Peptidasas

Endopeptidasas: rompen dentro de las moléculas.

Exopeptidasas


144

El transporte de los aminoácidos se realiza en contra de gradiente, mediante un cotransporte

con el ión Na+. Éste ión Na

+ se expulsará de la célula mediante la acción de la bomba

Na+/K

+ para no acumularse en el interior del enterocito, haciendo que entre K

+. En este

proceso se consume ATP, se trata de un transporte activo.

Éste aminoácido puede degradarse en el interior del enterocito a CO2 y H2O, o

puede ir al hígado, a través del torrente sanguíneo.

Aspectos generales del metabolismo de los aminoácidos

Cuando se degrada un aminoácido, éste se divide en amoniaco y en su esqueleto carbonado.

El amoniaco, en los seres vivos, se encuentra en forma de ión amonio (NH4+), y

servirá o para la síntesis de compuestos nitrogenados tales como los aminoácidos y las

bases de los nucleósidos o se excretará al medio externo (bien en forma de urea, de ácido

úrico o de amonio como tal).

El esqueleto carbonado de un aminoácido, por el contrario, irá al ciclo de Krebs, y

se realizará la gluconeogénesis para dar lugar a glucosa.

Degradación de las proteínas

Las proteínas del organismo se degradan como control de la actividad de las enzimas.

Puede que sean defectuosas, o que estén dañadas, y debe producirse un proceso de

recambio proteico. Las proteínas celulares tienen una vida media característica, hay

proteínas que incluso pueden durar toda la vida del individuo (como en el caso de la retina).

Una proteína que se va a degradar se une a ubiquitina, que es una proteína muy conservada

en la naturaleza, está presente en todas las células de todos los organismos conocidos, desde

las levaduras hasta en el ser humano. Este proceso se conoce como ubiquitinación.

La ubiquitina en su extremo C–terminal tiene un grupo –CH2–COO–, con el que se une al

NH3+ de la Lys de la proteína a degradar.

Ubiquitina–CH2–CO–NH–Lys–proteína enlace peptídico

En la señal de ubiquitinación se necesitan 4 ubiquitinas unidas entre sí mediante un enlace

isopeptídico, y se forma una tetraubiquitina. Se unen por la Lys 48 del extremo C–terminal.

Proteína de la dieta Proteína

intracelular Aminoácido

4NH

Compuestos nitrogenados

(aminoácidos, bases de nucleósidos…)

Excreción

(Urea, ácido úrico, amonio)

Esqueleto carbonado

Ciclo de Krebs

Precursor gluconeogénico

degradación

Alberto Fonte Polo

145

En la formación del enlace isopeptídico participan 3 enzimas (además de ATP):

E1: activa la ubiquitina.

E2: conjuga la ubiquitina.

E3: liga la ubiquitina a la proteína.

Existen muchas familias con muchos tipos de enzimas E2 y E3, es decir, hay una gran

especificidad en la degradación de las proteínas.

Conjugación de la Ubiquitina

Una vez que la proteína ha sido ubiquitinizada se va a degradar en los proteasomas. El

proteasoma 26S está compuesto por:

Cap: Complejo regulador 19S: se une

específicamente a las cadenas de poliubiquitina.

Presenta actividad ATPasa e Isopeptidasa, que le

permite “recolocar” a la proteína para que entre en

el proteasoma.

Proteasoma: 20S: es el elemento que presenta la

actividad catalítica.

Cap: Complejo regulador 19S: se une

específicamente a las cadenas de poliubiquitina.

Presenta también actividad ATPasa e Isopeptidasa.

Existen diferencias entre los proteasomas de eucariotas y de arqueobacterias:

o Proteasoma eucariota: presenta 14 subunidades α y 14 subunidades β distinas.

o Proteasoma de arqueobacterias: presenta 14 subunidades α y 14 β idénticas. Pero

no se ha encontrado ubiquitina.

αα

ββ

ββ

αα


146

TTeemmaa 3366 DDeeggrraaddaacciióónn ddee AAmmiinnooáácciiddooss

Reacciones generales del catabolismo de aminoácidos

El catabolismo de aminoácidos se ve en el hígado, donde un aminoácido, interaccionando

con el α–cetoglutarato en una reacción catalizada por la enzima aminotransferasa, se

transforma en el α–cetoácido pertinente y en glutamato (Glu) respectivamente. A este tipo

de reacciones se las conoce como transaminación y este aminoácido Glu va a liberar un ión

amonio (NH4+) por medio de una reacción redox en la que participa la enzima grutamato

deshidrogenasa. Así, se vuelve a obtener el α–cetoglutarato y se puede volver a repetir este

ciclo.

También, este Glu puede provenir de la glutamina (Gln), que por medio de la glutaminasa,

se transforma en Glu y se despide amonio de manera directa. La Gln ha sido captada del

suero sanguíneo, puesto que proviene de otros tejidos.

Por último, hay que decir que la alanina (Ala) es un aminoácido que procede del músculo (y

también de otros tejidos) que, por medio de la transaminación con α–cetoglutarato, da lugar

a piruvato y a Glu. Mientras la Glu se usa para desaminarse, el piruvato se puede usar como

sustrato gluconeogenético.

Alberto Fonte Polo

147

Así, las reacciones generales del catabolismo de aminoácidos son:

Transaminación: una reacción de transaminación es aquella en la que el grupo

amino de un aminoácido A se transfiere al α–cetoglutarato para dar lugar al α–

cetoácido derivado del aminoácido A y glutamato.

Ejemplos de esto serían:

Alanina + α–cetoglutarato piruvato + glutamato

Aspartato + α–cetoglutarato oxalacetato + glutamato

Las enzimas que catalizan estas reacciones son la alanina aminotransferasa (ALT)

y la aspartato aminotransferasa (AST). Antaño se denominaban glutamato piruvato

transaminasa (GPT) y glutamato oxalacetato transaminasa (GOT) respectivamente.

Si hay un fallo hepático, se aumenta el nivel de transaminasas en sangre. Basándose

en el índice GOT/GPT, se ha visto que:

Si GOT/GPT < 1,3 → El fallo es hepático

Si GOT/GPT > 1,3 → El fallo es cardiaco

Todas estas reacciones están catalizadas por aminotransferasas que, tienen como

grupo prostético, el piridoxal fosfato (PLP). Este piridoxal fosfato puede

interconvertirse en piridoxamina fosfato:

Este grupo prostético está unido covalentemente a

la enzima y esta interconversión se debe a la

captación del grupo amino proveniente del

aminoácido que se va a desaminar. Cuando la

piridoxamina fosfato interacciona con el α–

cetoglutarato, este amino se va al α–cetoglutarato

(dando glutamato) y la piridoxamina fosfato

retorna a piridoxal fosfato.

Hay que tener en cuenta que las transaminaciones

se hacen en todas las células del organismo.

ALT (=GPT)

AST (=GOT)


148

Desaminación oxidativa: se produce tras la transaminación y consiste en la

desaminación del glutamato por medio de una reacción redox.

Las enzimas que suelen participar en el proceso de desaminación oxidativa

son la glutamato deshidrogenasa y las D y L aminoácido oxidasas.

La glutamato deshidrogenasa es una enzima que cataliza la reacción de oxidación y

de desaminación del glutamato a α–cetoglutarato. El cofactor que usa puede ser

NAD+ o NADP

+, que se va a transformar en poder reductor en forma de NADH +

H+ y de NADPH + H

+.

El ión amonio procede del aminoácido que se desaminó en la transaminación. La

enzima glutamato deshidrogenasa está regulada alostéricamente por la energía

celular, ya que es inhibida por el GTP (ATP), mientras que es activada por el ADP.

Esta desaminación sucede en la mitocondria y une el catabolismo de aminoácidos

con el ciclo de Krebs (debido a la formación de α–cetoglutarato y a que el GTP que

inhibe esta enzima permite el paso de α–cetoglutarato a oxalacetato).

Los D–aminoácidos (que no forman parte de las proteínas) se eliminan mediante D–

aminoácido oxidasas debido a que estos D–aminoácidos (que pueden ser tanto

endógenos como exógenos) pueden ser perjudiciales si se incorporan a las proteínas

de las células del organismo. Estas enzimas emplean como cofactor el FAD:

Se genera peróxido de hidrógeno que, por medio de las catalasas, se va a escindir

en agua y oxígeno.

Esto mismo también ocurre con los L–aminoácidos, aunque la degradación de los

L–aminoácidos por acción de las L–aminoácido oxidasas es una vía minoritaria.

Al proceso de transaminación y de desaminación oxidativa, se le denomina

transdesaminación.

Actividad de las enzimas glutaminasa / glutamina sintetasa: el papel de la

glutamina como transportador de grupos amino se ve en la actividad de dos

enzimas: la glutamina sintetasa y la glutaminasa.

α–cetoácido + NH4+

D–aminoácido FAD

O2

H2O2 H2O + ½ O2 catalasas

D–aminoácido oxidasas

FADH2

Alberto Fonte Polo

149

La síntesis de la glutamina se da en dos

pasos: una primera de activación, en la

que se gasta ATP y se obtiene γ–

glutamil fosfato; y una segunda

activación en la que se incorpora un

grupo amino que se sustituye por el

grupo fosfato. Con esto se obtiene la

glutamina.

Esta reacción de síntesis se realiza en

todos los tejidos y este aminoácido

neutro va a atravesar la membrana

plasmática para viajar por el torrente

sanguíneo hasta el hígado.

En el hígado, entrará a las mitocondrias,

donde la glutaminasa mitocondrial

hidrolizará la unión que se da en el

radical amida, formando glutamato en el

hígado.

Ciclo de la glucosa–alanina:

En el músculo, la glucosa se degrada a

piruvato mediante la glucólisis. Este

piruvato puede optar por formar lactato

por medio de la fermentación láctica o

transaminarse con el glutamato para dar

lugar a alanina.

La Ala saldrá del músculo e irá al

hígado por el torrente sanguíneo. En el

hepatocito, esta Ala, por medio de una

reacción de transaminación con el α–

cetoglutarato, va a dar lugar a piruvato y

a Glu respectivamente. Este piruvato se

va a usar en el hígado para la

gluconeogénesis y, esta glucosa saldrá

del hepatocito y viajará por el torrente

sanguíneo hasta el músculo, donde

comenzará de nuevo el ciclo.

Éste lactato también puede dar lugar a

glucosa en el hígado por medio del ciclo

de Cori.

Todo esto depende de la concentración

de glutamato que hay en el músculo.


150

Descarboxilación oxidativa o α–descarboxilación: la descarboxilación oxidativa

es un proceso por el que el aminoácido, en lugar de perder el grupo amino, va a

perder su grupo carboxilo:

La amina que se origina es precursora de distintas biomoléculas tales como:

o Histamina: se da cuando se descarboxila la histidina en una reacción llevada

a cabo por la histidina descarboxilasa.

o Dopamina: se da cuando se descarboxila la tirosina.

Transporte del amoniaco al hígado para la síntesis de urea

R–CH2–NH3+

COO–

│

R

NH3+–CH–COO

–

Alberto Fonte Polo

151

Todos los órganos de los animales degradan los aminoácidos y producen amoniaco. El

amoniaco es transportado al hígado para su conversión en urea.

La mayoría de los tejidos usan la glutamina sintetasa para convertir el amoniaco en el

producto atóxico y eléctricamente neutro glutamina. La glutamina se transporta por la

sangre al hígado en donde se degrada hidrolíticamente por la glutaminasa para dar

glutamato.

El músculo, que obtiene la mayor parte de la energía por la glucólisis, usa una ruta

diferente, que es el ciclo de la glucosa–alanina. La glucólisis genera piruvato que

experimenta una transaminación con glutamato para dar alanina y α–cetoglutarato. El

glutamato ha obtenido su nitrógeno, a su vez, del amoniaco por medio de la glutamato

deshidrogenasa. La alanina resultante se transporta al hígado, donde pierde su nitrógeno

mediante la inversión de los procesos anteriores. Esta inversión produce amoniaco para la

síntesis de urea, así como piruvato. Este último sufre un proceso de gluconeogénesis para

dar glucosa, que se libera a sangre para transportarse de nuevo al músculo o para nutrir al

cerebro. Este proceso cíclico permite al músculo eliminar amoniaco y retornar el carbono

de piruvato para la gluconeogénesis.

Según el tipo de animal el amoniaco se eliminará de distintas maneras:

Amoniotélicos: si excretan amonio al medio externo. Son la mayoría de los

vertebrados acuáticos.

Ureotélicos: si excretan urea al medio externo. Esto se da en vertebrados terrestres

y en los elasmobranquios (tiburones).

Uricotélicos: si excretan ácido úrico al medio externo. Esto se ve en aves y reptiles.

Ciclo de la urea

En los organismos ureotélicos, el amoniaco depositado en las mitocondrias de los

hepatocitos se convierte en urea mediante el ciclo de la urea. La producción de urea tiene

lugar exclusivamente en el hígado y representa el destino de la mayor parte del amoníaco

allí canalizado. La urea pasa al torrente sanguíneo y de ahí a los riñones, que se excreta en

la orina.

Reacciones del ciclo de la urea

En la mitocondria, el ión amonio se carboxilará con CO2 para dar lugar al carbamil fosfato,

se gastan dos moléculas de ATP. Esto se da en tres pasos:


152

Posteriormente, el carbamil fosfato se condensa con la ornitina (que es un aminoácido no

proteico) para formar citrulina, en una reacción llevada a cabo por la ornitina

transcarbamilasa.

Esta citrulina sale de la mitocondria al citosol y se condensa con aspartato en una reacción

en la que se gasta una molécula de ATP que va a dar lugar a AMP y pirofosfato, haciendo

que esta reacción sea irreversible. El resultado es que se va a formar argininosuccinato. Esta

reacción la lleva a cabo la arginilsuccinato sintetasa.

Este argininosuccinato se escinde en dos moléculas y da lugar a fumarato y a arginina en

una reacción catalizada por la arginilsuccinato liasa.

La arginina se escinde mediante la arginasa en urea y ornitina. Esta última va a entrar en la

mitocondria de nuevo y se va a repetir el ciclo.

Ahora bien, el fumarato que se ha obtenido entra también en la mitocondria,

transformándose en malato y, éste en oxalacetato. Esto quiere decir que va a ir al ciclo de

Krebs para generar poder reductor que va a la cadena de transporte electrónico

mitocondrial.

Sin embargo, el oxalacetato se va a transaminar con el glutamato parar dar aspartato y α–

cetoglutarato respectivamente. El aspartato saldrá de la mitocondria y puede participar en el

ciclo de la urea.

Además, el glutamato puede transformarse en α–cetoglutarato liberando el ión amonio que

entrará en el ciclo de la urea.

Alberto Fonte Polo

153

Conexiones entre el ciclo de la urea y el ciclo de Krebs

Dado que el fumarato producido en la reacción de la argininosuccinasa es también un

intermediario del ciclo del ácido cítrico, los ciclos están conectados entre sí en un proceso

conocido como “doble ciclo de Krebs” o desviación aspartato–argininosuccinato del ciclo

de Krebs. Aunque cada ciclo puede funcionar independientemente, la comunicación entre

ellos depende del transporte de intermediarios clave entre la mitocondria y el citosol. Varias


154

enzimas del ciclo de Krebs (incluidas la fumarasa y la malato deshidrogenasa) se

encuentran también en el citosol como isozimas.

El fumarato generado en la síntesis citosólica de arginina puede convertirse en

malato en el citosol y esos intermediarios pueden seguir metabolizados en el citosol o ser

transportados a las mitocondria para su uso en el ciclo de Krebs. El aspartato formado en la

mitocondrias por transaminación entre el oxalacetato y glutamato puede ser transportado al

citosol, en donde actúa como dador de nitrógeno en la reacción del ciclo de la urea

catalizada por la argininosuccinato sintetasa.

Estas reacciones constituyen la desviación aspartato–argininosuccinato,

proporcionando vínculos metabólicos entre las rutas separadas por las que se transforman

los grupos amino y los esqueletos carbonados de los aminoácidos.

Regulación del ciclo de la urea

Este ciclo es muy importante y está finamente regulado debido a la alta toxicidad de la urea.

Hay dos tipos de regulación:

A largo plazo: se regula mediante el aumento de la expresión de las enzimas que

forman el ciclo, y esto se debe a:

o Ingesta rica en proteínas: los aminoácidos sobrantes se degradarán por que el

aumento de proteínas es una señal hepática para que aumente la

concentración de enzimas del ciclo de la urea.

o Ayunos prolongados: como es el caso de la inanición, anorexia, huelga de

hambre... El organismo va a degradar sus propias proteínas musculares,

aumentando la concentración de enzimas del ciclo de la urea para eliminar el

NH4+ que es tóxico.

A corto plazo: se da a nivel de la carbamoil fosfato sintetasa, debido a que es la

única enzima alostérica de este ciclo. Hay que recordar que la carbamil fosfato

sintetasa cataliza la reacción de formación de carbamil fosfato a partir de amonio y

bicarbonato:

Se ha visto que el principal activador de la carbamil fosfato sintetasa es el N–

acetilglutamato que se sintetiza a partir del acetil CoA y glutamato y que es

catalizada por la acetilglutaril sintasa, que está activada, a su vez, por la arginina.

Así, si hay necesidad de activar el ciclo de la urea, se han de dar tres requisitos:

1. Tiene que haber aminoácidos para su degradación, o lo que es lo mismo,

tiene que haber una alta concentración de glutamato.

2. Tiene que estar funcionando el ciclo de Krebs, dado que tiene que haber

acetil CoA en la mitocondria.

3. Tiene que haber intermediario del ciclo de la urea, es decir, tiene que haber

arginina.

El resto de las enzimas se activan si hay sustrato, porque no hay regulación por otras

moléculas.

Alberto Fonte Polo

155

Balance energético del ciclo de la urea y adaptaciones metabólicas

El objetivo del ciclo de la urea es sintetizarla para expulsarla al medio externo.

Por cada ciclo de la síntesis de urea, se rompen cuatro enlaces ricos en energía. Sin

embargo, se recuperan 2,5 ATP por el poder reductor, por lo que con el ciclo de la urea,

cada vuelta gasta 1,5 ATP.

Los aminoácidos gastan parte de su energía en la desaminación y esto no se puede permitir

en todos los organismos.

En el caso del ser humano, es posible porque la dieta contiene mucha proteína, pero

en el caso de los rumiantes y de otros animales que tienen una dieta pobre en proteínas, se

da una adaptación metabólica, no necesitan comer proteínas para obtener aminoácidos. En

este caso, se sintetiza urea, pero, cuando viaja al torrente sanguíneo, va al rumen

(compartimento del estómago multicamerado de los rumiantes), donde lo usan las bacterias

para hacer nitrógeno. Este nitrógeno será usado para la síntesis de aminoácidos que

necesitará el rumiante para sintetizar las proteínas.

Otra adaptación se da en aves y reptiles, que son animales uricotélicos, es decir,

eliminan el nitrógeno por ácido úrico, que son cristales que no necesitan agua y que se

eliminan junto a las heces. Esto se debe a que no tienen que almacenar mucha agua, para

poder volar, en el caso de las aves.

Toxicidad del nitrógeno: fallos en el ciclo de la urea

Si falla el ciclo de la urea, hay un aumento de la concentración de nitrógeno en la célula.

Existen muchas patologías relacionadas con la escasez de enzimas del ciclo de la urea o de

fallos en alguna de las enzimas.

Por ejemplo: la hiperamonemia es una patología genética que produce un aumento

de amonio en las células por escasez de enzimas del ciclo de la urea. Esta enfermedad se

manifiesta en vómitos, letargo y aumento de la presión craneal al poco de nacer, esto puede

producir coma, e incluso la muerte del individuo.

Destino metabólico de los esqueletos carbonados de los aminoácidos

Las rutas del catabolismo de aminoácidos normalmente representan del 10–15% de la

producción energética del cuerpo, por lo que estas rutas no son tan activas como la

glucólisis o la oxidación de ácidos grasos.

El flujo a través de estas rutas varía mucho, dependiendo del balance entre los

requerimientos para procesos biosintéticos y la disponibilidad de un aminoácido

determinado.

Las 20 rutas catabólicas convergen para formar solo 6 productos principales, que entran

todos en el ciclo de Krebs. A partir de aquí, los esqueletos carbonados se pueden desviar

para la gluconeogénesis, la cetogénesis o la degradación total a CO2 y agua.

Así, se pueden clasificar a los aminoácidos en:

Cetogénicos: si van a dar acetil CoA y/o acetoacetil CoA, que pueden ir a la síntesis

de cuerpos cetónicos o a la lipogénesis.

Glucogénicos: si van a dar intermediarios del ciclo de Krebs que pueden ser

sustratos gluconeogénicos (como el piruvato, el oxalacetato…).


156

Los aminoácidos cetogénicos pueden degradarse tambien totalmente, aunque pueden dar

lugar a la síntesis de glucosa. Esto se debe a que pueden dar acetil CoA que va al ciclo de

Krebs y forma sustratos gluconeogénicos. Sin embargo, esto va en función de las

necesidades energéticas de la célula.

Sin embargo, esta división no es absoluta, dado que hay cinco aminoácidos (triptófano,

isoleucina, treonina, tirosina y fenilalanina) que son tanto cetogénicos como glucogénicos,

pudiendo ir tanto a la cetogénesis como a la gluconeogénesis o a su degradación total.

Alberto Fonte Polo

apuntes de bioquímica 2

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