aplicadas al estudio de ingredientes farmacÉuticos...de ifa y excipientes determinaciÓn de pureza...
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“TÉCNICAS DE ANÁLISIS TÉRMICO APLICADAS AL ESTUDIO DE
INGREDIENTES FARMACÉUTICOS ACTIVOS”
PROF. DRA. NORMA R. SPERANDEO
Dpto. Ciencias Farmacéuticas y UNITEFA-CONICET.
Facultad de Ciencias Químicas. UNC.
Comité de Expertos:
QUÍMICA ANALÍTICA
TÓPICOS
ANÁLISIS TÉRMICO.
• DEFINICIONES y TÉCNICAS.
CALORIMETRÍA DIFERENCIAL DE BARRIDO y
TERMOGRAVIMETRÍA.
• FUNDAMENTOS TEÓRICOS.
• MEDICIONES.
EJEMPLOS DE APLICACIÓN.
ANÁLISIS TÉRMICO
DEFINICIONES y TÉCNICAS
ANÁLISIS TÉRMICO: aplicación universal
Química
Polímeros Pinturas y
lacas Alimentos
Textil Cosmética
Electrónica
Bioquímica
Forense Petróleo Cerámica Automotriz
Metales Adhesivos Aeroespacial Farmacéutic
a FARMACÉUTICA
ANÁLISIS TÉRMICO (AT)
ENGLOBA UN GRUPO DE TÉCNICAS ANALITICAS
QUE ESTUDIAN LA “RELACIÓN ENTRE LA PROPIEDAD
DE UNA MUESTRA Y SU TEMPERATURA A MEDIDA QUE
LA MUESTRA ES CALENTADA O ENFRIADA DE MANERA
CONTROLADA.”
T. Lever et al. ICTAC NOMENCLATURE OF THERMAL ANALYSIS, 2014
2014: INTERNATIONAL CONFERENCE FOR THERMAL
ANALYSIS AND CALORIMETRY (ICTAC) y la IUPAC:
AT: FUNDAMENTO BÁSICO
MÁS DE 10 TÉCNICAS
Propiedades físicas
Composición química
Temperatura
P
MEDICIÓN T
Eliminación
de gases
AT: técnicas utilizadas en el área farmacéutica
Temperatura ATD
(DTA)
Flujo calórico CDB
(DSC)
G Masa TG/ATG
(TG/TGA)
TM
(HSM)
Prop. mec.(viscoel.) AMD
(DMA)
Propiedades ópticas
CALORIMETRÍA DIFERENCIAL DE BARRIDO (DSC)
TÉCNICA DE AT
CUALITATIVA y CUANTITATIVA RÁPIDA.
MIDE EL CALOR ABSORBIDO O LIBERADO
SÓLIDOS, SEMISÓLIDOS y LÍQUIDOS
DSC: TIPOS e INNOVACIONES
CONVENCIONAL β: 0.1 – 100 ⁰C/min
D
S
C
A PRESIÓN (HP-DSC) 1– 1000 psi
TEMPERATURA MODULADA (MT-DSC) BARRIDO RÁPIDO (FS-DSC) : 300-500 ⁰C/min
Fast Scanning chip calorimetry
: 30000-1000000 ⁰C/seg
ALTA SENSIBILIDAD (HS-DSC) : 0.05-2 ⁰C/min
DSC-C: MODOS Y DISEÑOS INSTRUMENTALES
1963 (Perkin-Elmer): DSC DE
COMPENSACIÓN DE POTENCIA
1966 (Dupont): DSC DE FLUJO CALÓRICO
Tº
(dq/dt)Tº =0
END
O
fusión
END
O
fusión
ICTAC
IUPAC
Absorbe calor
PICO ENDO
dq
dt
M < T que R PICO ENDO
Actualmente, la mayoría de los software permiten cambiar
el sentido de las curvas.
Las diferencias entre los dos diseños ha disminuido y ambos
permiten efectuar mediciones precisas y confiables.
En 2005 se introdujeron DSC que combinan diseños de la
hf -DSC y pc-DSC.
La designación DSC se usa sin diferenciar los dos modos.
DSC-C: MODOS Y DISEÑOS INSTRUMENTALES
CURVA DSC: información
30-60 min
A
Tg
DESHIDRATACIÓN
CRISTALIZACIÓN
FUSIÓN
Temperatura
Transiciones y su sentido Temperaturas de las
transiciones Intensidad de las
transiciones Rapidez de las
transiciones f(tiempo) Entalpias de transición Capacidades caloríficas
E
n
d
o
DSC: temperaturas y datos calorimétricos
DSC
Puntos de
fusión/ebullición T. cristalización*
T. transición vítrea (Tg)*
Capacidades caloríficas
fusión/cristalización
/deshidratación
T. Desnaturalizaciòn proteinas*
T. transición polimórfica*
DSC: tamaños de muestra típicos para IFA
DETERMINACIÓN CANTIDAD
DE MUESTRA*
PUNTO DE FUSIÓN 1 - 2 mg
PUREZA 1 mg
TRANSICIÓN VÍTREA 5 - 10 mg
*n = 1
DSC: datos relativos
Dependen de los procedimientos de calibración.
DSC debe ser calibrado con estándares certificados.
Cuando se calibra correctamente, se obtienen resultados precisos y exactos.
ESCALA DE Tº
ENTALPÍAS
DSC: interpretación de curvas
Muy sensible y rápida.
Requiere poco material.
Para interpretar los eventos térmicos se necesita el complemento de otras técnicas analíticas.
TERMOGRAVIMETRÍA (TG) o ANÁLISIS TERMOGRAVIMÉTRICO (TGA)
TÉCNICA DE AT CUANTITATIVA
Temperatura ambiente – 1500 ºC
TGA o TG: curvas TG y DTG
“Es la técnica
donde la masa de una muestra se mide en
función de la temperatura.”
Curva TG
Curva
DTG
M
a
s
a
Temperatura
T. Lever et al. ICTAC NOMENCLATURE OF THERMAL ANALYSIS, 2014
TG: CAMBIOS DE MASA
SUBLIMACIÓN
VAPORIZACIÓN
ABSORCIÓN
ADSORCIÓN DESORCIÓN
CAMBIOS FÍSICOS
SÓLIDO 1 GAS
SÓLIDO1 SÓLIDO 2 + GAS
GAS + SÓLIDO1 SÓLIDO 2
SÓLIDO1 + SÓLIDO2 SÓLIDO 3 + GAS
CAMBIOS QUÍMICOS
TG
TG e interpretación de eventos DSC
CUERPO DE DIAPOSITIVA DSC: picos TG: masa
Proceso endo exo
- - FUSIÓN/Transición
polimórfica
- - CRISTALIZACIÓN / Transición polimórfica
DESOLVATACIÓN / DESCOMPOSICIÒN
APLICACIONES DE LA DSC y TG en FARMACIA
CARACTERIZACIÓN DE IFA Y EXCIPIENTES
DETERMINACIÓN DE PUREZA
QUÍMICA
ESTUDIO Y DESARROLLO DE FORMULACIONES
OPTIMIZACIÓN DE PROCESOS
DE LIOFILIZACIÓN
PREDICCIÓN DE LA ESTABILIDAD
DE IFA
ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD IFA-EXCIPIENTES
ESTUDIO DE SISTEMAS
SEMISÓLIDOS
ANÁLISIS CUANTITATIVO DE MEDICAMENTOS
DSC: ALGUNOS USOS EN FARMACIA
TG: ALGUNOS USOS EN FARMACIA
ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD
CUANTIFICACIÓN DEL CONTENIDO TOTAL
DE AGUA / SOLVENTES
DIFERENCIACIÓN ENTRE SOLVENTES ADSORBIDO/
ESTRUCTURAL
SUSTITUTO DE LA TITULACIÓN DE K-
FISHER
DETERMINACIÓN DE ESTABILIDAD
TÉRMICA
ESTUDIOS DE HIGROSCOPICIDAD
ESTUDIO DE PROCESOS DESCOMPOSICIÓN /
DEGRADACIÓN OXIDATIVA
APLICACIONES MÁS USUALES DE LA DSC y TG
IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN
ESTUDIO DE POLIMORFISMO
DETERMINACIÓN DE PUREZA
ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD
OPTIMIZACIÓN DE PROCESOS DE LIOFILIZACIÓN
CARACTERIZACIÓN DE IFA
TM KOFLER
T. AMBIENTE
DSC
TG
DTG
TONSET:
257.2 ºC
Entalpía:
87.4 J/g
259 ºC
Tonset
Tonset
Pico de fusión agudo
HUELLA DACTILAR: PROCESO DE PURIFICACIÓN
SOLVENTES DE CRISTALIZACIÓN
TG
TG
DSC
DSC
S.2
S.1
10 20 30
2 theta / degrees
Intensity
PNQ-1 I
PNQ-1 II
PNQ-1 III
IDENTIFICACIÓN DEL ESTADO AMORFO
CRISTALIZACIÒN
E
N
D
O
APLICACIONES MÁS USUALES DE LA DSC y TG
IDENTIFICACIÒN Y CARACTERIZACIÓN
ESTUDIO DE POLIMORFISMO
DETERMINACIÓN DE PUREZA
ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD
OPTIMIZACIÓN DE PROCESOS DE LIOFILIZACIÓN
ESTUDIO DEL POLIMORFISMO: curvas típicas
2- Efecto endo-exo polimorfo inestable estable
y fusión
1
1´
2
3
T
3- Pico de fusión único
1- Transición sólido-sólido (polimorfo inestable estable)
1 - Exotérmica (irreversible) 1´- Endotérmica (reversible)
ESTUDIO DE POLIMORFISMO: curvas tipo 1
COMPRIMIDOS
FORMULAR CON
POLIMORFO III
CARBAMACEPINA
Diferentes curvas DSC, = patrón de PXRD
Lote A
Lote B
TRANSICIÓN ENDO
No ocurre a una T fija.
T puede variar por lentitud de los procesos en estado sólido.
DIFERENCIAS EN TONSET (p.f.)
Grado cristalinidad y pureza
Tamaño de partícula
ESTUDIO DE POLIMORFISMO: curvas tipo 2 y 3
S. Faudone, 2009
1º c.: III I 2º c: Forma II
134 ⁰C
128.5
IFA: 6 POLIMORFOS
1º c.: Forma I 2º c: Forma II
133 ⁰C 129 ⁰C
127 ⁰C
POLIMORFISMO: HIDRATOS/DESHIDRATACIÓN
264 ºC
2-Theta
2 10 20 30 40 50
Cristales 164 m
Cristales 10 m
Faudone, Sperandeo, 2013
APLICACIONES MÁS USUALES DE LA DSC y TG
IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN
ESTUDIO DE POLIMORFISMO
DETERMINACIÓN DE PUREZA
ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD
OPTIMIZACIÓN DE PROCESOS DE LIOFILIZACIÓN
DSC: DETERMINACIÓN DE PUREZA
UNA PEQUEÑA CANTIDAD DE
IMPUREZA EUTÉCTICA
ENSANCHA EL RANGO DE
FUSIÓN
DISMINUYE LA T DE FUSIÓN
(TONSET)
Θ en estado sólido
* en la fase fundida
ENSANCHA EL RANGO DE FUSIÓN
DISMINUYE LA T DE FUSIÓN (To)
Se evalúa la PUREZA ABSOLUTA de IFA cristalinos (Pureza > 97%).
BASE: comportamiento eutéctico de una impureza y su influencia sobre el pico de fusión del IFA.
Método es atractivo y está documentado: ASTM E928; DIN 51004/51007; USP
99.0 %
99.7 %
DSC: DETERMINACIÓN DE PUREZA
P: 98.07 mol % P: 99.90 mol % DEPRESIÓN EN EL P.F.
DEL ANALITO
y
EC. de Van´T HOFF
(MEZCLAS
EUTECTICAS
DILUIDAS)
1 curva DSC / 1-2 mg / 30-60 min / sin IFA 100 %
Gráfico de
Van´T HOFF
APLICACIONES MÁS USUALES DE LA DSC y TG
IDENTIFICACIÒN Y CARACTERIZACIÓN
ESTUDIO DE POLIMORFISMO
DETERMINACIÓN DE PUREZA
ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD
OPTIMIZACIÓN DE PROCESOS DE LIOFILIZACIÓN
ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD
La DSC en algunas situaciones es útil para detectar interacciones físicas o químicas.
Ventaja: en un día se pueden analizar varias mezclas binarias.
Aproximación: “Inspección visual de picos”
Incompatibilidad Aparición o
desaparición de picos
Interacción
Conclusiones no son univocas
INTERACCIÓN PICO DEL IFA CORRIDO,
ANCHO, PEQUEÑO, MUY BAJO Hf
POTENCIAL INCOMPATIBILIDAD
AUSENCIA DE INTERACCIÓN
F Pires Maximiano, 2011
DSC: ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD
APLICACIONES MÁS USUALES DE LA DSC y TG
IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN
ESTUDIO DE POLIMORFISMO
DETERMINACIÓN DE PUREZA
ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD
OPTIMIZACIÓN DE PROCESOS DE LIOFILIZACIÓN
OPTIMIZACIÓN CICLO DE LIOFILIZACIÓN
T que el prod. congelado
puede soportar en el
secado 1º sin colapsar
T= ?
Te Tg´
Soluto cristalino + HIELO
Soluto amorfo + HIELO
Solución líquida
Prod. congelado
SECADO 1rio T= ?
2-5 °C < Tg ́
PARÁMETROS CRÍTICOS LF
DSC: TEMPERATURAS CRÍTICAS DE L.
Tg´: - 45 ⁰C
Tg´: - 32 ⁰C
Fusión hielo
0.00 ⁰C
Congelar 10-20 mg solución en el DSC
(/-70 ⁰C), isot. 5´
Calentar la muestra hasta
25 ⁰C
Analizar la curva de
calentamiento
D Murphy Piedmonte et al., 2007
Recordar: factores que afectan resultados DSC y TG
La comparación entre muestras solo puede efectuarse si:
LAS CURVAS SE CORREN EN IGUALES CONDICIONES,
EN EL MISMO INSTRUMENTO.
LOS INSTRUMENTOS SE CALIBRAN CON ESTÁNDARES CERTIFICADOS.
CAPACIDAD de brindar datos termoanalíticos.
DISTINGUIR polimorfos, solvatos e impurezas.
PRODUCIR modificaciones cristalinas.
UTILIZAR cantidades muy pequeñas (1-2 mg).
RAPIDEZ Y SENSIBILIDAD.
NO REQUERIR preparación de las muestras.
PRECISAN del complemento de otras técnicas.
