aportes de la genética al estudio y manejo clínico de las

Aportes de la genética al estudio y manejo clínico de las miocardiopatíasMartín F. Ortiz-Genga, Juan P. Ochoa, Lorenzo Monserrat

Aportes de la genética al estudio ymanejo clínico de las miocardiopatíasDres. Martín F. Ortiz-Genga1,2, Juan P. Ochoa1,2, Lorenzo Monserrat1

Resumen

Las miocardiopatías son patologías muy heterogéneas asociadas a muerte súbita en jóvenes, cuyo diagnóstico y pronósti-co son difíciles de establecer. El estudio genético puede ser una herramienta importante para el abordaje de estos pacien-tes y sus familias. Son generalmente patologías monogénicas, con penetrancia incompleta y expresividad clínica varia-ble. Múltiples causas genéticas subyacen a la misma patología y un mismo gen puede estar asociado con fenotipos dife-rentes. La tecnología disponible en la actualidad permite analizar todos los genes importantes para cada fenotipo, concostos y tiempos de entrega de los resultados muy razonables. La rentabilidad del estudio genético depende de cada pato-logía y de la probabilidad pretest de cada paciente particular. La interpretación de un estudio genético es una tarea com-pleja y un aspecto limitante para una correcta implementación clínica. Depende de múltiples variables y deberá ser reali-zado por equipos multidisciplinares con experiencia clínica en las patologías y los genes asociados. Un estudio genéticopositivo aportará mucha información diagnóstica y pronóstica para el paciente y su familia. Esto permitirá hacer reco-mendaciones en el estilo de vida, seleccionar tratamientos específicos para determinadas patologías, y decidir con másprecisión el momento oportuno para implementar técnicas preventivas invasivas. Está demostrado que el screening

genético en cascada luego de un resultado positivo es una estrategia costo-efectiva, que permite grandes ahorros enseguimientos clínicos innecesarios para focalizar los recursos en individuos genéticamente predispuestos.

Palabras clave: MIOCARDIOPATÍASMUERTE SÚBITA

Genetic contributions to the study and clinical management ofcardiomyopathiesSummary

Cardiomyopathies are heterogeneous diseases associated with sudden death in the young. The diagnosis and associatedprognosis is sometimes difficult to establish. The genetic study could be an important tool for the clinical work-up of pa-tients and families with these diseases. Cardiomyopathies are usually monogenic diseases, with incomplete penetranceand variable clinical expressivity. Several genes are associated with the same phenotype, and a particular gene could berelated with different diseases. All the genes related with a particular phenotype could be study with the available se-quencing technology at a reasonable price and turnaround time for the results. The yield of genetic tests depends on thetype of cardiomyopathy and is specifically driven by the clinical pre-test probability of each case. The interpretation ofgenetic studies is complex and the main challenge for the correct clinical application of the results. Interpretation de-pends on several variables and should be performed by multidisciplinary teams with clinical and genetic expertise oncardiomyopathies. A positive genetic study could contribute with important diagnostic and prognostic information forthe patient and the family. This information could be useful for life-style modifications, specific treatment selection and,in some cases, to decide the correct moment for primary prevention device’s implantation. Cascade family screeningafter a positive genetic diagnosis is a cost-effective strategy for health-care systems.

Key words: CARDIOMYOPATHIESSUDDEN DEATH

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Artículo de revisiónRev Urug Cardiol 2018; 33: 374-389doi: 10.29277/cardio.33.3.21

1. Departamento Científico Health in Code SL, A Coruña, España.

2. Grupo de Investigación Cardiovascular GRINCAR. Universidad de A Coruña, España.

Correspondencia: Dr. Martín F. Ortiz-Genga. Correo electrónico: [email protected]

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Recibido Oct 16, 2018; aceptado Oct 26, 2018.

MIOCARDIOPATÍAS

E S P E C I A L

IntroducciónLas miocardiopatías son un grupo de enfermedadesdel miocardio, con características comunes y un abor-daje clínico particular. Entre las principales mio-cardiopatías encontramos(1):

� Miocardiopatía hipertrófica (MCH).� Miocardiopatía dilatada (MCD).� Miocardiopatía arritmogénica (MCA).� Miocardiopatía restrictiva (MCR).� Miocardiopatía no compactada (MCNC).

Este grupo de patologías explica una proporciónimportante de las muertes súbitas en individuos me-nores de 35 años de edad(2,3). Son clínicamente muyheterogéneas, lo que dificulta el diagnóstico, princi-palmente en etapas incipientes, y representan un de-safío para la estratificación de riesgo(4). Tienen unabase genética que se traduce en la importancia derealizar una evaluación familiar en busca de otrosafectados y posiciona el estudio genético como unaprueba complementaria relevante(5).

Gracias a los últimos avances en los métodos desecuenciación del ácido desoxirribonucleico (ADN),los estudios genéticos se han hecho más accesibles yhan demostrado gran utilidad en el diagnóstico, ma-nejo clínico y estratificación pronóstica de las mio-cardiopatías. Tanto es así, que la mayoría de lasguías internacionales y consensos de expertos in-cluyen esta herramienta entre sus recomendacio-nes. Abordaremos la utilidad clínica práctica delestudio genético en las miocardiopatías.

Conceptos básicos para la aplicación de lagenética en las miocardiopatíasLas miocardiopatías son generalmente enfermeda-des monogénicas, donde la presencia de una muta-ción puede ser causa necesaria y suficiente para eldesarrollo del fenotipo. Es importante aclarar algu-nos conceptos básicos relacionados con la genéticade las miocardiopatías que facilitarán la interpreta-ción y aplicación de los resultados de este estudiocomplementario en la práctica clínica.

Patrón de herencia: es la forma en la que setransmite la mutación o variante genética entre losintegrantes de una familia. La mayor parte de lasmiocardiopatías siguen un patrón autosómico do-minante, esto significa que la presencia de la muta-ción en uno de los alelos del gen es suficiente paradesencadenar la enfermedad. Además, las mutacio-nes afectan a genes de los cromosomas somáticos(autosomas), que pueden transmitirse desde/haciahombres y mujeres indistintamente, con una proba-bilidad del 50% en cada gestación. En algunos casos,los genes involucrados están en el cromosoma X y

las mutaciones siguen un patrón de herencia parti-cular (ligado a X), donde tanto mujeres como hom-bres pueden transmitirlo (estos últimos solo a sushijas), y los hombres portadores suelen desarrollarla enfermedad en forma más precoz o severa que lasmujeres. En una minoría el patrón de herencia esautosómico recesivo, siendo necesaria la presenciade ambos alelos del gen mutados para el desarrollodel fenotipo (homocigotos o heterocigotos compues-tos); los progenitores que solo tienen un alelomutado están libres de enfermedad (la consanguini-dad en la familia facilita este tipo de patologías).

Heterogeneidad genética: significa que cada en-fermedad está causada por un número variable demutaciones en genes diferentes. En algunos casosesta heterogeneidad es muy grande, como ocurre enla MCD donde se han descrito más de 100 genes re-lacionados. El gran avance reciente en las tecnolo-gías de secuenciación permite realizar estudios me-diante paneles que incluyan todos estos genes(6).

Heterogeneidad fenotípica: este concepto hacereferencia a que mutaciones en un mismo gen (o in-cluso la misma mutación) pueden estar relaciona-das con fenotipos diferentes. Por ejemplo, las muta-ciones en el gen MYH7 (codifica la beta-miosina car-díaca) son una de las causas principales de la MCH,pero también se han relacionado con la MCD, laMCNC y la MCR(7).

Penetrancia: representa la proporción de porta-dores de una mutación que han desarrollado el fe-notipo a una determinada edad. En las miocardio-patías la penetrancia es incompleta en casi todos loscasos y habitualmente aumenta con la edad. Esteconcepto es importante a la hora del asesoramientogenético familiar, ya que el ser portador de una mu-tación no significa que inexorablemente se vaya adesarrollar la enfermedad(8).

Expresividad: mientras que la penetrancia esuna variable dicotómica (se desarrolla o no el fenoti-po), la expresividad es un fenómeno continuo y quehace referencia al grado de severidad de las mani-festaciones clínicas. También es muy variable en lasmiocardiopatías y puede depender de múltiples fac-tores modificadores, ya sea ambientales o genéticos.De esta forma, es relativamente común que, dentrode una misma familia, los portadores de una deter-minada mutación expresen grados variables deafectación clínica, desde individuos con alteracio-nes sutiles o fenotipos borderline hasta sujetos conpatologías severas y precoces(9).

Cosegregación: hace referencia a la compara-ción de los resultados del estudio clínico y genéticoen los integrantes de una familia. Permite asegu-rarse que una determinada variante genética es lacausa de la enfermedad, especialmente cuando la

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información previa disponible no es suficiente paradefinirlo. La cosegregación se cumple cuando todoslos familiares clínicamente afectados son portado-res de la mutación y los no portadores están sanos.La excepción a esta regla son aquellos casos o fami-lias donde hay más de una mutación causal. Por es-ta última razón, y para no descartar variantes gené-ticas relevantes durante el estudio de cosegrega-ción, resulta muy importante la correcta seleccióndel individuo por el que comenzar el estudio genéti-co en la familia.

Abordaje práctico de una familiaEn general, el primer individuo que se diagnosticadentro de una familia se denomina caso índice o pro-bando. A partir de su diagnóstico, se debe realizar unaevaluación clínica en cascada de los familiares, empe-zando por los de primer grado (progenitores, herma-nos, hijos). Estas revisiones deben comenzar en eta-pas precoces de la vida, habitualmente en la infancia,y repetirse periódicamente hasta avanzada la edadadulta (60-65 años de edad). Esta estrategia permitedetectar precozmente manifestaciones del fenotipoen familiares y aplicar a tiempo recomendaciones so-bre el estilo de vida o tratamientos(10).

Cuando nos disponemos a realizar un estudiogenético en una miocardiopatía, deberemos consi-derar que los resultados son importantes para todala familia. Por ello, es imprescindible seleccionar co-rrectamente el individuo más adecuado para lograrel mayor rendimiento. Este paciente suele ser el ca-so índice, a menos que dentro del estudio clínico encascada se identifique otro familiar con un fenotipomucho más severo o precoz; en este caso, optaremospor comenzar el estudio por este individuo(11). Estaspatologías siguen generalmente un patrón monogé-nico, en donde la presencia de una única variantegenética (o mutación) es el determinante necesarioprincipal de la patología. Sin embargo, en un por-centaje variable de familias (habitualmente entre el5% y 7%, pero puede ascender hasta el 40% en MCA)el estudio genético identifica más de una variantecausal, lo que en algunos casos explica distintos gra-dos de severidad en la expresión clínica(9). Comen-zar el estudio por aquel familiar más severamenteafectado es una forma de evitar diagnósticos genéti-cos incompletos que lleven a errores en la aplicaciónde los resultados(12). Será de suma importancia in-tentar preservar una muestra de material genéticode aquellos pacientes que sufran una muerte súbitay cuya autopsia oriente hacia la presencia de unamiocardiopatía(13).

Una vez correctamente seleccionado el caso a es-tudiar genéticamente, tendremos que escoger el ti-

po de análisis más adecuado. Actualmente dispone-mos de paneles que incluyen todos los genes con evi-dencia etiológica científicamente demostrada paralas diferentes miocardiopatías. Se seleccionaráaquel panel correspondiente al diagnóstico clínicodel paciente. En el caso de fenotipos complejos, so-lapados, o cuando hay datos clínicos de distintaspatologías en la familia, se puede optar por panelesgenerales que incluyen genes relacionados con dis-tintas patologías (por ejemplo, panel general demiocardiopatías).

Indicaciones del estudio genético enmiocardiopatíasLas distintas guías de práctica clínica internaciona-les han posicionado al estudio genético como una re-comendación clase I para la mayoría de estas enfer-medades(13-17). En consecuencia, la indicación de unestudio genético se encuentra justificada en cual-quier paciente con un diagnóstico clínico confirma-do. De todas formas, vamos a enumerar distintassituaciones y matices de la indicación de un estudiogenético.

� Paciente con diagnóstico clínico confirmado: elestudio genético permite realizar un diagnósticoetiológico preciso que repercutirá en un manejoclínico adecuado del paciente y en la estratifica-ción pronóstica. Identificar la mutación causalen la familia permitirá detectar precozmente fa-miliares en riesgo; este aspecto será abordadoen detalle más adelante.

� Paciente con sospecha diagnóstica o fenotipoborderline: la identificación de una mutaciónclaramente patogénica forma parte de los crite-rios diagnósticos en distintas cardiopatías fami-liares ( MCA, por ejemplo). En algunos casos, lapresencia de una mutación permite hacer undiagnóstico diferencial con adaptaciones fisioló-gicas del corazón (por ejemplo, la diferenciaciónentre el corazón de atleta y una MCH incipien-te)(18,19).

� Paciente con muerte súbita/arritmia ventricu-lar de causa desconocida: el estudio genéticodebe formar parte del algoritmo diagnóstico enpacientes jóvenes (hasta 35 años). En mayorestambién debe considerarse una vez descartadala cardiopatía isquémica (principal sustrato eneste grupo etario)(13).

Rentabilidad del estudio genéticoSe entiende por rentabilidad el porcentaje de estu-dios genéticos que resultan positivos; es decir, queson capaces de identificar una mutación causal.

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Una premisa importante a tener en cuenta es que larentabilidad será limitada y el porcentaje depende-rá del tipo de miocardiopatía. En general, la renta-bilidad del estudio genético para la mayoría de lasmiocardiopatías es de 40%-60%(4,5,11,14).

Sin embargo, no hay que olvidar que el análisisgenético es un estudio complementario más en elarsenal diagnóstico. En consecuencia, su rentabili-dad depende directamente de la probabilidad pre-test clínica de cada paciente en particular. Es decir,cada miocardiopatía puede tener un estimado derentabilidad del estudio genético considerando elglobal de pacientes con el mismo diagnóstico, perolas características clínicas y familiares de cada casopueden hacer que la rentabilidad sea mayor o me-nor que lo esperable para su cardiopatía(20).

Un estudio genético negativo no cuestiona eldiagnóstico clínico de la enfermedad, ni descarta lapresencia de una patología genética y hereditaria.Muchas son las razones que pueden explicar un re-sultado negativo: por un lado, el conocimiento sobreel sustrato genético en estas patologías se encuen-tra en evolución constante y algunos de los genes es-tán aún por descubrirse. También es posible que losmétodos de secuenciación actuales tengan limita-ciones en identificar determinadas mutaciones (re-giones intrónicas profundas, mutaciones especia-les, etc.)(21). Finalmente, existe la posibilidad de queen algunos casos los desencadenantes sean múlti-ples o relacionados con causas no genéticas.

Interpretación de un estudio genéticoLos nuevos métodos de secuenciación masiva hanresuelto muchas limitaciones técnicas del estudiopara laboratorios con experiencia y que adoptan losestándares internacionales(22). Por el contrario, ladificultad en la interpretación de los resultados y lacategorización de las variantes genéticas es cadavez más dificultosa. Este paso es de vital importan-cia dentro de un estudio y depende en gran medidade la experiencia del centro que realiza la interpre-tación(23). La misma debe ser realizada por un equi-po multidisciplinario que incluya bioinformáticos,biólogos, genetistas, y, sobre todo, cardiólogos. Lainterpretación final de un estudio genético debe sereminentemente clínica y personalizada para cadapaciente en particular.

Categorización de la patogenicidad de unavarianteLa posibilidad de incorporar múltiples genes en elanálisis permite identificar una gran cantidad devariantes que deben ser clasificadas e interpreta-das. La gran mayoría no tendrá ninguna relevancia

y la tarea más importante consistirá en identificaraquella variante potencialmente causal de la enfer-medad y su grado de asociación con la patología deacuerdo a la evidencia disponible (tabla 1). Paraello, se toman en cuenta distintos factores clínicos yfuncionales.

� Tipo de variante genética y gen afectado: en lí-neas generales, las variantes que producen uncodón de stop prematuro o aquellas que afectanal proceso de corte y empalme del ácido ribonu-cleico mensajero (ARNm) (variantes de tipo“truncamiento”) suelen ser consideradas poten-cialmente más deletéreas; dentro de este grupode variantes “radicales” también podríamos in-cluir a las grandes deleciones o duplicaciones delADN. Le siguen las variantes de tipo “missen-se”, en donde el cambio de un nucleótido generael cambio de un aminoácido por otro; en el mis-mo nivel podríamos incluir a aquellas delecioneso inserciones de un (o unos pocos) aminoácidos.Por último, las variantes sinónimas (existe cam-bio de un nucleótido pero no cambia el aminoáci-do original) o intrónicas, en donde no hay cam-bio de la estructura proteica, serían inocuassiempre y cuando no afecten el corte y empalmedel ARNm.

� Frecuencia poblacional de la variante: cuantomás frecuente sea una variante en la población“control” (individuos no afectados de la pobla-ción general), menor será la probabilidad de quesea patogénica. Las miocardiopatías tienen unaprevalencia baja en la población general (la másfrecuente es la MCH, que afecta 1/500 indivi-duos); difícilmente una variante genética puedeser patogénica cuando su frecuencia en contro-les excede la frecuencia de la propia enferme-dad(25).

� Fenotipo del paciente en particular versus feno-

tipo descrito para ese tipo de variantes en el gen:

no es lo mismo una variante “missense” no des-crita en el gen GLA en un paciente que presentauna MCH de tipo concéntrica, se encuentra endiálisis por una insuficiencia renal crónica, conuna historia de dolor neuropático y angioquera-tomas, que el mismo hallazgo en un paciente jo-ven con MCD y disfunción sistólica severa. En elprimer caso la probabilidad de que la varianteen el gen GLA (que codifica la enzima alfa-galac-tosidasa) explique el fenotipo (enfermedad deFabry) pasa a ser muy elevada; por el contrario,la posibilidad de que explique el fenotipo del se-gundo caso es muy baja.

� Descripciones previas de la variante en pacien-

tes; cosegregación con un fenotipo determinado

en una familia o presentación “de novo”: la pro-


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babilidad de que una variante sea patogénica esmayor cuantas más veces haya sido identificadaen pacientes asociada a un fenotipo particular.De la misma manera, la cosegregación de la va-riante con un fenotipo en una familia con un nú-mero suficientemente grande de individuos eva-luados es un criterio de mucho peso en la patoge-nicidad (la mayoría de los portadores de la va-riante se encuentran afectados, mientras quelos no portadores no desarrollan el fenotipo). Lapresencia de una mutación “de novo” (ambosprogenitores son no portadores de la variante yse encuentran sanos, mientras que el descen-diente afectado es portador) es otro indicador depatogenicidad; la presentación “de novo” sueleser bastante frecuente en algunas RASopatías(mutaciones en componentes de la vía de trans-ducción de señal RAS-MAPK [proteincinasasactivadas por mitógenos]) como el síndrome deNoonan, que puede tener como manifestacióncardiovascular la presencia de MCH o estenosisde la arteria pulmonar, o ambas.

� Otros criterios de soporte: dentro de estos inclui-mos algunas herramientas bioinformáticas quetienen en cuenta características evolutivas, de

conservación, y físico-químicas particulares decada variante para predecir que ésta sea deleté-rea o tolerada. Si bien son muy utilizadas, no de-ben ser la única característica a tener en cuentaa la hora de definir la patogenicidad y su utilidades limitada en nuestra opinión.

Resultado de un estudio genéticoCuando recibimos un estudio genético nos enfren-tamos a tres grandes posibilidades (figura 1).

� Estudio genético positivo: se ha identificado unavariante patogénica o muy posiblemente pato-génica que explica la enfermedad.

� Estudio genético no concluyente: se ha identifi-cado una variante de significado clínico incierto(VUS es su acrónimo en inglés: variant of unk-nown significance), o que podría ser la causa delfenotipo pero la información actual no permiteconfirmarlo.

� Estudio genético negativo: no se han identifica-do variantes que expliquen la enfermedad en elcaso estudiado.

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Tabla 1. Clasificación de las variantes genéticas de acuerdo a la información disponible y utilidad clínica que sepuede obtener de cada una de ellas. Modificada de Standards and guidelines for the interpretation ofsequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics andGenomics and the Association for Molecular Pathology(24).

Estudio genético positivoEn este caso se ha identificado una (o más de una)variante genética que explica el fenotipo del pacien-te. La identificación de una variante patogénica omuy probablemente patogénica tiene importantesimplicaciones y valor agregado para el manejo delpaciente y la familia.

Diagnóstico: la identificación de una mutacióncausal es la que confirma el diagnóstico etiológico dela enfermedad. Como ya fue mencionado previa-mente, la presencia de una mutación forma parteincluso de los criterios diagnósticos de algunas car-diopatías familiares. Un fenotipo particular es la víafinal común, pero que a nivel molecular puede teneretiologías muy diversas. Pongamos como ejemplo lamiocardiopatía familiar: la dilatación y disfuncióndel ventrículo izquierdo es la última manifestaciónde un proceso que empezó mucho antes, y que ademásestaba determinado genéticamente desde la concep-ción. Además, este fenotipo puede estar causadopor mutaciones en genes que codifican proteínaslocalizadas en el sarcómero cardíaco (MYH7,MYBPC3, TNNT2)(26), filamentos intermedios

(FLNC, DES)(27,28), proteínas de la membrana nu-clear (LMNA)(29), u otras que participan de vías queincluyen chaperonas y la modulación del corte y em-palme del ADN (BAG3, RBM20)(30,31). Como vere-mos posteriormente, tanto el cuadro clínico y el pro-nóstico están determinados genéticamente y no esigual a pesar de que todas puedan expresar un feno-tipo relativamente similar.

Valor clínico predictivo del test genético o utili-

zación de una variante como test predictivo en el

screening familiar: este concepto proviene de la po-sibilidad que existe de realizar un test a un indivi-duo que se encuentra en un estadio presintomático(todavía no ha desarrollado la enfermedad), peroque debido a ser portador de una mutación causalque ha sido identificada previamente en la familia,se encuentra en riesgo de desarrollar la enfermedaden el futuro(11).

En la mayoría de las miocardiopatías la pene-trancia de la enfermedad depende de la edad. Es de-cir, el riesgo de desarrollar un fenotipo evidente au-menta a medida que el individuo envejece. En líneasgenerales, y tomando a la MCH como ejemplo, es


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Figura 1. Algoritmo diagnóstico y del manejo de los pacientes y familiares tras la realización de un estudio genético en unprobando con diagnóstico de una cardiopatía familiar. CF: cardiopatía familiar

muy raro que los portadores de una determinadamutación desarrollen hipertrofia a edades tempra-nas, aumentando la misma con la edad (figura 2).En estos casos, identificar un portador que aún noha desarrollado el fenotipo a los 20 años es impor-tante, ya que este individuo está en riesgo de desa-rrollar la enfermedad en el futuro (de hecho, solo unporcentaje muy pequeño no la hará durante toda suvida). O expresado de otra manera, en este caso untest genético positivo es predictivo de enfermedaden el futuro y la presencia de la variante genéticapuede ser utilizada con fines predictivos en indivi-duos asintomáticos o no afectados.

El screening familiar: la identificación de unavariante que es causa de enfermedad y puede utili-zarse como test predictivo en el screening familiares probablemente la mayor utilidad de la realiza-ción de un test genético en una familia. El patrónde herencia en la mayoría de las miocardiopatías esautosómico dominante, por lo que cada familiar deprimer grado del probando tiene un 50% de posibi-lidades de ser portador de la variante. A menos quela variante tenga una presentación “de novo”, ha-brá sido heredada de uno de los dos progenitores, ycada uno de los hermanos tiene un 50% de posibili-dades de ser portador, al igual que lo es el riesgo detransmitirlo a la descendencia. El estudio genéticose convierte en la herramienta más potente a la ho-ra del screening familiar, ya que permite identifi-car aquellos familiares en riesgo que requeriránseguimiento clínico y dar de alta a los no portado-res de la variante causal(33,34).

Estudio genético no concluyenteEn algunas ocasiones, el estudio genético identificavariantes de significado incierto o desconocido(VUS)(35). Esto ocurre cuando la evidencia disponi-ble no es suficiente para establecer una asociacióncausal, ni para descartarla y considerarla una va-riante benigna. Este resultado no permite una ac-tuación clínica directa sobre el paciente y su familia.En general, estas variantes están ausentes o tienenuna frecuencia extremadamente baja (< 0,1%) en lapoblación general. Las VUS suelen presentar una omás de estas características:

� No han sido previamente identificadas en otrospacientes afectados.

� Están descritas en un número muy limitado decasos aislados, pero no hay datos que demues-tren su cosegregación familiar.

� Afectan a genes relacionados con la patologíapero con un nivel de evidencia bajo por el mo-mento.

� Están presentes en la población general con unafrecuencia que excedería la prevalencia generalde la enfermedad.

� Su mecanismo funcional es diferente al espera-do para variantes patogénicas en el mismo gen,o no está claramente demostrado que el cambioa nivel genético se traduzca en una alteraciónproteica.

Esta categoría de variantes puede ser muy am-plia y en muchos casos será necesario matizar nues-tra interpretación hacia un resultado que puede ser

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Figura 2. Proporción de individuos con diagnóstico de MCH portadores de variantes patogénicas en los genes MYBPC3 yMYH7. La incidencia de MCH comienza a aumentar luego de los 20-30 años, siendo excepcional por debajo de los 10 años,llegando a ser mayor a 90% a los 70 años. También puede observarse cómo las mujeres se diagnostican unos diez añosmás tarde que los varones, presentando una penetrancia menor de la enfermedad a cualquier edad (p< 0,001). La media-na de la edad de diagnóstico (edad a la que el 50% de los portadores presentaban un diagnóstico de MCH) fue de aproxi-madamente 40 años en hombres y 50 años en mujeres. Gentileza de I. Pérez-Sánchez, et al(32).

clínicamente relevante, o no tanto. Es sumamenteimportante la experiencia clínica del equipo o cen-tro que realiza el informe genético para intentar re-ducir al máximo la incertidumbre en este tipo deresultados.

Utilidad y forma correcta de realizar el estudio decosegregación familiar ante un estudio genético designificado incierto

Evaluar la cosegregación familiar puede ser una ta-rea muy importante para definir la patogenicidadde una variante genética de significado incierto. Pa-ra realizarlo correctamente, el primer paso es eva-luar clínicamente la mayor cantidad de familiaresposibles. Posteriormente, se analizará la presenciade la variante en estudio tanto en familiares sanoscomo en aquellos clínicamente afectados. Es muyimportante incluir a los progenitores o las genera-ciones más añosas dentro de una familia, ya quepueden aportar información muy valiosa en el estu-dio de cosegregación. El hecho de identificar la va-riante en un familiar que se encuentra clínicamentesano con más de 75-80 años de edad disminuye lasposibilidades de que sea la única causa genética dela enfermedad en la familia (aunque no lo descartacompletamente, basados en el concepto de pene-trancia incompleta), especialmente si el probandose presentó con un fenotipo severo y precoz. Una si-tuación que es determinante y descarta la asocia-ción directa de una variante con el fenotipo, es suausencia en un familiar claramente afectado por laenfermedad. Cuantos más individuos de distintasgeneraciones, tanto sanos como enfermos, incluya-mos en el estudio de cosegregación, más robustosserán los fundamentos para reclasificar la variante.Hasta llegar a conclusiones válidas, los resultadosdeben analizarse en contexto de investigación y nopermitirán tomar decisiones clínicas. Sin embargo,en muchos casos se demuestra una asociación con-tundente de la variante con el fenotipo dentro de lafamilia, que es suficiente para aumentar la patoge-nicidad y utilizarla con fines predictivos (como secomentó previamente).

Estudio genético negativo

Son aquellos análisis que no son capaces de identifi-car una causa genética potencial para la enferme-dad del paciente. En contra de lo que habitualmentese cree, esta situación es la menos deseable para elpaciente y su familia. Por un lado, no es posible re-solver la incertidumbre sobre la causa específica dela enfermedad en el caso índice ni sumar informa-ción a la estratificación pronóstica. Por otro lado,un resultado negativo no descarta la presencia de lapatología ni su carácter genético y hereditario. Son

estudios que no permiten seleccionar los integrantesde una familia que realmente se beneficiarán de lasrevisiones clínicas periódicas ni interrumpir el segui-miento en aquellos que no están genéticamente pre-dispuestos. En consecuencia, todos los familiares deprimer grado deberán someterse a evaluaciones clíni-cas con intervalos de tiempo variables, hasta edadesavanzadas. En general, para las miocardiopatías seconsidera que estas revisiones deben comenzar en lainfancia (alrededor de los 8-10 años de vida) y repetir-se periódicamente (más frecuente durante la adoles-cencia y la etapa adulto-joven) hasta la sexta o sépti-ma década de vida(34).

Aspectos a evaluar ante un resultado negativodel estudio genético

¿El estudio genético fue adecuado e interpretado porpersonal idóneo?

Deberemos analizar si todos los genes relacionadoscon el fenotipo del paciente han sido incluidos en elestudio. El avance en el descubrimiento de nuevosgenes en miocardiopatías es continuo. Es por elloimportante considerar el nivel de actualización delpanel utilizado en el estudio. Determinados labora-torios no realizan una revisión periódica y sistemá-tica de la literatura para incorporar nuevos genes asus paneles. Por otro lado, el grado de conocimientoy experiencia clínica del equipo que realiza la inter-pretación e informe es fundamental a la hora de evi-tar descartar variantes que pueden ser relevantes.

¿Se secuenciaron en forma completa y con buenascoberturas los genes del panel?

Puede haber mucha variabilidad en la calidad de se-cuenciación que ofrecen centros diferentes. Es im-portante evaluar si los genes del panel fueron anali-zados completos (todas las regiones codificantes yregiones intrónicas flanqueantes), ya que las estra-tegias de algunos centros es evaluar en determina-dos genes solo las regiones donde se han descritopreviamente mutaciones. La cobertura o profundi-dad de lectura hace referencia a la cantidad de vecesque se ha leído una determinada posición genómica,y es fundamental para evitar falsos negativos en ladetección de variantes.

¿Se analizaron CNVs (copy number variations) enaquellos genes donde son frecuentes este tipo demutaciones?

En general, más del 95% de las variantes genéticasasociadas a miocardiopatías son cambios puntuales deun nucleótido por otro, o pequeñas inserciones/dele-ciones de un número limitado de nucleótidos dentrode la secuencia (menos de 20 en su mayoría). Sin em-bargo, algunos genes tienen mayor tendencia a pre-


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sentar mutaciones que suponen la deleción o duplica-ción de grandes regiones genómicas (uno o más exo-nes completos, que pueden abarcar kilo o megabases).Este tipo de variantes (denominadas genéricamenteCNVs) se detectan con un abordaje técnico específicoy distinto al utilizado para identificar cambios pun-tuales o pequeñas indels, que muchas veces se ofrececomo una técnica adicional. Sin embargo, en algunoscentros se ha perfeccionado la técnica de secuencia-ción masiva en paralelo (NGS) para detectar este tipode variantes en el mismo estudio. A modo de ejemplo,la MCD secundaria a mutaciones en distrofina (genDMD) es debida a este tipo de CNVs en un 70%-80%de los casos. Un estudio genético negativo en un pa-ciente con una sospecha diagnóstica de esta patologíaque no haya evaluado la presencia de CNVs en DMD

supondrá una limitación grande, con muchas proba-bilidades de ser un falso negativo(36).

¿Realmente mi paciente tiene el fenotipo? Probabilidadpre y postest. Considerar otros diagnósticos/genocopias

Finamente, una vez consideradas todas las cuestio-nes anteriores, deberemos preguntarnos si el pa-ciente tiene un fenotipo claramente compatible conuna miocardiopatía. Los diagnósticos clínicos limí-trofes o borderline, en presencia de otros factores deconfusión (como la hipertensión arterial en laMCH) tienen una probabilidad pretest más baja deque el estudio genético sea positivo(20). En estos ca-sos, posiblemente no sea necesario o costo-efectivoplantearse estudios genéticos más complejos o deampliación. Una situación muy distinta es el estu-dio genético negativo cuando la probabilidad pre-test es alta y la patología tiene una presentación cla-ramente familiar con varios miembros afectados.En estos casos, se podría plantear la realización deun exoma (estudio de las regiones codificantes de to-dos los genes; alrededor de 25.000) o un genoma (es-tudio de todo el ADN del código genético humano),en busca de variantes en genes no asociados con lapatología hasta el momento. Estas estrategias tie-nen más rendimiento cuando se las aborda en for-mas de tríos (estudio del probando y sus progenito-res al mismo tiempo) o cuartetos, incluyendo fami-liares afectados y sanos. Para el filtrado de varian-tes candidatas se tendrá en cuenta el patrón clínicode herencia que parece seguir la patología en la fa-milia, comparando los resultados de genotipo y fe-notipo en cada familiar. Sin embargo, estas estrate-gias caen en el terreno exclusivo de la investigación.El hecho de que una variante en un gen no asociadopreviamente con una determinada patología seconsidere causal, requerirá de múltiples estudios(funcionales y clínicos) antes de poder utilizar esteresultado en un contexto clínico.

Valor agregado de un estudio genético enlas miocardiopatías para el manejo delpaciente y la familia

1) Costo-efectividad

La gran ventaja de incluir el estudio genético dentrode los estudios complementarios es que cuando de-tectamos la variante genética que es la causa de laenfermedad en el probando de la familia, podemosutilizar la misma como estrategia de screening. Esdecir, evaluar a todos los familiares de primer gradono solo clínica, sino genéticamente para ver si sonportadores o no portadores de la variante en cues-tión(11). Es importante remarcar en este punto queen el caso índice el costo del estudio será superior,ya que debemos realizar un estudio amplio median-te NGS que incluya un número elevado de genes,mientras que en los familiares solo iremos a buscarla variante que es la causa de la enfermedad de la fa-milia mediante una técnica más barata (en general,secuenciación de tipo Sanger). Podemos considerarel estudio del caso índice (más caro) como una inver-sión para el futuro, ya que tendrá implicaciones entoda su familia y descendencia(23).

La identificación de una variante en el probandoque puede utilizarse con valor predictivo nos permi-te dividir a los familiares en dos grupos.

� Familiares portadores: son los individuos que seencuentran en riesgo, en general en una fasepreclínica de la enfermedad. Aquí es donde hayque poner los recursos del sistema para el segui-miento de los mismos. Cuanto más sepamos dela variante genética en cuestión, más podremospredecir acerca del probable curso clínico de laenfermedad y del pronóstico (edad de presenta-ción del fenotipo, características clínicas, even-tos, comportamiento en hombres versus muje-res, etc.) y anticiparnos a las posibles complica-ciones.

� Familiares no portadores: en estos individuos lacausa genética de la enfermedad en la familia seencuentra ausente, pudiéndose interrumpir losseguimientos clínicos.

Este modelo es el utilizado actualmente y ha de-mostrado ser costo-efectivo(37). Es decir, es más ba-rato para el sistema de salud afrontar los costos derealizar estudios genéticos (inclusive cuando no to-dos ellos serán positivos) para poder discriminarqué familiares estarán en riesgo y cuáles no, que so-lamente utilizar la estrategia de seguimiento clínicoen todos los familiares de primer grado. Se han rea-lizado estudios en donde, incluso con rentabilidadesdiagnósticas muy bajas (identificando variantespredictivas en menos del 40% de los casos), la cos-

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to-efectividad se inclinaba hacia la estrategia queutilizaba el diagnóstico genético(38).

2) Valor pronóstico

Existen discrepancias en la literatura acerca del va-lor pronóstico que puede aportar la genética en lasmiocardiopatías(39). En este sentido, nuestro grupoha sido pionero y tenemos una opinión formada, laque coincide con la de otros líderes europeos: noexisten dudas de que uno de los valores agregadosde la genética es la posibilidad de brindar informa-ción pronóstica. Es real que esto no es posible en to-dos los casos estudiados, pero a medida que vamosavanzando en la comprensión de las enfermedadescardíacas hereditarias y más información se reúneacerca de las mutaciones causales, mayores son loscasos en que es posible establecer un pronóstico conun margen razonable.

En esta sección utilizaremos como ejemplo laMCH, tal vez el paradigma de las miocardiopatías he-reditarias, la más frecuente, y en la que existen ciertasdiscrepancias acerca de la utilidad pronóstica (funda-mentalmente basada en la opinión de algunos gruposamericanos)(40,41). Para esto, utilizaremos los datosprovenientes de una base de datos en donde se ha re-cogido la información clínica de los portadores de mu-taciones reportados en la literatura, sumados a losque hemos genotipado en nuestro centro de los quedispongamos de edad de último seguimiento o delevento cardiovascular. Las curvas se han construidodesde el nacimiento mediante el método de Ka-plan-Meier, y se evalúa la sobrevida libre de muertecardiovascular (definida como muerte súbita, descar-ga apropiada de cardiodesfibrilador implantable,muerte por fallo cardíaco, trasplante y muerte porotra causa cardiovascular o periprocedimiento).

En la figura 3 puede observarse la curva de sobre-vida en portadores de variantes genéticas patogénicasen tres genes cuyo mecanismo molecular es totalmen-te diferente, pero cuya manifestación principal de laenfermedad es la MCH: uno de los principales genesdel sarcómero cardíaco (MYBPC3)(25), una enzimaimplicada en el metabolismo de la globotriacilcera-mida (GLA), y una enzima implicada en el metabo-lismo del glucógeno cardíaco (LAMP2)(42). El peorpronóstico se observa en los portadores de las muta-ciones en LAMP2, que se asocian a la enfermedadde Danon(43). La muerte cardiovascular comienza amanifestarse a edades muy tempranas; la mitad delos portadores presentó una muerte cardiovasculara la edad de 40 años, siendo la sobrevida solo de 30%a los 50 años(44). Por el contrario, los eventos asocia-dos a mutaciones patogénicas en MYBPC3 se mani-fiestan más tardíamente, en la mayoría de los casospor encima de los 40 años (aunque hay un 10% de

los pacientes que presentaron una muerte cardio-vascular antes de esta edad), siendo la mediana desobrevida de aproximadamente 75 años. Por últi-mo, el gen que presentó la menor proporción deeventos cardiovasculares fue GLA (asociado a la en-fermedad de Fabry)(45-47); las muertes cardiovascu-lares se manifestaron casi exclusivamente luego delos 40 años, superando el 10% luego de los 60 años(se debe tener en cuenta que una gran proporciónde estos pacientes fallecen de falla renal, end-point

que no fue evaluado en estas curvas). A la derechase puede observar la diferencia de presentación en-tre sexos, que es significativa (p< 0,001%) en lostres casos, aunque con algunas diferencias. En elgen GLA se observa cómo las muertes cardiovascu-lares comienzan en los varones unos 20 años antesque en las mujeres, manteniéndose la pendiente delas curvas más o menos paralelas (a la edad de 70años, un 45% de los hombres experimentó unamuerte cardiovascular, mientras que este porcenta-je fue de 20% en las mujeres). Algo similar sucedecon el gen LAMP2, siendo mucho más pronunciadala diferencia entre hombres y mujeres; sin embargo,incluso en las mujeres el pronóstico es muy malo,con una mediana de sobrevida de 50 años(48). En es-te punto es importante remarcar que aunque estasdos son enfermedades con un patrón de herencia li-gado a X, las mujeres también desarrollan la enfer-medad, generalmente de forma más tardía que loshombres. Por último, las curvas de hombres y muje-res portadores de variantes asociadas a enfermedaden el gen MYBPC3 comienzan a separase luego delos 30 años, manteniendo desde esa edad los hom-bres una incidencia de muertes cardiovascularesmayor que las mujeres.

Este caso sirve para ejemplificar la importanciade tener en cuenta en el diagnóstico diferencial lapresencia de fenocopias, ya que el pronóstico es to-talmente diferente para cada una de estas enferme-dades. A veces este diagnóstico diferencial no es tanfácil, especialmente porque son enfermedades muyraras y que no suelen sospecharse(14). Por este moti-vo, todos estos genes asociados a enfermedades con-sideradas fenocopias deben ser incluidas dentro delos paneles diseñados para cada fenotipo particular.

Esta información que obtenemos de cada gen enparticular puede ser una primera aproximación. Enmuchos genes podemos observar un comportamien-to más o menos homogéneo, especialmente de algu-nas variantes en particular, como las de tipo trunca-miento o codón de stop prematuro. Ejemplos de estetipo pueden ser los truncamientos en MYBPC3,LAMP2 o GLA asociados a MCH. Sin embargo, estaaproximación debe ser diferente en otros genes ycon otros tipos de variantes.


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Pongamos como ejemplo las variantes patogéni-cas en los tres genes sarcoméricos principales. Sirealizamos la gráfica de sobrevida en cada una deellos (teniendo en cuenta todas las variantes pato-génicas en cada gen), obtendríamos la figura 4. Co-mo puede observarse, la mejor sobrevida se observaen el gen MYBPC3, seguido de las variantes enMYH7, siendo el gen de peor pronóstico TNNT2.Las diferencias son significativas entre las trescurvas (p< 0,001).

Ahora detengámonos y observemos las curvasde la figura 5 en donde hemos evaluado todas las va-riantes de tipo “missense” (cambio de un aminoáci-do por otro) en el gen MYH7. Si observamos la líneaazul, vemos cómo el comportamiento de estas va-riantes en MYH7 es similar al de todas las variantespatogénicas en MYH7 de la figura anterior, lo que eslógico ya que estas representan más del 95% de lasvariantes patogénicas descritas en el gen. Si profun-dizamos más en el análisis, podemos identificar al-gunas regiones particulares relevantes. Una deellas es la región conversora (aminoácidos 709-777),que puede asociarse a un peor pronóstico. Inclusodentro de esa región existe un dominio más peque-ño (hélice que involucra los residuos 715-722) en

donde los portadores empiezan a tener eventos des-de la adolescencia, con una caída en la sobrevida quees más pronunciada. En un nivel de detalle aún ma-yor podemos construir la curva de sobrevida de unavariante particular de la que tenemos un númerosuficiente de portadores que nos permiten estable-cer un pronóstico fidedigno (p.Arg719Gln). En esteanálisis podemos ver que la sobrevida libre demuerte cardiovascular a los 50 años, que es80%-85% en todas las variantes “missense” deMYH7, disminuye a 60% en la región conversora, yes menor de 35% en la hélice o para la variante par-ticular p.Arg719Gln(7).

Finalmente, un último análisis acerca del pronós-tico de algunas variantes en un gen particular. Comoveíamos en la figura 4, el gen de la TNNT2 parece serel que se ha asociado a más muertes cardiovascularesen el seguimiento. Existe la idea de que las mutacio-nes en este gen se asocian a mal pronóstico, inclusocon grados leves de hipertrofia o sin hipertrofia evi-dente(49). La pregunta es si este concepto es válido pa-ra todas las variantes en el gen. Para responderla, he-mos construido curvas de sobrevida para tres varian-tes diferentes en TNNT2 que se muestran en la figura6. La primera es una variante que tiene un efecto fun-

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Figura 3. Sobrevida libre de muerte cardiovascular en las mutaciones patogénicas en LAMP2 (azul), GLA (naranja) y MYBPC3 (verde).En la figura de la izquierda se observa la comparación en el global en todos los portadores, mientras que en las figuras de la derecha secompara la sobrevida entre varones (azul) y mujeres (naranja) en cada uno de los genes.


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Figura 4. Sobrevida libre de muerte cardiovascular en las mutaciones patogénicas en los tres genes sarcoméricos princi-pales MYBPC3 (naranja), MYH7 (verde) y TNNT2 (azul).

Figura 5. Sobrevida libre de muerte cardiovascular a medida que profundizamos el análisis a un nivel molecular mayor enel gen MYH7: variantes “missense” patogénicas en todo el gen (azul), en la región conversora (naranja), en una hélice dela misma (verde), y finalmente en una mutación en particular (p.Arg719Gln, en rojo). Las diferencias son significativasentre todas las curvas (p< 0,001%) a excepción de la hélice y p.Arg719Gln (p=NS).

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dador en Galicia (España) y de la que tenemos infor-mación de más de 30 familias: p.Asn271Ile(50). Se aso-cia a un fenotipo ligero, en donde es excepcional lapresencia de hipertrofia severa. Los eventos son muyraros, prácticamente inexistentes por debajo de los 40años; los portadores presentan un 90% de sobrevidalibre de eventos a los 60 años. Si la comparamos con lasegunda variante, p.Arg92Gln, la diferencia es noto-ria. Esta última se asocia con un fenotipo que suele serleve a moderado, pero con una incidencia de muertescardiovasculares (en general dadas por la presencia demuerte súbita) mucho más elevada: los eventos co-mienzan en la adolescencia, y se mantienen elevadosdesde entonces, para llegar a un 50% de muertes car-diovasculares a los 60 años(51). Por último, una varian-te de muy mal pronóstico (p.Lys210del), con una so-brevida ligeramente superior a 80% a los 20 años (casiun 20% de los individuos habían sufrido una muertecardiovascular a esta edad); la sobrevida solo llegaba a30% a los 60 años. Hay que remarcar que el fenotipopredominante en esta última variante es MCD, y ungran número de las muertes cardiovasculares se de-ben a fallo cardíaco o trasplante(52).

3) Implicaciones terapéuticasEn algunas ocasiones, el resultado del estudio genéti-co puede aportar información importante para deci-dir un tratamiento. Este valor añadido debe contex-tualizarse en el cuadro clínico del paciente y nunca in-terpretarse aisladamente. Como ejemplo, el resultadodel estudio genético puede aportar información sobreel momento más adecuado para el implante de un des-

fibrilador como prevención primaria en MCD. Casi el50% de las llamadas MCD idiopáticas son de causa ge-nética(10). Los sustratos genéticos de este subgrupopueden ser muy variables y determinar pronósticosdiferentes. En la MCD como grupo general, el puntode corte para decidir el implante de desfibrilador co-mo prevención primaria es una fracción de eyeccióndel ventrículo izquierdo igual o menor a 35%. Variostrabajos han demostrado que las mutaciones en el gende la lámina cardíaca (LMNA) se asocian con un ries-go incrementado de eventos arrítmicos y muerte súbi-ta, que pueden aparecer con deterioros mucho meno-res de la fracción de eyección(53-55). Se ha comparado lasobrevida libre de eventos arrítmicos en portadoresde mutaciones en LMNA con respecto a mutacionesen titina (TTN, uno de los genes causales más preva-lentes en MCD), y frente a pacientes sin mutaciónidentificada. Los portadores de mutaciones en TTN,

junto con los pacientes sin mutaciones, tienen una so-brevida significativamente mejor a los portadores demutaciones en LMNA(56).

Nuestro grupo ha descrito recientemente la aso-ciación de mutaciones de tipo truncamiento en fila-mina C (FLNC) con el desarrollo de un fenotipomixto de MCD/MCA de predominio ventricular iz-quierdo. Estos pacientes también están expuestos aun riesgo mayor de muerte súbita, aun con deterio-ros ligeros de la fracción de eyección ventricular iz-quierda, especialmente en presencia de arritmiasventriculares en el Holter y/o fibrosis intramiocár-dica detectada mediante resonancia magnética congadolinio(26).

Figura 6. Sobrevida libre de muerte cardiovascular a medida en tres mutaciones patogénicas particulares en el genTNNT2: p.Asn271Ile (azul), p.Arg92Gln (naranja), y p.Lys210del (verde). Las diferencias son significativas entre todaslas curvas (p< 0,001%).

Otro aspecto importante son aquellos subtiposde miocardiopatías que tienen un tratamiento espe-cífico que ha demostrado modificar el curso clínicode la enfermedad. Hay dos ejemplos claros secunda-rios a fenocopias de la MCH. La primera de ellas esla enfermedad de Fabry, que se produce por la acu-mulación de glicoesfingolípidos como consecuenciade una actividad deficiente de la enzima alfa-galac-tosidasa A. El tratamiento específico con el aporteparenteral de análogos de la enzima ha demostradofrenar la evolución y disminuir el daño de órganoblanco(57). El otro es el caso de la amiloidosis cardía-ca; en su variedad por depósito de transtiretina seincluye una forma hereditaria por mutaciones en elgen que codifica esta proteína (TTR). Estudios muyrecientes han demostrado que la terapia con tafami-dis (un estabilizador específico del tetrámero detranstiretina) produce una disminución en la mor-talidad cardiovascular y hospitalizaciones por insu-ficiencia cardíaca en pacientes con amiloidosisTTR(58). En ambas patologías, el estudio genéticopuede ser una herramienta importante en su diag-nóstico diferencial inicial.

Limitaciones del estudio genético enmiocardiopatías

El análisis genético debe ser considerado una pruebacomplementaria más en el abordaje de las miocardio-patías. Su utilización de ninguna manera reemplazauna correcta evaluación clínica. Los resultados gené-ticos deben integrarse con los de otras pruebas com-plementarias (electrocardiograma [ECG], ecocardio-grama, Holter ECG, prueba de esfuerzo, cardiorreso-nancia, etc.) para construir una panorámica más com-pleta de la patología que afecta al paciente y su fami-lia. Es una equivocación pensar que el estudio genéti-co por sí solo va a resolver todas las incertidumbresdiagnósticas y pronósticas. En un porcentaje variablede pacientes con diagnóstico clínico inequívoco, el es-tudio genético puede no identificar la causa de la en-fermedad. El avance continuo de las tecnologías y elconocimiento están reduciendo la cantidad de estu-dios genéticos negativos o no informativos y aumen-tando su rentabilidad.

Bibliografía

1. Elliott P, Andersson B, Arbustini E, Bilinska Z,Cecchi F, Charron P, et al. Classification of the car-diomyopathies: a position statement from the Euro-pean Society Of Cardiology Working Group on Myocar-dial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2008; 29(2):270-6.

2. Larsen M, Nissen P, Berge K, Leren T, Kristen-sen I, Jensen H, et al. Molecular autopsy in youngsudden cardiac death victims with suspected cardiom-yopathy. Forensic Sci Int 2012; 219(1-3):33-8.

3. Semsarian C, Ingles J, Wilde A. Sudden cardiacdeath in the young: the molecular autopsy and a practi-cal approach to surviving relatives. Eur Heart J 2015;36(21):1290-6.

4. Trujillo Quintero J, Palomino Doza J, CárdenasReyes I, Ochoa J, Monserrat L. Abordaje de las car-diopatías familiares desde la medicina genómica. RevColomb Cardiol 2018; 25(4):264–76.

5. Teekakirikul P, Kelly M, Rehm H, Lakdawala N,Funke B. Inherited cardiomyopathies: molecular ge-netics and clinical genetic testing in the postgenomicera. J Mol Diagn 2013; 15(2):158-70.

6. Wilcox J, Hershberger R. Genetic cardiomyopat-hies. Curr Opin Cardiol 2018; 33(3):354-362.

7. García Giustiniani D, Arad M, Ortíz Genga M,Barriales Villa R, Fernández X, Rodríguez-Gar-cía I, et al. Phenotype and prognostic correlations ofthe converter region mutations affecting the beta-myo-sin heavy chain. Heart 2015; 101(13):1047-53.

8. Giudicessi J, Ackerman M. Determinants of incom-plete penetrance and variable expressivity in heritablecardiac arrhythmia syndromes. Transl Res 2013;161(1):1-14.

9. Pinamonti B, Brun F, Mestroni L, Sinagra G.Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy:from genetics to diagnostic and therapeutic challenges.World J Cardiol 2014; 6(12):1234-44.

10. Hershberger R, Givertz M, Ho C, Judge D, Kan-tor P, McBride K, et al. Genetic evaluation of car-diomyopathy: a clinical practice resource of the Ameri-can College of Medical Genetics and Genomics(ACMG). Genet Med 2018; 20(9):899-909. doi: 10.1038/s41436-018-0039-z

11. Charron P, Arad M, Arbustini E, Basso C, Bilins-ka Z, Elliott P, et al. Genetic counselling and testingin cardiomyopathies: a position statement of the Eu-ropean Society of Cardiology Working Group on Myo-cardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2010;31(22): 2715-26.

12. Arbustini E, Narula N, Tavazzi L, Serio A, Gras-so M, Favalli V, et al. The MOGE(S) classification ofcardiomyopathy for clinicians. J Am Coll Cardiol 2014;64(3):304-18.

13. Priori S, Blomström Lundqvist C, Mazzanti A,Blom N, Borggrefe M, Camm J, et al. 2015 ESCGuidelines for the management of patients with ventri-cular arrhythmias and the prevention of sudden car-diac death: the Task Force for the Management of Pa-tients with Ventricular Arrhythmias and the Preven-tion of Sudden Cardiac Death of the European Societyof Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for Eu-


387

ropean Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC).Eur Heart J 2015; 36(41):2793-867.

14. Elliott P, Anastasakis A, Borger M, Borggrefe M,Cecchi F, Charron P, et al. 2014 ESC Guidelines ondiagnosis and management of hypertrophic cardiomyo-pathy: the Task Force for the Diagnosis and Manage-ment of Hypertrophic Cardiomyopathy of the Euro-pean Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2014;35(39):2733-79.

15. Ponikowski P, Voors A, Anker S, Bueno H, Cle-land J, Coats A, et al. 2016 ESC Guidelines for thediagnosis and treatment of acute and chronic heart fai-lure: the Task Force for the diagnosis and treatment ofacute and chronic heart failure of the European Societyof Cardiology (ESC). Developed with the special contri-bution of the Heart Failure Association (HFA) of theESC. Eur J Heart Fail 2016; 18(8):891-975.

16. Yancy C, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, CaseyDJr, Drazner M, et al. 2013 ACCF/AHA guideline forthe management of heart failure: a report of the Ameri-can College of Cardiology Foundation/American HeartAssociation Task Force on Practice Guidelines. J AmColl Cardiol 2013; 62(16):e147-239.

17. Gersh B, Maron B, Bonow R, Dearani J, Fifer M,Link M, et al. 2011 ACCF/AHA guideline for the diag-nosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy: areport of the American College of Cardiology Founda-tion/American Heart Association Task Force on Practi-ce Guidelines. Circulation 2011; 124(24):e783-831.

18. Richard P, Denjoy I, Fressart V, Wilson M, CarréF, Charron P. Advising a cardiac disease gene positiveyet phenotype negative or borderline abnormal athlete:is sporting disqualification really necessary? Br JSports Med 2012; 46(Suppl 1):i59-68.

19. Thomas M, Battle R. Something old, Somethingnew: using family history and genetic testing to diagno-se and manage athletes with inherited cardiovasculardisease. Clin Sports Med 2015; 34(3):517-37.

20. Bos J, Will M, Gersh B, Kruisselbrink T, OmmenS, Ackerman M. Characterization of a phenotype-ba-sed genetic test prediction score for unrelated patientswith hypertrophic cardiomyopathy. Mayo Clin Proc2014; 89(6):727-37.

21. Roma Rodrigues C, Fernandes A. Genetics ofhypertrophic cardiomyopathy: advances and pitfalls inmolecular diagnosis and therapy. Appl Clin Genet2014; 7:195-208.

22. Rehm H, Bale S, Bayrak-Toydemir P, Berg J,Brown K, Deignan J, et al. ACMG clinical labora-tory standards for next-generation sequencing. GenetMed 2013; 15(9):733-47.

23. Monserrat L, Ortiz Genga M, Lesende I, GarciaGiustiniani D, Barriales Villa R, de Una IglesiasD, et al. Genetics of cardiomyopathies: novel perspec-tives with next generation sequencing. Curr PharmDes 2015; 21(4):418-30.

24. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, GastierFoster J, et al. Standards and guidelines for the inter-pretation of sequence variants: a joint consensus re-commendation of the American College of Medical Ge-netics and Genomics and the Association for MolecularPathology. Genet Med 2015; 17(5):405-24.

25. Walsh R, Thomson K, Ware J, Funke B, WoodleyJ, McGuire K, et al. Reassessment of Mendeliangene pathogenicity using 7,855 cardiomyopathy casesand 60.706 reference samples. Genet Med 2017; 19(2):192-203.

26. Lopes L, Elliott P. A straightforward guide to thesarcomeric basis of cardiomyopathies. Heart 2014;100(24):1916-23.

27. Ortiz Genga M, Cuenca S, Dal Ferro M, Zorio E,Salgado Aranda R, Climent V, et al. TruncatingFLNC mutations are associated with high-risk dilatedand arrhythmogenic cardiomyopathies. J Am Coll Car-diol 2016; 68(22):2440-51.

28. Arbustini E, Pasotti M, Pilotto A, Pellegrini C,Grasso M, Previtali S, et al. Desmin accumulationrestrictive cardiomyopathy and atrioventricular blockassociated with desmin gene defects. Eur J Heart Fail2006; 8(5):477-83.

29. Taylor M, Fain P, Sinagra G, Robinson M, Ro-bertson A, Carniel E, et al. Natural history of dila-ted cardiomyopathy due to lamin A/C gene mutations.J Am Coll Cardiol 2003; 41(5):771-80.

30. Chami N, Tadros R, Lemarbre F, Lo K, BeaudoinM, Robb L, et al. Nonsense mutations in BAG3 areassociated with early-onset dilated cardiomyopathy inFrench Canadians. Can J Cardiol 2014; 30(12):1655-61.

31. van den Hoogenhof M, Beqqali A, Amin A, vander Made I, Aufiero S, Khan M, et al. RBM20 Mu-tations induce an arrhythmogenic dilated cardiom-yopathy related to disturbed calcium handling. Cir-culation 2018 Apr 12. pii: CIRCULATIONAHA.117.031947. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031947 [Epub ahead of print].

32. Pérez Sánchez I, Romero Puche A, García-Moli-na Sáez E, Sabater Molina M, López Ayala J, Mu-ñoz Esparza C, et al. Factores que influyen en la ex-presión fenotípica de la miocardiopatía hipertrófica enportadores genéticos. Rev Esp Cardiol 2018; 71(3):146–54.

33. Rapezzi C, Arbustini E, Caforio A, Charron P,Gimeno Blanes J, Heliö T, et al. Diagnosticwork-up in cardiomyopathies: bridging the gap bet-ween clinical phenotypes and final diagnosis. A positionstatement from the ESC Working Group on Myocar-dial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2013;34(19):1448-58.

34. Barriales Villa R, Gimeno Blanes J, Zorio GrimaE, Ripoll Vera T, Evangelista Masip A, Moya Mit-jans À, et al. Protocolo de actuación en las cardiopa-

388


tías familiares: síntesis de recomendaciones y algorit-mos de actuación. Rev Esp Cardiol 2016; 69(3):300-9.

35. Duzkale H, Shen J, McLaughlin H, Alfares A,Kelly M, Pugh T, et al. A systematic approach to as-sessing the clinical significance of genetic variants. ClinGenet 2013; 84(5):453-63.

36. Aartsma Rus A, Ginjaar I, Bushby K. The impor-tance of genetic diagnosis for Duchenne musculardystrophy. J Med Genet 2016; 53(3):145-51.

37. Wordsworth S, Leal J, Blair E, Legood R, Thom-son K, Seller A, et al. DNA testing for hypertrophiccardiomyopathy: a cost-effectiveness model. Eur HeartJ 2010; 31(8):926-35.

38. Campbell F, Thokala P, Uttley L, Sutton A, Sut-ton A, Al-Mohammad A, et al. Systematic reviewand modelling of the cost-effectiveness of cardiac mag-netic resonance imaging compared with current exis-ting testing pathways in ischaemic cardiomyopathy.Health Technol Assess 2014; 18(59):1-120.

39. Arad M, Monserrat L, Haron Khun S, Seidman J,Seidman C, Arbustini E, et al. Merits and pitfalls ofgenetic testing in a hypertrophic cardiomyopathy cli-nic. Isr Med Assoc J 2014; 16(11):707-13.

40. Maron B. Clinical Course and Management of Hyper-trophic Cardiomyopathy. N Engl J Med 2018; 379(7):655-68.

41. Ho C. Hypertrophic cardiomyopathy. Heart Fail Clin2010; 6(2):141-59.

42. Nagueh S. Anderson-Fabry disease and other lysoso-mal storage disorders. Circulation 2014; 130(13):1081-90.

43. Boucek D, Jirikowic J, Taylor M. Natural historyof Danon disease. Genet Med 2011; 13(6):563-8.

44. Charron P, Villard E, Sébillon P, Laforêt P, Mai-sonobe T, Duboscq Bidot L, et al. Danon’s diseaseas a cause of hypertrophic cardiomyopathy: a systema-tic survey. Heart 2004; 90(8):842-6.

45. Sheppard M. The heart in Fabry’s disease. Cardio-vasc Pathol 2011; 20(1):8-14.

46. Arad M, Maron B, Gorham J, Johnson WJr, SaulJ, Perez Atayde A, Spirito P, et al. Glycogen stora-ge diseases presenting as hypertrophic cardiomyo-pathy. N Engl J Med 2005; 352(4):362-72.

47. Serebrinsky G, Calvo M, Fernandez S, Saito S,Ohno K, Wallace E, et al. Late onset variants inFabry disease: Results in high risk population scree-nings in Argentina. Mol Genet Metab Rep 2015;4:19-24.

48. Miani D, Taylor M, Mestroni L, D’Aurizio F, Fi-nato N, Fanin M, et al. Sudden death associated with

danon disease in women. Am J Cardiol 2012; 109(3):406-11.

49. Pasquale F, Syrris P, Kaski J, Mogensen J,McKenna W, Elliott P. Long-term outcomes inhypertrophic cardiomyopathy caused by mutations inthe cardiac troponin T gene. Circ Cardiovasc Genet2012; 5(1):10-7.

50. Ochoa J, Barriales Villa R, Pena M, PalominoDoza J, Ortiz Genga M, Garcia Giustiniani D, etal. High prevalence of N271I founder mutation inTNNT2 gene detected by NGS in a galician cohort cau-se hypertrophic cardiomyopathy associated with a be-nign course. En: ESC Congress 2015. London, UK, 29August – 02 September 2015.

51. Ripoll Vera T, Gámez J, Govea N, Gómez Y, Nú-ñez J, Socías L, et al. Perfil clínico y pronóstico de lasmiocardiopatías causadas por mutaciones en el gen dela troponina T. Rev Esp Cardiol 2016; 69(2):149-58.

52. Otten E, Lekanne Dit Deprez R, Weiss M, vanSlegtenhorst M, Joosten M, van der Smagt J, etal. Recurrent and founder mutations in the Nether-lands: mutation p.K217del in troponin T2, causing di-lated cardiomyopathy. Neth Heart J 2010; 18(10):478-85.

53. van Berlo J, de Voogt W, van der Kooi A, van Tin-telen J, Bonne G, Yaou R, et al. Meta-analysis of cli-nical characteristics of 299 carriers of LMNA gene mu-tations: do lamin A/C mutations portend a high risk ofsudden death? J Mol Med (Berl) 2005; 83(1):79-83.

54. Scharner J, Gnocchi V, Ellis J, Zammit P. Ge-notype-phenotype correlations in laminopathies: howdoes fate translate? Biochem Soc Trans 2010; 38(Pt1):257-62.

55. van Rijsingen I, Arbustini E, Elliott P, MogensenJ, Hermans van Ast J, van der Kooi A, et al. Riskfactors for malignant ventricular arrhythmias in lamina/c mutation carriers a European cohort study. J AmColl Cardiol 2012; 59(5):493-500.

56. Jansweijer J, Nieuwhof K, Russo F, Hoorntje E,Jongbloed J, Lekanne Deprez R, et al. Truncatingtitin mutations are associated with a mild and treatableform of dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2017;19(4):512-21.

57. Ortiz A, Germain D, Desnick R, Politei J, MauerM, Burlina A, et al. Fabry disease revisited: Manage-ment and treatment recommendations for adult pa-tients. Mol Genet Metab 2018; 123(4):416-27.

58. Maurer M, Schwartz J, Gundapaneni B, ElliottP, Merlini G, Waddington Cruz M, et al. Tafamidistreatment for patients with transthyretin amyloid car-diomyopathy. N Engl J Med 2018; 379(11):1007-16.


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aportes de la genética al estudio y manejo clínico de las

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