apoptosis en situaciones fisiológicas reducido

7/24/2019 Apoptosis en Situaciones Fisiolgicas REDUCIDO

1/7

Apoptosis en situaciones fisiolgicasLa muerte por apoptosis es un fenmeno normal que permite eliminar las clulas que ya nose necesitan y mantener un nmero estable de diversas poblaciones tejidos. Es enimportante en las siguientes situaciones fisiolgicas:

IMPORTANCIA DE LA APOPTOSIS DURANTE EL DESARROLLOEMBRIONARIO

La primera evidencia de una base gentica de la apoptosis se debi a estudios en elnematodo Caenorhabditis elegans (C. elegans ). urante la ontogenia de este gusano!ermafrodita" #$# de las #%&% clulas som'ticas mueren por apoptosis" dejando un adultode & & clulas. n estudio gentico en mutantes defectuosos de muerte celular identificgenes espec*ficos para la regulacin" ejecucin y resolucin de la apoptosis. Estamaquinaria b'sica de muerte celular est' altamente conservada a travs de la evolucin. +e!an !allado prote*nas !omlogas a las de C. elegans en Drosophila y en mam*feros.

+i bien" el C. elegans es un e,celente modelo y abri caminos para muc!osdescubrimientos en el campo de la apoptosis" estudiar la muerte celular programada duranteel desarrollo embrionario en organismos m's evolucionados" es e,perimentalmentecomplejo. - pesar de que se sabe que la apoptosis es un evento fundamental en las etapastempranas del desarrollo de diversos organismos multicelulares" la complejidad de suestudio en un modelo e,perimental adecuado" lleva muc!as veces a subestimar sus niveles.

+in embargo" se puede suponer la importancia que posee este fenmeno dado que lain!ibicin del proceso de apoptosis altera el desarrollo de tal forma" que en muc!os casos"el animal no es viable.

urante el desarrollo embrionario la apoptosis est' implicada en distintos procesosrelacionados con la escultura de las estructuras. El ejemplo m's claro en vertebradossuperiores es la eliminacin de las membranas interdigitales para la formacin de los dedos.

tro proceso de formacin de estructuras en que est' involucrada la apoptosis es en elvaciado de cuerpos slidos para crear una lu/. 0or ejemplo" en el embrin de ratn" laformacin de la cavidad preamnitica es inducida por la muerte de clulas ectodermales desu interior.

-simismo" durante el desarrollo" se relaciona el proceso de apoptosis con la eliminacin deestructuras innecesarias en algn estadio de la evolucin o para algn se,o en particular. Enel desarrollo del sistema reproductor de los mam*feros" la apoptosis es responsable de laeliminacin de los ductos de 12ller que forman el tero y los oviductos en mac!os demam*feros y de los ductos de 3olff en !embras (#$). tro ejemplo cl'sico de induccin deapoptosis durante el desarrollo es la prdida de la cola durante la metamorfosis de losrenacuajos en respuesta al incremento de una !ormona tiroidea.

El control de las clulas defectuosas es tambin fundamental. urante las etapas dedesarrollo temprano" se eliminan por apoptosis clulas anormales" con locali/acin errnea"no funcionales o potencialmente peligrosas.


2/7

IMPORTANCIA DE LA APOPTOSIS DURANTE EL DESARROLLO FOLICULAR

En los seres !umanos" la reserva folicular se establece durante la vida fetal y luego elnmero de fol*culos va disminuyendo gradualmente. La apoptosis juega un papelfundamental en el desarrollo y en la funcionalidad del ovario.

urante la etapa fetal temprana se forman en el ovario apro,imadamente 4 5 #% 6 ovocitos.Este nmero se reduce dr'sticamente antes del nacimiento por la muerte por apoptosisdespus de las 7% semanas de gestacin. 0or lo menos dos tercios de los ovocitos de lareserva mueren por apoptosis en la etapa prenatal. -l nacer" solo quedan en el ovario de unoa dos millones de ovocitos" y durante la pubertad slo se dispone para la ovulacin de$%%.%%% de los siete millones de ovocitos originales y de estos" solo ovular'n de 8%% a %%.0or lo tanto a lo largo de la vida reproductiva femenina" entre los per*odos de pubertad ymenopausia" unos 7 %.%%% fol*culos estar'n destinados a morir. Luego de la ovulacin" elfol*culo dominante formar' el cuerpo lteo" y la apoptosis tambin es responsable de suregresin o lutelisis.

El desarrollo folicular es un proceso din'mico que prosigue desde la menarquia !asta la

menopausia. 9iene como finalidad permitir el reclutamiento mensual de una co!orte defol*culos y" por ltimo" la seleccin de un solo fol*culo maduro dominante capa/ de ovular.

urante la etapa folicular primordial" poco despus del reclutamiento inicial" la +;controla la diferenciacin y el crecimiento de los fol*culos. urante la seleccin defol*culos para su reclutamiento" la +; permite que algunos fol*culos antrales escapen a sudestino de muerte por apoptosis. Luego" el fol*culo dominante comien/a a segregar elevados niveles de estrgenos e in!ibina que reducen la liberacin de +;. Esta accin


3/7

resulta en una seleccin negativa de los fol*culos remanentes en la co!orte" lo que permiteque estos terminen elimin'ndose por apoptosis. -simismo" la produccin de determinadosfactores de crecimiento permite la seleccin positiva del fol*culo dominante y su ovulacin.


4/7

La lactancia tiende a mantener los cambios ocurridos durante el embara/o. urante estasetapas se produce una proliferacin y diferenciacin masiva de las clulas epiteliales de lagl'ndula mamaria. +in embargo" esa capacidad de crecimiento natural sin una correcta

programacin del sistema de diferenciacin y muerte" podr*a llevar a la aparicin delc'ncer. Esta posibilidad es evitada por el cese de la lactancia" inici'ndose un proceso de

regresin del epitelio secretor denominado involucin .La involucin mamaria puede subdividirse en dos etapas: una primera fase caracteri/ada

por apoptosis masiva de las clulas epiteliales secretoriasB y una segunda" caracteri/ada por una remodelacin estructural de la mama. - su ve/" se !a sugerido que la primera etapa dela involucin puede subdividirse en dos estadios" un estadio de iniciacin" en el cual laapoptosis se desencadena por los receptores de muerte y otro estadio tard*o" que estar*aregulado por la v*a intr*nseca de apoptosis.

Los receptores de muerte y sus ligandos est'n involucrados en la involucin mamaria. ElasL se e,presa en la gl'ndula mamaria durante la preAe/ y la lactancia pero no lo !ace en

la mama de ratones v*rgenes. 0or el contrario" su receptor as se e,presa en la gl'ndulamamaria de ratones v*rgenes pero se !alla ausente durante la lactancia.

ado que la interaccin entre as y su ligando es necesaria para la activacin de caspasas yel inicio de la apoptosis" la descone,in temporal de la e,presin de estas prote*nas durantela lactancia" la preAe/ y en la mama de ratones v*rgenes sugiere que el proceso de apoptosisen esas etapas est' inactivo.

+in embargo" a partir del primer d*a de la involucin" as y asL coinciden y su e,presinaumenta marcadamente" por lo que se estar*a estimulando a la v*a e,tr*nseca e induciendo ala apoptosis durante esta etapa. =o obstante" se sabe que esta v*a no ser*a la nica implicadaen la muerte celular durante la involucin mamaria ya que su ausencia slo retrasa el

proceso de involucin pero no lo suprime.

istintos estudios !an demostrado que las caspasas iniciadoras y efectoras est'ninvolucradas en la involucin mamaria post?lactancia. +e !a observado tambin que tanto el@a, como el @aC y el @cl?,+ todas prote*nas pro?apoptticas" est'n implicadas en laregulacin de la apoptosis de esta etapa.

e todo lo e,puesto se puede deducir que tanto la v*a e,tr*nseca como la intr*nseca est'ninvolucradas en la muerte por apoptosis que ocurre durante la involucin mamaria. +e !anidentificado distintos est*mulos que disparan este proceso" sugiriendo que la regulacin dela apoptosis durante la involucin es multifactorial e implica la yu,taposicin de varias v*asde seAali/acin. La in!ibicin de una de estas v*as" no aborta por completo el proceso puesla importancia del retorno de la mama al estadio pre?preAe/ es primordial" por lo cual lainvolucin est' asegurada por la redundancia de distintos mecanismos de regulacin.

APOPTOSIS EN EL ENDOMETRIO EUT PICO # EN LA ENDOMETRIOSIS

El tejido endometrial sufre cambios morfolgicos din'micos a lo largo del ciclo menstrual.Degularmente durante la fase folicular" las clulas endometriales proliferan en forma activa


5/7

y durante la fase secretoria" este crecimiento disminuye. e este modo" para asegurar elmantenimiento !omeost'tico del tejido" deben e,istir mecanismos in!ibitorios quecontrarrestan la proliferacin celular endometrial.

+e sabe que la apoptosis juega un papel importante en los cambios c*clicos que ocurren a lo

largo del ciclo menstrual. urante la menstruacin" el endometrio uterino se descama y se produce una degeneracin del tejido que involucra tanto procesos de necrosis como deapoptosis. +in embargo" a pesar de los avances de la investigacin b'sica en los ltimosaAos" an no se termina de dilucidar la manera precisa por la cual los mecanismos deapoptosis" arresto del ciclo celular y proliferacin celular se combinan e interaccionan en elendometrio !umano.

Las clulas endometriales bajo condiciones apropiadas" sufren apoptosis. En #&46";op ood y col. reali/aron el primer estudio de apoptosis en el endometrio !umano eidentificaron cambios en la apoptosis de las clulas glandulares epiteliales a lo largo delciclo menstrual. 1's tarde" distintos autores describieron que la apoptosis del epitelio

glandular endometrial var*a a lo largo del ciclo reproductivo: aumenta durante la fasesecretoria y alcan/a un pico en la menstruacin.

+e !an estudiado tambin los cambios c*clicos de la e,presin de la prote*na reguladora deapoptosis @cl?7. +e !a sugerido que la e,presin de @cl?7 en el endometrio !umano estar*aregulada in?vivo por la circulacin de las !ormonas esteroideas ov'ricas.

+e determin que la inmunoreactividad de las prote*nas @cl?7 y @a, es predominante en lasclulas del epitelio glandular del endometrio y se confirm que durante la fase proliferativa

prevalece la prote*na @cl?7" mientras que la e,presin de la prote*na @a, se incrementasignificativamente en la fase secretoria cuando prevalece la apoptosis.

e estos !alla/gos se deduce la importancia de los oncogenes @cl?7 y @a, en la regulacindel crecimiento endometrial" aunque tambin se !a !allado involucrada la v*a e,tr*nseca enla regulacin de la apoptosis que ocurre durante el ciclo menstrual. En particular se !a!allado e,presin aumentada de asL y aumento de la actividad de las caspasas $" F y &durante la fase secretoria y menstrual.

-s* como la apoptosis est' involucrada en los cambios en el tejido endometrial que ocurrena nivel fisiolgico" se !a asociado a la muerte celular programada con procesos patolgicos"especialmente en aquellos caracteri/ados por el incremento en el crecimiento celular comoes el caso de la endometriosis.

La endometriosis se define como la presencia de focos de tejido endometrial funcionantefuera de la cavidad uterina. Es la enfermedad ginecolgica m's frecuente" afectaapro,imadamente entre a un $ y un #%G de las mujeres en edad reproductiva. 0or otro lado"7% a %G de las pacientes que se someten a laparoscopias por dolor plvico" presentan esta

patolog*a. +u origen es an !oy discutido" sin embargo" la teor*a m's aceptada es la propuesta por +ampson que postula que se origina por migracin de clulas del endometrioeutpico a la cavidad peritoneal a travs de la menstruacin retrgrada. 0or otro lado" se !a


6/7

propuesto que la alteracin inmunolgica e inflamatoria del ambiente peritoneal tambincontribuye al establecimiento de la endometriosis.

-ctualmente se conoce que el tejido endometrial eutpico de las pacientes conendometriosis posee diferencias significativas con respecto al tejido uterino de las mujeres

sin la enfermedad. Estas desigualdades observadas por diversos investigadores" otorgansustento al concepto de que el endometrio eutpico de las pacientes con endometriosis esin!erentemente anmalo y juega un papel importante en la etiopatogenia de la enfermedad.

La proliferacin celular y la muerte por apoptosis" son dos de las v*as biolgicas m'simportantes que normalmente regulan el crecimiento y la !omeostasis tisular. En trabajos

previos se !a observado una in!ibicin significativa de la apoptosis y un incremento de la proliferacin celular del endometrio eutpico de las pacientes con endometriosis. Los bajosniveles de apoptosis observados por 1eresman y col. tanto en clulas epiteliales como enestromales !an sido reportados tambin por mo sCi y col. en el tejido endometrialcompleto" quienes propusieron que la supervivencia de las clulas endometriales en un sitio

ectpico depender*a en parte" de la capacidad in!erente de las clulas para morir o no por apoptosis.


7/7

fraccin estromal del tejido endometrial de las pacientes tratadas con - < y se !a reali/adola cuantificacin de la inmunomarcacin por el mtodo de ;score.

Los resultados indican que el endometrio de las pacientes con endometriosis presenta unain!ibicin de la e,presin de as comparado con el control. Los valores !allados en la

fraccin epitelial fueron de 7 8 I 77 en los controles y # $ I #$ en endometriosis(unidades de ;score) (pJ%"% ) mientras que en la fraccin estromal los resultados fueron de7$# I #F y # % I #% en el endometrio eutpico de controles y de pacientes conendometriosis respectivamente (pJ%"% ).

Esta in!ibicin observada en la e,presin de as se relaciona con los bajos niveles deapoptosis previamente demostrados en las pacientes con endometriosis. Luego de laadministracin de -

apoptosis en situaciones fisiológicas reducido

Documents