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WORKSHOP SATÉLITE: MANEJO DEL DOLOR ONCOLÓGICO

APROXIMACIÓN A LOS FÁRMACOS

COADYUVANTES Y EL DOLOR

NEUROPÁTICO

Dra. Aranzazu González Vicente Oncología Médica

H.U. Torrevieja


Dolor

neuropático

1. Identificar los síntomas y signos asociados al dolor neuropático

2. Reconocer las posibles causas del DN en un paciente oncológico

3. Conocer los principales fármacos para el tratamiento del DN y cómo se usan

Objetivos

Definiciones

La lesión: Daño macro o microscópicamente identificable.

Los procesos patológicos:

Las condiciones inflamatorias y autoinmunes, canalopatías.

Dolor neuropático. Aspecto generales

Dolor iniciado o causado por

una lesión primaria o una disfunción en el sistema

nervioso.

1. http://www.iasp-pain.org/AM/Template.cfm?Section=Pain_Definitions&Template=/CM/HTMLDisplay.cfm&ContentID=1728 (Accessed 25 Aug 2010)

IASP1

Clasificación del dolor según su origen

Periférico •Lumbalgia •NPH •N. trigémino •N. diabética •VIH •SDRC II

Central •Post Ictus •Esclerosis múltiple •Dolor espinal •Dolor miembro fantasma

•Artrosis

•Dolor visceral

•Dolor de cabeza

•Dolor isquémico

•Dolor oncológico (sin daño del nervio)

Dolor

Lumbalgia crónica

Dolor oncológico (infiltración/compresión del nervio)

Daño somático

o visceral

Componentes nociceptivo y neuropático

Daño de la estructura neural

mixto

Dolor

Nociceptivo

Dolor

Neuropático

Mala respuesta a tratamientos habituales del dolor (AINES y analgésicos convencionales)

A veces es posible realizar un tratamiento etiológico.

Frecuentemente infradiagnosticado.

13-39% de todos los pacientes con dolor y cáncer 64% causado directamente por cáncer 10% no relacionado con el cáncer 2% desconocido

20% consecuencia de los tratamientos 57% de dolor tras toracotomía 20-69% DN en superv cáncer de mama 60-80% de sd miembro fantasma tras amputación 20-40% de los pts con QT neurotóxica

¿Por qué es importante el dolor neuropático?

Pain 2012; 153: 359-65

Parestesia: Sensación anormal, no desagradable.

Alodinia: Dolor debido a estímulos que normalmente no son dolorosos.

Hiperalgesia: Respuesta incrementada a estímulos normalmente dolorosos.

Disestesia: Sensación anormalmente molesta, espontánea o evocada.

Dolor urente continuo o quemante:“quemazón”, “escozor”, “fuego”, “pinchazos”.

Dolor paroxístico lancinante: “calambres”, “latigazos”, “corriente eléctrica”.

Clínica y valoración diagnóstica: Síntomas de dolor neuropático

Sensitivos

Motores Autonómicos

Debilidad muscular

Atrofia

Hipotensión ortostática

Impotencia

Retención urinaria

Paresias gastrointestinales

Mareos

Anamnesis: Comorbilidades Co-medicación Historia familiar de enf neurológicas Escala analgésica Localización, irradiación, factores agravantes

Herramientas de screening (cuestionario PainDETECT)

Exploración física Hiperalgesia al pinchazo Tacto (algodón) Vibración (diapasón) Temperatura

EMG

Biopsia neural

Imagen funcional cerebral

Clínica y valoración diagnóstica: Evaluación del dolor neuropático

Lancet Neurol 2010; 9: 807-19 J Cancer Educ 2009; 24: 135-40 Curr Med Res Opin 2006; 22(10): 1911-20

Distribución neuroanatómicamente plausible

Historia sugestiva de lesión o enfermedad relevantes

Signos sensoriales negativos o positivos en el territorio de inervación de la

lesión

Test diagnósticos confirmatorios

Clínica y valoración diagnóstica: Criterios diagnósticos IASP

Pain 2012; 153: 359-65

Fármacos recomendados en dolor neuropático

De primera elección: TCA y anticonvulsivantes

Pain Res Manag 2014; 19 (6): 328-33


Fármacos coadyuvantes

DEFINICIÓN: Fármacos no primariamente analgésicos en sus características farmacológicas En clínica: efecto analgésico o propiedades aditivas a la analgesia de opioides

CARACTERÍSTICAS:

En cualquier escalón de la escalera analgésica Suele incluirse en el grupo a los analgésicos no opioides Permiten reducir la dosis de opioide y sus efectos adversos Añaden un efecto único en dolor resistente

¿Qué son los fármacos coadyuvantes?

1. Antidepresivos

2. Anticonvulsivantes

3. Benzodiacepinas

4. Bifosfonatos, denosumab, calcitonina

5. Clonidina epidural

6. Miorrelajantes

7. Anestésicos locales

8. Antagonistas NMDA

9. Cannabinoides

10. Corticoides

11. Capsaicina

Tipos de analgésicos coadyuvantes

Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83

Efecto analgésico independiente del efecto antidepresivo

1ª opción en pacientes con depresión coexistente

Estudios positivos en pts con cáncer: amitriptilina, venlafaxina, duloxetina

1. Antidepresivos

Antidepresivos tricíclicos (ATC) ISRS ISRN

Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677

Dosis inferiores a las antidepresivas y efecto más rápido (1-2 días) Mecanismo analgésico poco claro (IRSN, potenciación del sistema opioide endógeno) DN con disestesias y quemazón Contraindicados en epilepsia, IAM reciente, insuficiencia cardiaca y anomalías en la conducción cardiaca Efectos adversos:

Antimuscarínicos: sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria Antihistamínicos: sedación Simpaticolíticos: hipotensión ortostática Anomalías de la conducción cardíaca.

Antidepresivos tricíclicos

Amitriptilina 12,5-25 mg/d por la noche

IR: precaución. Ajustar dosis según respuesta. No dializable IH: precaución. Ajustar dosis según respuesta

1. Antidepresivos

Efecto analgésico dudoso

Ninguno con indicación en dolor

Interacción con tamoxifeno

ISRS

1. Antidepresivos


Eficaces en PN diabética Venlafaxina: 37,5 mg/d. hasta 75-225 mg/d

Duloxetina: 20-30 mg/d. hasta 60-120 mg/d

Evidencia en DN asociado a QT.

Efectos adversos: náuseas, somnolencia, mareo, estreñimiento, anorexia, boca seca, hiperhidrosis, disfunción sexual

ISRN

1. Antidepresivos


Útiles en el tratamiento del dolor neuropático.

Utilizados desde hace más de 50 años.

Limitaciones de uso: los más antiguos (fenitoina, carbamazepina y acido valproico) requieren monitorización sanguínea y de la función hepática. Efectos secundarios en un alto porcentaje de pacientes.



GABAPENTINA: 100-300 mg/noche. hasta 900-3600 mg/d en 2-3 dosis. Incrementos del 50-100% cada 3 días. IR: FG<10: max 300 mg/d

PREGABALINA:

50 mg/8-12h. Hasta 600 mg/d en 2-3 tomas IR: máx 75 mg/d Efectos ansiolíticos

OTROS:

Lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina: probable ausencia de efecto Valproato, fenitoína, clonazepam: escasa evidencia; no se puede valorar su eficacia Carbamazepina: indicada en neuralgia del trigémino y del glosofaríngeo


Mecanismo de acción: antagonismo de la subunidad α2δ de los canales de calcio

presinápticos

Alivio en 1-2 semanas

Vía oral

No interacciones

Bien tolerados

Eficacia en neuralgia postherpética, PN diabética, DN central y DN oncológico

Efectos adversos: somnolencia, mareo, edema, nauseas, ganancia de peso vértigo,

astenia, boca seca y ataxia.

Gabapentina y pregabalina


Mecanismo de acción controvertido

Cierta evidencia en espasmos musculares: diazepam

Efecto de amnesia retrógrada: útil en dolor intermitente o incidental

3. Benzodiacepinas


Mecanismo: inhibición de actividad osteoclástica

Altas dosis i.v.

Eficaces en dolor por metástasis óseas y síndrome de dolor regional

complejo

IR: ajuste de dosis

Efectos adversos: hipocalcemia, osteonecrosis mandibular, sindrome

pseudogripal, toxicidad renal

4. Bifosfonatos


Anticuerpo monoclonal

Mecanismo: inhibición de actividad osteoclástica a través del ligando del

receptor activador del factor nuclear kappa B (RANKL)

Subcutáneo

Eficaz en dolor por metástasis óseas.

Con respecto a bifosfonatos, reduce más el riesgo de empeoramiento del

dolor

Efectos adversos: hipocalcemia, osteonecrosis mandibular

4. Denosumab


Proteína amilina

Moderada evidencia en dolor por metástasis óseas

Posible utilidad en síndrome de miembro fantasma

4. Calcitonina


Agonista α2 selectivo. SNC. ↓ activ simpática

Reduce hipersensibilidad

Aprobada para DN oncológico

Efectiva en 50% de pacientes resistentes a opioides intratecales

5. Clonidina epidural


Agonistas GABA

Dolor neuropático lancinante

Neuralgia del V y del glosofaringeo

Alodinia

Espasticidad

6. Miorrelajantes

Ciclobenzaprina Baclofeno


Administración i.v. o tópica local

Actúan sobre los canales Na+ regulados al alza en las fibras aferentes

Reducen hipersensibilidad y dolor en DN

PARCHE DE LIDOCAÍNA 5%

De elección en neuralgia postherpética y neuropatia periférica focal con

alodinia

Usado en DN por QT en pies y en DN postmastectomía

Máximo 3 parches durante 12 h

Irritación local. Escasa absorción sistémica

7. Anestésicos locales


Reduce hipersensibilidad e hiperalgesia (inicio y mantenimiento)

Eficaz en dolor DN

Eficaz en dolor resistente a opioides + adyuvantes

Estudiado en dolor oncológico:

Último estudio negativo pero incluye dolor nociceptivo.

Administración oral, sc e iv.

Efectos adversos: sedación, disforia, alucinaciones

8. Agonistas del receptor N-Metil D-Aspartato

KETAMINA Otros: memantina, dextrometorfano…


Algunos estudios positivos en pacientes con y sin cáncer

En investigación en DN oncológico resistente

Limitaciones legales y adicción

Efectos adversos: boca seca, alteraciones psicomotoras, mareos,

somnolencia.

9. Cannabinoides


En todos los escalones de la escalera analgésica, si inflamación

Altas dosis en compresión medular o radicular

Posible beneficio en: DN, dolor óseo, por distensión capsular, por obstrucción

biliar o intestinal, por linfedema o cefaleas por HTIC

Mejoran otros síntomas (náuseas, anorexia, fatiga)

Evidencia limitada y datos contradictorios

Efectos adversos: retención de líquidos, disforia, hiperglucemia, desequilibrio

electrolítico, inmunosupresión, etc.

10. Corticoesteroides

Dexametasona (menos efecto mineralcorticoide)

Prednisolona o Metilprednisolona Prednisona vo, iv, im, sc


Depleciona sustancia P de los nociceptores a través del receptor

vainilloide 1

Evidencia en neuralgia postherpética

Datos anecdóticos en DN oncológico

Crema y parche.

Aplicación dolorosa ← anestésico local

No efectos sistémicos

Analgesia duradera

11. Capsaicina



Opioides en dolor

neuropático

Pharmacol Rep 2010; 62: 576-91 Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83

No es cierto que el dolor neuropático sea resistente a opioides

El dolor muchas veces es mixto

Evidencia limitada de:

Menor sensibilidad

Que los síndromes pobremente respondedores son, con mayor frecuencia,

neuropáticos

Pero los opioides son claramente eficaces

NNT global 3,8

Opioides en DN

Tramadol: Agonista µ débil con efecto inhibidor de recaptación de NA y serotonina Eficaz en DN. (Rev sist 5 estudios)

Tapentadol:

Agonista µ con efecto inhibidor de recaptación de NA Eficaz en DN Misma eficacia que otros opioides de 3er escalón con menor toxicidad GI No estudiado específicamente en pts con cáncer

Oxicodona:

Agonista µ, δ y κ Eficaz en DN y DN oncológico Oxicodona/naloxona Mismo efecto que la oxicodona, disminuyendo el estreñimiento Estudios observacionales de eficacia en DN

Opioides en DN

Morfina: Agonista µ y débil efecto κ Muy versátil: v.o., i.v., s.c., rectal, intratecal Morfina-6-glucurónido: metabolito activo; contribuye a analgesia y a toxicidad en IR 1 estudio positivo en neuralgia postherpética 1 estudio positivo junto a gabapentina en DN no oncológico

Metadona:

Agonista µ con efecto antagonista NMDA Farmacocinética individual variable Equivalencias de conversión no conocidas Altas dosis → prolongación QTc Eficaz en distintos tipos de DN

Opioides en DN


Caso clínico 1

Varón 64 años sin antecedentes de interés Estudio por tenesmo y dificultad para defecar COLONOSCOPIA: tumor polipoideo estenosante a unos 12 cm del MA. AP: Adenocarcinoma moderadamente diferenciado. TC T-A-P: No signos de enfermedad metastásica a distancia. RM PELVIS: Tumoracion estenosante con marcado crecimiento exofitico en su vertiente posterior sin infiltracion ósea sacra, a unos 11cm del margen anal. Márgenes irregulares y espiculaciones hacia grasa mesorrectal. Estadio propuesto T4a N1.

Diagnóstico: Julio 2014

Por el riesgo de oclusión intestinal, se decide en comité multidisciplinar, cirugía de entrada: RESECCIÓN DE RECTO (25/6/14)

AP: ADENOCARCINOMA DE TERCIO SUPERIOR DE RECTO MODERADAMENTE DIFERENCIADO ESTENOSANTE pT4apN1a (1/9) pMx. R2 (MARGENES AFECTOS) IVL (-) IPN (+)

TC postquirúrgico: colección hidroaérea a nivel presacro con reticulación de la grasa adyacente y aumento de partes blandas presacro (cambios postqx vs dehiscencia de sutura) QT/RT adyuvante del 11/8 al 22/9/14:

RT: 54 Gy sobre lecho tumor primario y 45 Gy sobre drenaje ganglionar en 30 sesiones. 5-Fluoruracilo concomitante en IC x 6 semanas

QT adyuvante con esquema FOLFOX x 5 meses

Tratamiento oncológico

DIGESTIVA: Diarrea G2 HEMATOLÓGICA: Trombopenia G1

NEUROLÓGICA

Parestesias distales con el frío 2-3 días, desde el 1er ciclo, persistiendo más días posteriormente. Tras 3 meses: parestesias y disestesias distales con el frío, durante la primera semana postQT. Disestesias faríngeas

Tras 5 meses: hipoestesia plantar Tras 6 meses: FIN DE QT (MARZO 2015). Parestesias y disestesias en MMII, hasta tercio medio por cara posterior. Hipoestesia plantar. Alodinia. Dificultad para caminar Junio 2015:

DULOXETINA 30 MG/D X 1 SEMANA SEGUIDO DE 60 MG/D Mejoría de las disestesias durante 6 meses

Enero 2016: alodinia. PREGABALINA 75 MG/12H

Toxicidad al tratamiento

Se reduce dosis de oxaliplatino

Neurotoxicidad por

oxaliplatino

Polineuropatía distal mixta de predominio

sensitivo

EMG: polineuropatía sensitivo-motora de tipo mixto, axonal y desmielinizante y grado moderado-severo, con afectación predominantemente sensitiva, detectando signos asimétricos que pueden estar en relación con una afectación crónica radicular lumbar S1 bilateral, más severa en derecha (a correlacionar con estudios de imagen).

TC: Discreto aumento de la lesión de densidad partes blandas presacra con pequeña colección en su interior.

Diagnóstico de la polineuropatía de nuestro paciente

RM: Colección en región presacra con un espesor máximo de 15 mm rodeada por tejido marcadamente hipointenso con tractos hacia la grasa adyacente. Sugiere cambios fibrotico-cicatriciales (a valorar con control evolutivo)

Polineuropatía distal mixta de predominio sensitivo Neurotoxicidad por oxaliplatino

Radiculopatía S1 Compresión

radicular

Fibrosis Cirugía

RT

Tumor

Diagnóstico de la polineuropatía de nuestro paciente

Marzo 2016

No mejoría:

Pregabalina 150 mg/12h

Amitriptilina 25 mg/d

Tapentadol 25 mg/12 h

Mayo 2016

No mejoría

Se programa para bloqueo de S1 bilateral

Evolución


Dolor neuropático por QT

Hershman et al. J Clin Oncol 2015 Curr Pain Headache Rep 2014; 18:459

Neuropatía sensitiva y autonómica

Neuropatia axonal sensitiva y/o motora. A veces autonómica

Agudo: Disestesias, dolor abd

Crónico: neuropatia axonal sensitiva simétrica y distal

Neuropatías sensitivas y motoras

Neuropatía autonómica más frecuente que en otros

Neuropatía periférica en guante y calcetín

Neuropatía sensitiva y motora distal

Tipos de síndromes neuropáticos por quimioterápicos

Múltiples estudios con: quimioprotectores, anticonvulsivantes, antidepresivos,

vitaminas.

La mayoría negativos

Algunos positivos:

Antidepresivos

Venlafaxina: reduce neurotoxicidad aguda y crónica por oxaliplatino

Vitamina E: 4 estudios; 3 positivos, 1 más grande negativo

Glutation: 6 estudios positivos con platinos. 1 negativo con taxanos

Glutamina: reducción en 86 pts con oxali

Ácidos grasos omega3: resultados prometedores con paclitaxel; no

reproducidos

Prevención

6 estudios

Duloxetina:

231 pts.

30% dolor

Sobre todo con oxaliplatino

Amitriptilina y nortriptilina: negativos

Gabapentina: negativo

Lamotrigina: negativo

Gel de baclofeno + ketamina + amitriptilina: tendencia a mejoría

Tratamiento

Recomendada

DURANTE QT: Reducción de dosis Suspensión de oxaliplatino Tratamiento farmacológico del DN

TRAS LA QT:

FÁRMACOS COADYUVANTES: Duloxetina 30 mg/d x 1 semana para valorar tolerancia y 60 mg/día después, mínimo x 2 meses Pregabalina Amitriptilina

OPIOIDES TÉCNICAS INVASIVAS

Manejo en nuestro paciente


Caso clínico 2

Mujer 73 años.

AP:

Ca mama derecha en 1988 tratado con cirugía conservadora y QT adyuvante. No

hormonoterapia. (NO APORTA INFORMES)

IQ: cesarea, cirugía de mama. Tunel carpiano (secuelas en tres primeros dedos

de la mano derecha).

Tto habitual actual: acfol, paracetamol, hibor, zolpidem, bisoprolol 5, fortimel,

ferbisol.

Ictericia y dolor abdominal.

PS 2

Diagnóstico: Junio 205

TC: Nódulo pulmonar de unos 12 x 18 x 14 mm en LSD (M1?). Dilatación de vía biliar intra y extrahepática, normalizándose el calibre a nivel del colédoco distal, sin apreciarse clara masa (tumor de Klatskin?). Lesión hepática mal definida de unos 30 mm en segmento VIII (M1? colangiocarcinoma periférico intrahepático?) Ganglio “borderline” retroperitoneal en espacio interaortocava.

PET/TC: lesión en seg VIII hepático. Sin evidencia de afectación en otras localizaciones

ColangioRM: Dilatación de la vía biliar intra y extrahepática con amputación del conducto hepático común sin visualizar lesión de partes blandas hallazgos altamente sugestivos de colangiocarcinoma. Lesión focal periférica en seg. VII /VIII en torno a 27 mm sugestiva de metástasis

CTPH: drenaje y cepillado. AP: negativa

Broncoscopia: No lesiones endobronquiales.

Cepillado y aspirado negativos.

Biopsia no concluyente.

Biopsia quirúrgica con escisión de implante mesentérico, vesícula biliar y

cuña hepática de 2 cm. Infiltración por carcinoma cuyo perfil

inmunohistoquímico aconseja descartar en primer lugar origen mamario.

Mamoglobina: focal. Ck-7: parcheado, R-Estróg: ++90%, R-Progest:++90%, Ck 8-

18:+, Ck 19:+, Cea mono:-, Ca 125:-, E-cadherina:+, Her2test:3+. Her2 FISH:

positivo.

Diagnóstico histopatológico

Inicia paclitaxel + trastuzumab en esquema semanal en Julio 2015. Sept 2015: Empeoramiento de parestesias en mano derecha Nov 2015: Progresivo empeoramiento clínico con aparición de disestesias y cervicalgia.

Enero 2016: Síntomas motores: debilidad en mano derecha TC: sin cambios respecto al postcirugía. EE EMG:

Lesión subaguda/crónica del plexo braquial derecho, en todos sus troncos de grado moderado. Dado la patología de base se recomienda estudio de neuroimagen y si es normal podría estar en relación con una Plexitis por QT.

Tratamiento

Se reduce dosis de paclitaxel

RM cervical: Rectificación de la lordosis fisiológica cervical, sin listesis de los cuerpos vertebrales. No se observan lesiones sugestivas de infiltración metastásica. Cambios degenerativos multisegmentarios, identificando osteofitos marginales, deshidratación de los discos e hipertrofia de articulaciones uncinadas, sobre todo en C4-C5, C5-C6 y C6-C7, ocupando columna anterior de liquido cefalorraquídeo. No se observa una disminución significativa del calibre del conducto raquídeo. No se identifican cambios de mielopatía compresiva en el segmento medular estudiado. Charnela occipito-cervical sin alteraciones.

PET/TC: sin afectación de características metabólicas malignas.

Diagnóstico de la neuropatía

Diagnóstico: PLEXITIS DIFUSA; discopatía cervical?, sd Parsonage-Turner?

Inicia tratamiento con pregabalina 50 mg cada 12 horas

En Mayo 2016 inicia rehabilitación con mejoría de la movilidad pasiva y activa

Actualmente continua tratamiento con trastuzumab + letrozol con enfermedad estable

Continúa rehabilitación y tratamiento con pregabalina con cierta limitación de la movilidad pero sin dolor

Diagnóstico de la neuropatía


Conclusiones

El dolor crónico oncológico es habitualmente mixto: COMPONENTE NEUROPÁTICO

Muchas veces relacionado con los tratamientos Dificil de prevenir y tratar. Gran sufrimiento Educación del paciente (ensayo-error). Intervención psicosocial

La mayoría de guías basan sus recomendaciones en estudios en DN no oncológico

Fármacos coadyuvantes: ANTIDEPRESIVOS (ADT, duloxetina) y ANTICONVULSIVANTES (gabapentina, pregabalina) → primera elección en dolor neuropático oncológico

Los fármacos coadyuvantes pueden usarse en cualquier paso de la escalera analgésica Elección del fármaco en función de otros síntomas y comorbilidades:

Antidepresivos si depresión Pregabalina si ansiedad Duloxetina si DN por QT

Opioides útiles

aproximaciÓn a los fÁrmacos coadyuvantes y el … · daño macro o microscópicamente...

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