aplicaciones de modelos no lineales mixtos - …academic.uprm.edu/rmacchia/nolinealesmixtos.pdf ·...

Aplicaciones de modelos no linealesmixtos

Raúl E. Macchiavelli

http://rmacchiavelli.cca.uprm.edu/nolinealesmixtos.pdf

Breve repaso de modelos no lineales. Familias de modelos no lineales.Modelos no lineales mixtosInferencia promedio poblacional y sujeto específicaMétodos de estimación e inferencia.Ejemplo 1: curvas de crecimiento en Eucalipto.Ejemplo 2: modelo de un compartimiento para absorciónde teofilina.Ejemplo 3: curva de crecimiento de granos de trigo(diseño de parcelas divididas).Ejemplo 4: curvas de progreso de enfermedad: modelolineal generalizado mixto con distribución binomial.

Modelos estadísticos

Los modelos estadísticos generalmenterelacionan la esperanza de una variable (“respuesta”) a una o más variables independientes (“regresoras”):

Además se pueden hacer supuestos acerca de la distribución de Y. Por ejemplo:

( ) 1( , , ; )kE Y f x x= β…

( )20 1~ ;Y N xβ β σ+

Modelos no linealesSi los parámetros del modelo entran en la ecuación en forma no lineal, entoncestenemos un modelo no lineal¿Lineal o no lineal?

( ) 0 1 1 ... k kE Y x xβ β β= + + +

20 1 2

1( )E Yx xβ β β

=+ +

( )0

31 2

( )

1

E Yxe

ββ

β β=

− +⎡ ⎤+⎢ ⎥

⎣ ⎦

( )( )0 0 1( ) exp expE Y xβ β β= − − + ( ) 20 1 2 ... k

kE Y x x xβ β β β= + + + +

Modelos no lineales

Muchas aplicaciones en biología, medicina, química, agricultura.En muchos casos surgen a partir de mecanismosfísicos, químicos o biológicos conocidos (usandopor ejemplo, ecuaciones diferenciales).Permiten modelar datos reales en forma “natural”con mucha flexibilidad (por ejemplo, con asíntotas, valores positivos de las Y, un único valor máximo).Muchos parámetros tienen interpretación práctica(tasas de degradabilidad, crecimiento máximo, velocidad máxima de absorción, etc.)

Problemas con los modelos no lineales

Se deben usar métodos iterativos para estimarlos parámetros por mínimos cuadrados, máximaverosimilitud, etc.Es común encontrar problemas de convergenciaen los métodos iterativos.Distintas parametrizaciones pueden afectar no solo la interpretación sino también laspropiedades de los estimadores (por ej., unaparametrización puede ser muy interesantedesde el punto de vista de su interpretaciónpráctica, pero muy mala para lograrconvergencia de estimadores).

Familias de funciones no lineales: curvas de crecimiento

Exponencial:

Monomolecular:

Logístico:

Gompertz:

Richards:

( ) ( ); ( ) exp( )dE Y E Y E Y tdt

γ α γ= =

( ) ( ); ( ) exp( )dE Y Y E Y tdt

γ β β α γ= − = − −

( ) ( )( ( )); ( )1 exp( )

dE Y E Y E Y E Ydt t

βγ βα γ

= − =+ − +

[ ] [ ]( ) ( ) log log ( ) ; ( ) exp exp( )dE Y E Y E Y E Y tdt

γ β β α γ= − = − −

( )1( ) ( )( ) 1 ; ( ) 1 exp( ( ))dE Y E YE Y E Y t

dt

κ

κγ β κ γ ζκ β

−⎡ ⎤⎛ ⎞= − − = + − −⎢ ⎥⎜ ⎟

⎝ ⎠⎢ ⎥⎣ ⎦

Ejemplos de otras familias de funciones no lineales

Modelo de un compartimiento

Modelo de difusiónBrowniana en dos dimensiones

Modelo lineal con puntosde cambio:

Modelo polinomialrecíproco (Holliday)

( )( ) ex p ( ) ex p ( )( )

ae a

a e

d kE Y k t k tV k k

= − − −−

2 20( ) exp

4 4x yE Y

t tµπδ δ

⎛ ⎞+= −⎜ ⎟

⎝ ⎠

( ) 12( )E Y x xα β γ−

= + +

( )0 1 1 2( ) ( ) ( ) ( )E Y x I x x I xβ β α β α β α α= + ≤ + + − >

Modelos no lineales mixtos: Ejemplo 1

Supongamos que tenemos árboles que siguenindividualmente un crecimiento logístico.Los árboles se están sometiendo a tres tiposdiferentes de fertilización.Estudiamos 10 árboles elegidos aleatoriamentede cada tipo de fertilización.Tendremos 30 curvas de crecimiento, cuyosparámetros van a depender del tratamiento(efecto fijo) y del árbo individual (efectoaleatorio).

Modelos no lineales mixtos: Ejemplo 2Durante el desarrollo de una droga nueva, esimportante conocer cómo la droga se absorbe en la sangre a medida que pasa el tiempo. Para ello se administra una cantidad conocida de la droga, y se mide la concentración de la mismaen la sangre a intervalos durante varias horas. En este caso se suelen ajustan modelos no lineales (p.ej., de un compartimiento) a los datosde cada individuo. Nos interesa saber cómo los parámetros de estosmodelos dependen de ciertas covariables fijas (porejemplo, edad, si el paciente está sano o enfermo, peso, etc.) y de efectos aleatorios de los pacientes.

Modelos no lineales mixtos: Ejemplo 3

Elegimos ocho lagos aleatoriamente, y en cadalago tomamos veinte muestras de agua (en distintas partes del lago) para estudiar la relación entre la densidad de un ciertomicroorganismo y la concentración de nitratos. Esta relación se modela mediante una curvaexponencial cuyos parámetros dependerán del lago individual (efecto aleatorio). También puede depender de covariables quevaríen:

solamente con los lagos (p.ej., superficie), con las distintas observaciones en el mismo lago(p.ej., estación del año, nivel de eutroficación).

Modelos no lineales mixtos

Los dos primeros ejemplos representancasos de medidas repetidas, mientras queel tercer ejemplo son datos agrupados(muestreo en dos etapas).En todos los casos no hay independenciaentre observaciones tomadas en el mismosujeto (árbol, sujeto o lago).En general, habrá correlación positivaentre estas observaciones.

ModeloVamos a definir al vector de observaciones del i-ésimo sujeto(árbol, paciente, lago) comoLas covariables que no varían en el mismo sujeto se denotarán con el vector ai y las que varían con las distintasobservaciones del sujeto se denotarán con el vector xi =(tij,ui)Podemos pensar en el modelo no lineal mixto como un modelo jerárquico con dos niveles:Nivel 1: Modelo individual:

Este nivel del modelo explica las curvas individuales

Nivel 2: Modelo poblacional:

Este nivel del modelo explica cómo los elementos de βivarían entre los individuos, debido a las covariables, los pparámetros β y a los efectos aleatorios bi .

( , ) 1, ,β= + = …ij ij i ij iy f x e j n

( )1, ,= …i

T

i i iny yy

( , , ) 1, ,β β= = …i i id a b i m

Modelo

El caso más común del modelo poblacional esel del modelo lineal:

La matriz A típicamente depende de lascovariables ai, mientras que la matriz B contienesolamente 0 y 1, aunque también podríadepender de las covariables.

β β= +i i i ibA B

EjemploSe ajustan curvas de crecimiento del rodal para determinar la calidad de sitio a partir de mediciones de parcelas permanentes de Eucalyptus urophylla establecidas en plantaciones en Venezuela.Todas estas parcelas se establecieron utilizando las mismas técnicas de preparación de sitio y establecimiento de plantaciones. Sin embargo pueden diferir en la fuente de la semilla, la calidad de sitio en la cual fueron establecidas, y la localidad geográfica. La variable de interés es la altura promedio de los árboles dominantes en cada lote (los 5 árboles más altos).Estas parcelas permanentes están conformadas por 55 árboles, establecidos con un distanciamiento de 3*3 m, por lo que cada parcela tiene una superficie de 495 m2. Estas parcelas fueron medidas anualmente en la mayoría de los casos a partir del segundo año desde el momento del establecimiento de la plantación. Por lo general no se midieron en el mismo mes, por lo que el intervalo de medición no es exactamente un año; y difieren en el número de mediciones (4-10).

Modelo de Chapman-Richards( )1Modelo indiv idual:

Modelo poblacional:

ii jt

ij i ij

i i

i i

i i

y e e

uvw

γβα

α αβ βγ γ

− ×= − +

= +

= +

= +

En este caso la única variable independiente esel tiempo.Los efectos aleatorios (u, v, w) representan losefectos del lote sobre cada uno de losparámetros del modelo.

Modelo reparametrizadoEn este ejemplo puede ser más interesante estudiar el efecto del lote sobre un parámetro de interés: S, la alturade los árboles dominantes en un tiempo base tb (p.ej., a los6 años). Este parámetro se denomina la “calidad del sitio”. El modelo reparametrizado (a nivel individual) es:

11

ii j

i b

t

ij i ijt

ey S ee

γβ

β

− ×

− ×

⎛ ⎞−= +⎜ ⎟⎜ ⎟−⎝ ⎠

Resumen del modelo no lineal mixto

Vamos a denotarLas covariables seránModelo a nivel individual:

Modelo a nivel poblacional:

1{ ( , ), , ( , )}'ii i i in if x f xβ β=f …

( ', ')'i i iz u a=

( | , ) ( , ) ( , , )var( | , ) ( , , ) ( , , , )

i i i i i i i i i

i i i i i i i i i

E y z b u z by z b u z b

β ββ ξ β ξ

= == =f fR R

( , , ), (0, )i i i id a b b Dβ β= ∼

Modelo marginal inducidoSi integramos a través de la distribuciónde los efectos aleatorios Fb(bi) (“promediamos” los efectos aleatorios), obtenemos el modelo marginal inducidopor el modelo mixto:

( ) { }( | ) ( , , ) ( )

var( | ) ( , , , ) | var ( , , ) |i i i i i b i

i i b i i i i b i i i i

E y z z b dF b

y z E z b z z b z

β

β ξ β

=

= +∫ fR f

( ) { }( | ) ( , , ) ( )

var( | ) ( , , , ) | var ( , , ) |i i i i i b i

i i b i i i i b i i i i

E y z z b dF b

y z E z b z z b z

β

β ξ β

=

= +∫ fR f

Aunque R sea diagonal, var(y|z) no lo es, dado que losefectos aleatorios b inducen correlaciones entreobservaciones del mismo sujeto.En general, el segundo término de var(y|z) es el másimportante, por lo que es común en aplicaciones usar Rdiagonal (es decir, suponer que, condicionado a losefectos aleatorios, las observaciones no estáncorrelacionadas).Esta estrategia es la sugerida por la mayoría de losautores en los libros de texto actuales, a menos quehaya evidencia obvia de correlación no inducida por losefectos aleatorios.

Objetivos de la inferencia

Estimar valores típicos de los parámetros (efectosaleatorios = 0, el centro de su distribución) de f.Estudiar cómo los parámetros varían en la población.Estudiar si esta variación está relacionada con características de los individuos (covariables, etc.).Estos objetivos se logran mediante inferenciasacerca de los parámetros β y D.Los componentes de β describen tanto valorestípicos como la relación entre la respuesta y lascovariables, manteniendo constante el efecto del sujeto.

Objetivos de la inferencia

Como en muchos modelos de regresión, el objetivo también puede ser identificar una forma funcional parsimoniosa para describir la relaciónentre las observaciones y las covariables. Además puede ser de interés caracterizar a lossujetos (“predecir los efectos aleatorios”). En el ejemplo de Eucalipto, nos interesa caracterizara los sitios según su potencial: predecir losvalores de Si, los índices de sitio.

Inferencia sujeto específica o promedio poblacional

Los modelos no lineales mixtos son sujeto específicos(SS): los valores de β relacionan las observaciones con una covariable para un sujeto dado, no para el promediode la población.Por otra parte, los parámetros de un modelo promediopoblacional (PA) representan la relación entre el promediomarginal, E(y|z), con una covariable. Si los modelos fuesen lineales, entonces los parámetros βpueden interpretarse tanto desde el punto de vista SS como PA:

( )( | ) ( )i i i i i b i iE y z X Z b dF b Xβ β= + =∫


En modelos no lineales, los parámetros β de un modelo SS no pueden interpretarse como PA:

Esta integral no se puede resolver analíticamenteen general (por ejemplo, no tiene solución analíticapara efectos aleatorios normales en un modelo no lineal).Por otro lado, si modelamos directamente la esperanza marginal (PA), entonces no podríamosinterpretar sus parámetros como SS.

( | ) ( , , ) ( )i i i i i b iE y z z b dF bβ= ∫ f


En modelos lineales generalizados, la no linealideadsurge naturalmente como descripción empírica de datos. Para datos agrupados (longitudinales o “clustered”), la correlación se puede modelar explícitamente en un modelo PA o implícitamente mediante la introducción de efectos aleatorios en el modelo (SS). Para modelos no lineales también se podrían usarambas estrategias, aunque es más común el enfoqueSS.Lee y Nelder (2004) sugieren que el enfoque SS es más“rico”, ya que a partir de un modelo SS es posibleestudiar una relación marginal (PA), pero no es posibleestudia una relación SS a partir de un modelo PA.

Inferencia basada en verosimilitud

En un modelo no lineal con efectos aleatorios, la densidad conjunta es:

donde la densidad marginal de toma la siguiente forma:

Los efectos aleatorios de distintos sujetos se asumen i.i.d.

1

( ; , , ) ( ; , , )m

i ii

p Y x D p Y x Dβ γ β γ=

=∏i iY x

( ; , , ) ( , , ; , ) ( )i i i i i i i ip Y x D p Y b z a p b D dbβ γ β γ= ∫

Estimación por ML

El proceso de estimación requiere evaluar mintegrales de dimensión k en cada paso de optimización.Las integrales resultantes no tienen una solución analítica y se deben resolver usando aproximaciones numéricas.Aún cuando se use un método para aproximar la integral, por ejemplo, cuadratura Gaussiana, si el número de efectos aleatorios es muy grande, el problema computacional aumenta notablemente.

Otra posible alternativa es aproximar las integrales usando técnicas de Monte-Carlo. Específicamente, la integral se puede considerar como el valor esperado de la función asumiendo una función de probabilidad. Esta alternativa requiere tamaños grandes de muestra y por lo tanto, un gran número de cálculos computacionales en el proceso de optimización para estimar los parámetros del modelo.

Métodos de estimaciónMétodos basados en estimaciones individuales: consideran los parámetros sujeto-específicos relacionados con el modelo poblacional como observaciones y luego ajustan un modelo para estas nuevas observaciones. Métodos basados en aproximaciones lineales: realizan aproximaciones de los datos, llamados pseudos-datos, usando expansión en serie de Taylor alrededor de una estimación razonable de bi. Métodos basados en aproximaciones numéricas de las integrales, p.ej., cuadratura de Gauss-Hermite. Estos métodos se suelen llamar “exactos” ya que consideran la verosimilitud completa de los datos originales a pesar de su aproximación numérica. Métodos Bayesianos: aproximan las integrales usando integración vía Monte Carlo y consideran otro nivel adicional del modelo donde se especifican las distribuciones a priori de los parámetros.

Estimaciones individualesSi el número de observaciones por individuo ni es suficientemente grande, se puede resumir la respuesta de cada individuo yi en las estimaciones , y por medio de éstas hallar las estimaciones de β y D. Tomando los momentos condicionales como una función de βi :

El siguiente paso es ajustar un modelo para cada individuo con base en los dos momentos anteriores. Si la matriz tiene la forma , entonces se puede usar el método de mínimos cuadrados ordinarios para modelos no lineales.

iβ

( )( )

, ( , )

, ( , , )i i i i i i

i i i i i i

E y z f z

Var y z R z

β β

β β γ

=

=

( , , )i i iR b β γ 2inIσ

En otro caso, usando resultados asintóticos,

Debido a la no linealidad de βi en f, la matriz de covarianzasgeneralmente depende de βi, por lo que en la práctica se reemplaza por su estimador. Para ilustrar el método, considere que el segundo nivel del modelo sigue una relación lineal,

El resultado asintótico genera el siguiente modelo:

ˆ , ( , )i i i i iz N Cβ β β∼

i i i iA Bbβ β= +

* *

*

ˆ

ˆ, (0, )

(0, )

β β β≈ + = + +

∼

∼

i i i i i i i

i i i i

i

e A Bb e

e a z N C

b N D

Este modelo es el clásico modelo lineal de efectos mixtos con matriz de covarianza de los errores representada por , lo cual sugiere usar las técnicas estándar para estimar β y D . Cuando la relación en el segundo nivel no es lineal, se usan aproximaciones lineales para esta relación.Este modelo lo puede ajustar usando el procediendo MIXED de SAS o la función lme() de S-PLUS/R.Ventaja: se elimina el problema de estimación en los dos niveles del modelo. Desventaja: requiere un número de observaciones grande en cada individuo para obtener estimaciones razonables.

ˆiC

Aproximaciones a la función de verosimilitud

En este grupo de métodos de estimación, el objetivo es aproximar las integrales implícitas en la función de verosimilitud mediante expresiones cerradas. Esto implica que la función objetivo a ser optimizada tiene una forma cerrada y por lo tanto, las ecuaciones de estimación se generan a partir de las derivadas del logaritmo de la verosimilitud aproximada.Desventaja: no se pueden aplicar métodos o criterios basados en la verosimilitud

Linealización de primer ordenSe trabaja con el primer nivel del modelo, que involucra la parte individual:

Asumiendo que Ri es una matriz definida positiva, y usando su descomposición de Cholesky, se puede definir un nuevo vector de variables aleatorias:

Este vector tiene media 0 y matriz de covarianzas Ini. Del resultado anterior, se deduce que:

Note que los efectos aleatorios continúan como una función no-lineal en el modelo.

( )( )

, ( , )

, ( , , )

β β

β β γ

=

=

i i i i i i

i i i i i i

E y x f x

Var y x R x

( ) ( ){ }12 , , , , ,i i i i i i i iR x b Y f x bε β γ β−= −

( ) ( )1

2, , , , ,i i i i i i i iY f x b R x bβ β γ ε−= +

Expansión alrededor de E(βi)=0La idea en este método es usar una aproximación lineal de primer grado mediante expansión en series de Taylor alrededor del valor esperado de los efectos aleatorios. Esta aproximación genera los pseudo-datos:

donde

Esta aproximación sugiere que los momentos marginales se puede aproximar con:

( ) ( ) ( )1

2, ,0 , , ,0 , , ,i i i i i i i i i iY f x Z x b R x bβ β γ β γ ε−≈ + +

( ) ( )0

, , ,0 , ,i

i i i i ii b

Z x f x bb

β γ β=

∂=∂

( ) ( )( ) ( ) ( )

, , 0

, , ,0 , , ,0

β

β γ β γ

≈

≈i i i

Ti i i i i

E Y f x

Var Y Z x DZ x

( ) ( )( ) ( ) ( )

, , 0

, , ,0 , , ,0

β

β γ β γ

≈

≈i i i

Ti i i i i

E Y f x

Var Y Z x DZ x

Estas ecuaciones son similares a las obtenidas en un modelo lineal mixto de efectos aleatorios.En este caso, los pseudos-datos quedan definidos por los residuales más los efectos fijos (residuales+fijos). Esta aproximación también se usa en la estimación de parámetros de un modelo lineal generalizado mixto mediante cuasi-verosimilitud marginal.Bajo los supuestos de normalidad en los efectos aleatorios, las integrales de la función de verosimilitud se pueden aproximar con densidades normales y dada que Var(Y) depende de β, las derivadas del logaritmo de la función de verosimilitud conllevan a ecuaciones cuadráticas de estimación para β y γ (GEE2).

( ) ( )( ) ( ) ( )

, ,0

, , ,0 , , ,0

β

β γ β γ

≈

≈i i i

Ti i i i i

E Y f x

Var Y Z x DZ x

Este método esta disponible en PROC NLMIXED de SAS, mediante la opción method=FIRO. Si en las ecuaciones de estimación se consideran ecuaciones lineales para β y cuadráticas para D y γ, entonces se puede usar GEE1. Este método es implementado en la macro NLINMIX de SAS mediante la opción expand=zero. En ambos casos, las estimaciones de los errores estándar de β se obtienen usando las propiedades de GEE.

Expansión alrededor de una predicción de bi

La aproximación de las integrales en la función de verosimilitud considerando b=0 claramente es una aproximación no muy buena de su verdadero valor. Lindstrom y Bates propusieron hacer una aproximación usando la expansión en series de Taylor pero alrededor de un valor razonable de bi, llamémoslo bi*, de tal manera que los pseudos-datos quedan definidos por:

( ) ( ){ } ( ) ( )1* * * * *2, , , , , , , , , , ,i i i i i i i i i i i i i i i iY f x b Z x b b Z x b b R x bβ β γ β γ β γ ε−≈ − + +

En este escenario, los pseudos-datos quedan definidos por los residuales, los efectos fijos y los aleatorios (residuales+fijos+aleatorios).De esta manera, la aproximación de los dos primeros momentos está dada por:

Al igual que con la aproximación anterior, se pueden deducir las ecuaciones de estimación (GEE1 o GEE2) para obtener las estimaciones de β, γ y D. Un valor razonable para es el estimador empírico de Bayes (EBLUP).

( ) ( ) ( )( ) ( ) ( ) ( )

* *

* * *

, , , , ,

, , , , , , , , ,

i i i i i i i

Ti i i i i i i i i i

E Y f x b Z x b

Var Y Z x b DZ x b R x b

β β γ

β γ β γ β γ

≈ −

≈ +

( ) ( ) ( )( ) ( ) ( ) ( )

* *

* * *

, , , , ,

, , , , , , , , ,

i i i i i i i

Ti i i i i i i i i i

E Y f x b Z x b

Var Y Z x b DZ x b R x b

β β γ

β γ β γ β γ

≈ −

≈ +

Este tipo de aproximación es usada en la macro NLINMIX de SAS y la función nlme() de S-PLUS/R. Estas rutinas asumen que sigue una distribución normal. Sin embargo, las estimaciones de bi* en el proceso de iteración difieren entre NLINMIX y nlme().Ambas aproximaciones (b=0 y b=bi*) también se usan en modelos lineales generalizados mixtos (por ejemplo, en Proc GLIMMIX).

( , , ; , )i i i ip Y b z a β γ

Métodos condicionales de primer orden: aproximación de Laplace

La aproximación mediante la expansión alrededor de un estimador de bi* también puede derivarse usando la aproximación de Laplacepara integrales que involucran densidades normales. La idea es aproximar la integral usando una aproximación cuadrática alrededor del punto en el cual el integrando toma su máximo (Demidenko, 2004). En general,

{ } ( ) { }2

1 22 ˆ ˆexp g( ) '' exp g( )k

n d g nτ τ τ τπ

−⎛ ⎞≈ ⎜ ⎟⎝ ⎠∫

{ } ( ) { }2

1 22 ˆ ˆexp g( ) '' exp g( )k

n d g nτ τ τ τπ

−⎛ ⎞≈ ⎜ ⎟⎝ ⎠∫

donde es de dimensión kx1, es una función de dominio real que se maximizada en . Esta aproximación es válida cuando el tamaño de muestra n es grande. En particular, en modelos no lineales mixtos, n equivale al número de observaciones por individuo, ni, y a los efectos aleatorios bi. Sin embargo, en teoría se necesita que tanto nicomo m sean grandes.

τ ( )g τ

τ

τ

La aproximación de Laplace en modelos no lineales mixtos ha sido estudiada bajo el supuesto que la matriz de covarianza no depende de los efectos fijos.En tal caso, la densidad marginal de se aproxima mediante:

Note que la densidad marginal anterior tiene la forma de una distribución normal con los momentos iguales a los presentados en la sección de una expansión alrededor de bi.

( ) ( ) ( ) ( ){ } ( ) ( ) ( ){ } { }

1 22

1

( ; , , )

ˆ ˆ2 , , , , ,

1 ˆ ˆ ˆ ˆexp ( , , ) , , , , , ( , , )2

i

i i

nT

i i i i i i i i

TT

i i i i i i i i i i i i i i i i

p Y x D

R x Z x b DZ x b

Y h x b R x Z x b DZ x b Y h x b

β γ

π γ β β

β γ β β β

−−

−

≈

+ ×

⎡ ⎤− − + −⎢ ⎥⎣ ⎦

Este método es uno de los más usados en la actualidad.Esta aproximación se encuentra implementada en el procedimiento NLMIXED de SAS usando la opción Method=FIRO y QPOINTS=1, lo cual indica una aproximación de primer orden con un punto de cuadratura, y estará disponible en PROC GLIMMIX en la versión 9.2 de SAS.

Métodos basados sobre la verosimilitud “exacta”

Los métodos basados en la verosimilitud “exacta” han tenido un auge importante en los últimos años debido a los avances computacionales. En estos métodos el objetivo es aproximar las integrales mediante métodos numéricos. La idea es aprovechar la relación entre las densidades normales y la cuadratura de Gauss-Hermite para aproximar integrales de la forma:

2( ) exp( )f x x dx−∫

Consideremos una densidad normal

siendo los pesos y las abscisas. wj y qj son los Q pesos y puntos de cuadratura de Gauss-Hermite.Los puntos de cuadratura qj están centrados alrededor de cero.

2( , )φ µ σ

2 *

1( ) ( , ) ( )

Q

j jj

f x dx w f xφ µ σ=

≈∑∫*j jw w π= 2j jx qµ σ= +

Cuadratura adaptativa de Gauss-Hermite

Los puntos de cuadratura no están alrededor de 0, sino que se seleccionan en una región apropiada del integrando.En general, para cualquier función a integrar g(x):

donde es la moda de g(x), para y Esta aproximación con Q=1 corresponde a la aproximación de Laplace.

1

ˆ ˆ ˆ( ) 2 ( 2 )Q

j jj

g x dx w g qσ µ σ=

≈ +∑∫µ 1ˆ

dσ =

2

ˆ

( )ˆx

g xdx µ=

∂=

∂2exp( )j j jw w q=

Cuadratura adaptativa de Gauss-Hermite con k efectos aleatorios

donde es el vector de abscisas dadas por:

paraH es la matriz Hessiana correspondiente a la minimización empírica de Bayes de bi.

( ) ( )

( ) ( ) ( ) ( )1

1 22 2

1 1 1

, , , ,

2 , , , , ... , , , , , exps s

k

i i i i i i

Q Q kk

i i i i i j jj j s

p Y b z a p b D db

H z a D p Y r z a p r D w q

β γ

β γ β γ−

= = =

≈

⎡ ⎤⎢ ⎥⎣ ⎦

∫

∑ ∑ ∏

( )1,...,

kj jr r r=

( ){ } 1 2ˆ 2 , ,i i ir b H z a qθ−

= +( )1 ,..., .

Kj jq q q=

Cuadratura

Estos métodos se encuentran implementados en el procedimiento NLMIXED de SAS usando la opción Method=GAUSS para la cuadratura adaptativa de Gauss-Hermite. La parte adaptativa puede ser eliminada si usa las opciones NOAD y NOADSCALE. Otra opción disponible es la cuadratura de Hardybasada en el método del trapezoide adaptativo, Method=HARDY. Sin embargo, éste sólo se puede usar en modelos con un efecto aleatorio. Para modificar los puntos de cuadratura en cualquier método use la opción QPOINTS=.

Métodos basados en un enfoque Bayesiano

Desde el punto de vista Bayesiano, los parámetros son tratados como vectores aleatorios. En este caso, el modelo establece un tercer nivel con la función de densidad a priori para Por lo general, se asume que Una vez se establecen las densidades a priori de cada parámetro, se procede a hallar la densidad a posteriori para Luego, se usa MCMC para generar muestras de las distribuciones a posteriori para aproximar valores específicos de las distribuciones, tales como la moda. Este enfoque está completamente implementado en programas como WinBUGS.

( ) ( ), , , ,D p Dβ γ β γ∼( ) ( ) ( ) ( ), ,p D p p p Dβ γ β γ=

( ), , ,ib Dβ γ

Función / Macro

Método de estimación

Principales aspectos

Aproximación de primer orden (alrededor de 0)EXPAND=ZERO

Similar al método de Beal y Sheiner, y a cuasi-verosimilitud marginal de Breslow y Clayton.Pseudos datos=residuales+fijos.Usa el comando RANDOM en PROC MIXED.Inferencia sujeto-específico y promedio-poblacional.No permite estimar parámetros relacionados con la varianza intra-sujeto.

Aproximación de segundo orden (alrededor de EBLUP)EXPAND=EBLUP

Similar al de Lindstrom and Bates (con algunas modificaciones), y a cuasi-verosimilitud penalizada.Equivalente al anterior cuando los efectos aleatorios entran linealmente al modelo y matriz de diseño no dependen de los efectos fijos.Pseudos datos=residuales+fijos+aleatorios.Usa el comando RANDOM en PROC MIXED.Permite hacer inferencia sujeto-específico.No permite estimar parámetros relacionados con la varianza intra-sujeto.

Estructura marginal Este método es similar a GEE. Los pseudos datos=residuales+fijos.Usa el comando REPEATED en PROC MIXED.Permite hacer inferencia promedio-poblacional.

Macro NLINMIXSAS(datos con distrib. Normal,efectos aleatorios con distrib. normal)

Función / Macro

Método de estimación

Principales aspectos

Aprox. primer orden METHOD=FIRO

Hace aproximación basada en linealización de primer orden alrededor de cero.Si QPOINTS=1, usa la aproximación de Laplace.

Integración por Gauss-HermiteMETHOD=GAUSS

Usa cuadratura adaptativa de Gauss-Hermite.Se pueden modificar los puntos de cuadratura usando QPOINTS=.

Integración Monte CarloMETHOD=ISAMP

Función NLME S-PLUS/R(normal/ normal)

Aprox. de primer orden (alrededor de EBLUP)

Permite estimar parámetros relacionados con la varianza intra-sujeto.

PROC NLMIXEDSAS(datos con cualquier distrib.,efectos aleatorios normales)

Ejemplo 1Se ajustan curvas de crecimiento del rodal para determinar la calidad de sitio a partir de mediciones de parcelas permanentes de Eucalyptus urophyllaestablecidas en plantaciones en Venezuela.La variable de interés es la altura promedio de los árboles dominantes en cada lote (los 5 árboles más altos).Estas parcelas fueron medidas anualmente en la mayoría de los casos a partir del segundo año desde el momento del establecimiento de la plantación. Por lo general no se midieron en el mismo mes, por lo que el intervalo de medición no es exactamente un año; y difieren en el número de mediciones (4-10).

Modelo de Chapman-Richards reparametrizado con índice de sitio

6

11

Modelo indiv idual:

Modelo poblacional:

ii j

i

t

ij i ij

i i

i i

i

ey S ee

S S uv

γβ

β

β βγ γ

− ×

− ×

⎛ ⎞−= +⎜ ⎟⎜ ⎟−⎝ ⎠= +

= +

=

Los parámetros son S, la altura de los árbolesdominantes en un tiempo base tb (6 años), β, relacionado con la velocidad de crecimiento, γ, relacionado con la forma de la curva, y las varianzas de e, u, v. Vamos a suponer que todos los efectos aleatorios son independientes.

Ajuste usando SAS Proc Nlmixedproc nlmixed data=eucalipto qpoints=200;parms s=26 b=0.33 gama=1.1

logse=0.66 logsu=1.24 logsv=-3;si=s+u;bi=b+v;gamai=gama;media=si*((1-exp(-bi*edad))/

(1-exp(-bi*6)))**gamai;model altm~normal(media, exp(2*logse));randomu v ~normal([0,0],[exp(2*logsu),0,exp(2*logsv)])

subject=lotefinca out=omar.ebayes;estimate 'var e' exp(2*logse);estimate 'var u' exp(2*logsu);estimate 'var v' exp(2*logsv);run;

Specifications

Data Set OMAR.EUCALIPTO

Dependent Variable AltM

Distribution for Dependent Variable Normal

Random Effects u v

Distribution for Random Effects Normal

Subject Variable Lotefinca

Optimization Technique Dual Quasi-Newton

Integration Method Adaptive Gaussian QuadratureDimensions

Observations Used 202

Observations Not Used 0

Total Observations 202

Subjects 25

Max Obs Per Subject 17

Parameters 6

Quadrature Points 200

Fit Statistics

-2 Log Likelihood 931.0

AIC (smaller is better) 943.0

AICC (smaller is better) 943.4

BIC (smaller is better) 950.3

Parameter Estimate Std Error

DF t Value Lower Upper

s 26.6589 0.7184 23 37.11 25.1727 28.1451b 0.3240 0.03766 23 8.60 0.2461 0.4019gama 1.1019 0.1036 23 10.64 0.8876 1.3162logse 0.6610 0.05766 23 11.46 0.5417 0.7802logsu 1.2434 0.1484 23 8.38 0.9364 1.5505logsv -3.0081 0.3458 23 -8.70 -3.7235 -2.2927

Ajuste usando macro Nlinmix%nlinmix(data=eucalipto,model=%str(si=s+u;

bi=b+v;gamai=gama;predv=si*((1-exp(-bi*edad))/

(1-exp(-bi*6)))**gamai;),parms=%str(s=26 b=0.33 gama=1.1),stmts=%str(class lotefinca;

model pseudo_altm = d_s d_b d_gama / noint solution cl;

random d_u d_v / subject=lotefinca ;),expand=eblup)run;

Model Information

Data Set WORK._NLINMIX

Dependent Variable pseudo_altm

Covariance Structure Variance Components

Subject Effect Lotefinca

Estimation Method REML

Residual Variance Method Profile

Fixed Effects SE Method Model-Based

Degrees of Freedom Method Containment

Dimensions

Covariance Parameters 3

Columns in X 3

Columns in Z Per Subject 2

Subjects 25

Max Obs Per Subject 17

Number of Observations

Number of Observations Read 202

Number of Observations Used 202

Number of Observations Not Used 0

Covariance Parameter Estimates

Cov Parm Subject Estimate

d_u Lotefinca 12.5251

d_v Lotefinca 0.002707

Residual 3.7684949.0BIC (smaller is better)

945.4AICC (smaller is better)

945.3AIC (smaller is better)

939.3-2 Res Log Likelihood

Fit Statistics

1.27390.879210.781510.099861.0765d_gama

0.38480.23768.361510.037250.3112d_b

28.107425.212036.381510.732726.6597d_s

UpperLowert ValueDFStandard ErrorEstimateEffect

Solution for Fixed Effects

Parameter Estimate Proc Nlmixed

Estimate Macro Nlinmix

s 26.6589 26.6597b 0.3240 0.3112gama 1.1019 1.0765Var (e) 3.7507 3.7684Var (si) 12.0237 12.5251Var (bi) 0.002439 0.002707

El modelo estimado es:

( )( )

( )

( )

[ ] [ ]

1.100.32

0.32 6

1ˆ 26.661

0, 3.75

12.02 00 0 ,

0 0.0024

i j

i

v t

ij i ijv

iid

ij

iid

i i

ey u ee

e N

u v N

− +

− +

⎛ ⎞−= + +⎜ ⎟⎜ ⎟−⎝ ⎠

⎛ ⎞⎡ ⎤⎜ ⎟⎢ ⎥

⎣ ⎦⎝ ⎠

∼

∼

A partir de aquí nos puede interesar probar si el efectoaleatorio sobre el parámetro β es necesario. Para ello, ajustamos el modelo sin este efecto aleatorio y probamos mediante una prueba de verosimilitud.El estadístico del cociente de verosimilitud tiene unadistribución asintótica aproximada por una mezcla de distribuciones chi-cuadrado (Molenberghs y Verbeke, 2007):

2 20 1

1 12 2χ χ+

Modelo -2 log verosim. diferencia p-valor Completo 931.0 4.3 0.0191Reducido 935.3

Nos quedamos con el modelo con los dos efectos aleatorios u, v. Ahora nos interesa ranquear sitios según suvalor predicho de Si

data ebayes2;set omar.ebayes;where effect='u';Si=26.6589+estimate;proc sort;by descending Si;proc print data=ebayes2;var lotefinca Si;run;

Obs Lote Índice de sitio

1 A 31.7961

2 T 31.4899

3 U 31.0629

4 C 30.4714

5 B 30.0149

6 V 29.6337

7 R 29.5695

8 G 28.7344

9 K 28.0321

10 Y 27.4018

11 N 27.0972

12 E 27.0193

13 M 26.1358

Obs Lote Índice de sitio

14 H 26.0780

15 Q 25.7877

16 D 25.4053

17 J 25.2794

18 I 25.2537

19 W 25.2183

20 F 24.9654

21 O 24.2781

22 P 24.1759

23 L 23.6956

24 S 22.2809

25 X 15.9923

Recordemos que el modelo estimado es:

Vamos a ver algunas curvas interesantes que se puedendeducir a partir de la distribución de los efectosaleatorios u, v. Específicamente, podemos simular a partir de unanormal bivariada y obtener la curva mediana, la curvapercentil 25, la curva percentil 75. Observar que todaséstas son curvas sujeto-específicas.También podemos obtener la curva promediopoblacional a partir de la misma simulación.

( )( )

( )

( )

[ ] [ ]

1.100.32

0.32 6

1ˆ 26.661

0, 3.75

12.02 00 0 ,

0 0.0024

i j

i

v t

ij i ijv

iid

ij

iid

i i

ey u ee

e N

u v N

− +

− +

⎛ ⎞−= + +⎜ ⎟⎜ ⎟−⎝ ⎠

⎛ ⎞⎡ ⎤⎜ ⎟⎢ ⎥

⎣ ⎦⎝ ⎠

∼

∼

Curvas SS (Q1, Q2, Q3) y PA (MM)

Curvas SS (Q1, Q2, Q3) y Datos Lote T

Curvas SS (Q1, Q2, Q3) y Datos Lote S

Curvas SS (Q1, Q2, Q3) y Datos Lote M

Ejemplo 2: Absorción de teofilinaLos siguientes datos representan concentración de teofilina (mg/l) luego de una dosis oral de la droga a 12 pacientes (Pinheiro y Bates).Para esta sustancia se puede usar un modelo de un compartimiento, parametrizado de la siguiente manera:

C(t) es la concentración de la droga en el tiempo t luegode una dosis D dada en t=0. ka es la tasa de absorción, ke es la tasa de eliminación, y Cl se denomina“clearance”, el volumen de sangre con el que la droga se elimina.

( )( )( ( )) exp( ) exp( )

a ee a

a e

Dk kE C t k t k tCl k k

= − − −−

Modelo

( )( )

[ ]

1 1

2 2

3 3

2

1 2 3

exp( ) exp( )

exp( )exp( )exp( )

~ (0, )

~ (0, )

ai eiij ei ai ij

i ai ei

i i

ai i

ei iiid

ij e

iid

i i i

Dk ky k t k t eCl k k

Cl bk bk b

e N

b b b N

βββ

σ

= − − − +−

= += +

= +

D

Objetivos

Determinar valores promedio de (ka, ke, Cl).Ver cómo estos parámetros varían en la población de sujetos. Si la variación entre sujetos es grande, será difícil determinar una dosis general óptima para todos, sino que deberáestudiarse en más detalle en subgruposde sujetos.

Estrategia de modelación

1. Comenzar ajustando el modelo con losefectos fijos y los parámetros de lasdistribuciones de efectos aleatorios.

2. Seleccionar efectos aleatoriosimportantes para simplificar la estructura.

3. Usar el modelo final para inferencia.

%nlinmix(data=theoph,

model=%str(cl = exp(beta1 + b1);

ka = exp(beta2 + b2);

ke = exp(beta3 + b3);

predv= dose*ke*ka*(exp(-ke*time)-

exp(-ka*time))/cl/(ka-ke); ),

parms=%str(beta1=-3.22 beta2=0.47 beta3=-2.45 ),

stmts=%str(class sujeto;

model pseudo_conc = d_beta1 d_beta2 d_beta3

/ noint solution cl;

random d_b1 d_b2 d_b3 / subject=sujeto type=unr ;),

expand=zero, procopt=covtest)

run;

Solution for Fixed Effects

Effect Estimate Standard Error

t Value Lower Upper

d_beta1 -3.2763 0.09209 -35.58 -3.4591 -3.0935

d_beta2 0.5126 0.2169 2.36 0.08220 0.9431

d_beta3 -2.5414 0.07629 -33.31 -2.6928 -2.3900

Covariance Parameter Estimates

Cov Parm Subject Estimate Standard Error

Z Value Pr Z

Var(1) sujeto 0.08641 0.04497 1.92 0.0273

Var(2) sujeto 0.5244 0.2487 2.11 0.0175

Var(3) sujeto 0.03780 0.03210 1.18 0.1194

Corr(2,1) sujeto -0.2477 0.3301 -0.75 0.4531

Corr(3,1) sujeto 0.9439 0.08255 11.43 <.0001

Corr(3,2) sujeto -0.3937 0.3864 -1.02 0.3082

Residual 0.4954 0.07072 7.00 <.0001

Eliminaremos el efecto aleatorio b3

proc nlmixed data=theoph;

parms beta1=-3 beta2=0.5 beta3=-2.5

ll1=-1.5 l2=0 ll3=-0.1 ls2=-0.7;

s2 = exp(ls2); l1 = exp(ll1); l3 = exp(ll3);

s2b1 = l1*l1*s2; cb12 = l2*l1*s2;

s2b2 = (l2*l2 + l3*l3)*s2;

cl = exp(beta1 + b1);

ka = exp(beta2 + b2);

ke = exp(beta3);

pred = dose*ke*ka*(exp(-ke*time)-exp(-ka*time))

/cl/(ka-ke);

model conc ~ normal(pred,s2);

random b1 b2 ~ normal([0,0],[s2b1,cb12,s2b2])

subject=subject;

estimate 'cov b1 b2' cb12;

Fit Statistics





Parameter Estimate Standard Error DF t Value Pr > |t|

beta1 -3.2268 0.05950 10 -54.23 <.0001

beta2 0.4806 0.1989 10 2.42 0.0363

beta3 -2.4591 0.05126 10 -47.97 <.0001

ll1 -1.4422 0.2292 10 -6.29 <.0001

l2 -0.01072 0.2871 10 -0.04 0.9710

ll3 -0.07347 0.2439 10 -0.30 0.7694

ls2 -0.6899 0.1363 10 -5.06 0.0005

cov b1 b2 -0.00127 0.03404 10 -0.04 0.9710

Reajustamos con una diagonal en los efectosaleatorios:random b1 b2 ~ normal([0,0],[s2b1,0,s2b2])

Eliminamos la covarianza entre efectosaleatorios.

Fit Statistics





21 0X =


beta1 -3.2267 0.05948 10 -54.25 <.0001

beta2 0.4809 0.1992 10 2.41 0.0365

beta3 -2.4591 0.05118 10 -48.05 <.0001

ll1 -1.4419 0.2291 10 -6.29 <.0001

ll3 -0.07170 0.2449 10 -0.29 0.7756

ls2 -0.6900 0.1363 10 -5.06 0.0005

Label Estimate Standard Error DF t Value Pr > |t|s2 e 0.5016 0.06836 10 7.34 <.0001s2 b1 0.02805 0.01221 10 2.30 0.0444s2 b2 0.4346 0.2020 10 2.15 0.0569

Si elimináramos el efecto aleatorio b2 obtendríamos un estadístico del cociente de verosimilitud X 21.5=77.5.

( ) ( )( )( ) ( )

( )( )( )

[ ]

21 2

1 2

2

1 2

0.48 2.46| ,

3.23 0.48 2.46

exp(2.46 ) exp 0.48

.028 0~ 0,

0 .435

i iij i i

i i

i

iid

i i

D bE y b b

b b

t b t

b b N

+ −=

− + + +⎡ ⎤⎣ ⎦

× − − +

⎛ ⎞⎡ ⎤⎜ ⎟⎢ ⎥

⎣ ⎦⎝ ⎠

Ejemplo 3: crecimiento de granos de trigo

Se está estudiando el crecimiento de granos de trigo durante el ciclo de cultivo. Los datos provienen de un experimento en parcela dividida: 6 variedades (parcela principal) x 4 tratamientos de fertilización (subparcela). En cada suparcela se observa el tamaño del grano de trigo durante el ciclo del cultivo desde antesis a madurez, cada 3 o 4 días. Para este ejemplo analizaremos solamente dos variedades y dos tratamientos de fertilizante (factorial 2x2).En trabajos anteriores se determinó que ese crecimiento tiene forma logística

( )1 exp( )

E Yt

βα γ

=+ − +

Los promedios de cada combinación tratamiento x variedad tienen la siguiente forma:

Promedios de cada variedad

Promedios de cada tratamiento

Objetivos

Caracterizar el crecimiento.Estudiar qué parámetros cambian con la variedad y con el nivel de fertilización.Estimar la variabilidad de los parámetrosen la población de parcelas.Estimar otros parámetros de interés, p.ej., tiempo que demora en llegar al 50% del máximo, velocidad máxima de crecimiento.

Modelo1

2 3

1 10 11 12 13 1 1

2 20 21 22 23 2 2

3 30 31 32 33 3 3

1 exp( / )

( 1) ( 1) ( 1) ( 1)

( 1) ( 1) ( 1) ( 1)

( 1) ( 1) ( 1) ( 1)

~

ijijk ijk

ij ijk ij

ij i ij

ij i ij

ij i ij

i

ijk

y et

I i I j I i I j b c

I i I j I i I j b c

I i I j I i I j b c

e

ββ β

β β β β β

β β β β β

β β β β β

= ++ −

= + = + = + = = + +

= + = + = + = = + +

= + = + = + = = + +

[ ]

2

1 2 3

1 2 3

(0, )

~ (0, )

~ (0, )

id

e

iid

i i i

iid

ij ij ij

N

b b b N

c c c N

σ

⎡ ⎤⎣ ⎦

D

E

Estrategia de modelación

1. Comenzar con el modelo saturado de efectosfijos y parámetros de las distribuciones de efectos aleatorios.

2. Seleccionar efectos aleatorios importantespara simplificar la estructura.

3. Usando la estructura de efectos aleatoriosseleccionada en (2), seleccionar efectos fijosimportantes.

4. Usar el modelo final para inferencia.

Efectos aleatorios

Comenzamos con efectos aleatorios de parcelacompleta y subparcela sobre cada uno de lostres parámetros de la logística, más un error residual.Como tenemos efectos aleatorios jerárquicos(dos “subject” diferentes) no podemos usar Proc Nlmixed. Usamos macro nlinmix.El modelo final solamente asume efectoaleatorio de subparcela sobre β1, y error residual.

%nlinmix(data=grano,

model=%str(… (parte fija del modelo)num = b1+u1+u2; den= 1+(b2+v1+v2)*exp(-tiempo/b3);predv = num/den; ),

parms=%str( … (valores iniciales) ),

stmts=%str(class vartratrep var rep;

model pseudo_ps = d_b10 d_b1v1 d_b1t1 d_b1v1t1

d_b20 d_b2v1 d_b2t1 d_b2v1t1

d_b30 d_b3v1 d_b3t1 d_b3v1t1

/ noint solution cl;

random d_u2 d_v2/ subject=var*rep solution;

random d_u1 d_v1/ subject=vartratrep solution;),

expand=zero, procopt=%str(covtest) )

run;

Efectos fijos

Como la estructura de efectos aleatoriossolamente contiene un “subject”, podemos usarProc Nlmixed para realizar inferencias porverosimilitud (cuadratura).Usando la estructura simplificada de efectosaleatorios, comenzamos a probar los efectosfijos.El modelo saturado incluye efectos principalesde variedad y tratamiento, e interacción, en cada uno de los tres parámetros de la logística.

Modelo1

2 3

1 10 11 12 13 1

2 20 21 22 23

3 30 31 32 33

2

1

1 exp( / )

( 1) ( 1) ( 1) ( 1)

( 1) ( 1) ( 1) ( 1)

( 1) ( 1) ( 1) ( 1)

~ (0, )

~ (0,

ijijk ijk

ij ijk ij

ij ij

ij

ij

iid

ijk e

iid

ij

y et

I i I j I i I j b

I i I j I i I j

I i I j I i I j

e N

b N

ββ β

β β β β β

β β β β β

β β β β β

σ

= ++ −

= + = + = + = = +

= + = + = + = =

= + = + = + = =

21)bσ

proc nlmixed data=grano;

parms b10=400 b1v1=1 b1t1=1 b20=15 b2v1=1 b30=6 b3v1=1

logsu1=2 logse=1;

vare=exp(2*logse); varu=exp(2*logsu1);

if var=1 and trat=1 then do;

b1=b10+b1v1+b1t1; b2=b20+b2v1; b3=b30+b3v1; end;


b1=b10+b1v1; b2=b20+b2v1; b3=b30+b3v1; end;


b1=b10+b1t1; b2=b20; b3=b30; end;


b1=b10; b2=b20; b3=b30; end;

num = b1+u; den= 1+b2*exp(-tiempo/b3);

model ps ~ normal (num/den , vare);

random u ~ normal (0, varu) subject=vartratrep;


b10 423.61 8.4783 15 49.96 <.0001

b1v1 -62.3980 11.2990 15 -5.52 <.0001

b1t1 22.6499 9.0076 15 2.51 0.0238

b20 27.1705 5.2249 15 5.20 0.0001

b2v1 -16.8448 5.3286 15 -3.16 0.0065

b30 4.8973 0.2832 15 17.29 <.0001

b3v1 1.1408 0.4258 15 2.68 0.0172

logsu1 2.7411 0.2333 15 11.75 <.0001

logse 3.0872 0.05798 15 53.25 <.0001

estimate 'var e' vare; estimate 'var u' varu;

estimate 'dias a 50% max en var1'

(b30+b3v1)*log(b20+b2v1);

estimate 'dias a 50% max en var2' b30*log(b20);

estimate 'diferencia en dias a 50%'

(b30+b3v1)*log(b20+b2v1)-b30*log(b20);

estimate 'veloc max en var1 trat1 (mediana)'

(b10+b1v1+b1t1)/(4*(b30+b3v1));


(b10+b1v1)/(4*(b30+b3v1));


(b10+b1t1)/(4*(b30+b3v1));

estimate 'veloc max en var2 trat2 (mediana)’

b10/(4*(b30+b3v1));

Additional Estimates

Estimate Std.err. t Value Pr > |t| Lower Upper

var e 480.34 55.6960 8.62 <.0001 361.63 599.05var u 240.39 112.18 2.14 0.0489 1.2900 479.49dias a 50% max en var1

14.0969 0.3911 36.04 <.0001 13.2633 14.9305

dias a 50% max en var2

16.1717 0.2345 68.98 <.0001 15.6720 16.6714

diferencia en dias a 50%

-2.0748 0.4560 -4.55 0.0004 -3.0466 -1.1029

veloc max en var1 trat1(med)

15.8931 0.7273 21.85 <.0001 14.3428 17.4434


14.9553 0.6883 21.73 <.0001 13.4883 16.4224


18.4766 1.0329 17.89 <.0001 16.2751 20.6782


17.5388 0.9906 17.71 <.0001 15.4274 19.6502

Modelo final

1

2 3

1 1 0 1 1 1 2 1

2 2 0 2 1

3 3 0 3 1

2

21 1

1 ex p ( / )

( 1) ( 1)

( 1)

( 1)

~ (0 , )

~ (0 , )

ijijk ijk

ij ijk ij

ij ij

ij

ij

iid

ijk e

iid

ij b

y et

I i I j b

I i

I i

e N

b N

ββ β

β β β β

β β β

β β β

σ

σ

= ++ −

= + = + = +

= + =

= + =

Curvas sujeto específicas y marginales

Las curvas predichas sujeto-específicas se pueden calcular directamente con el predictor bayesiano empírico de los efectos aleatorios.Las curvas con percentiles de interés de la distribución marginal pueden simularse, o calcularse directamente (en este caso de un único efecto aleatorio) asignando un percentil de la normal al efecto aleatorio:

predict num/den out=predss;

predict b1/den out=predmedmarg;

predict (b1+0.67*exp(logsu1))/den out=predP75marg;

Observaciones y curvas SS parala variedad 1, tratamiento 1

Curvas medianas marginales paracada combinación variedad-tratamiento

Ejemplo 4: Curvas de progreso de enfermedad. Podredumbre blanca del ajo y la cebolla

Hongo en el suelo (Sclerotium cepivorum Berk)Los esclerocios pueden sobrevivir en el suelo durantevarios años (hasta que se plante un cultivo de ajo o cebolla cerca)

Se realizó un estudio en Córdoba, Argentina, como parte de un estudio epidemiológico en dos localidades (Cruz del Eje en 2001, 2002 y 2003, y Jesús María en 2001 y 2002).

Diseño del estudioEl area (~2500m2 en cada ambiente) se plantó con ajo. El espaciamiento fue de 70 cm entre hileras y 10-11 cm entre plantas.El área fue dividida en 10 subáreas (5 subáreas en JM2002). En cada una de las subáreas se marcaron 6 sitios (5 sitiosen JM). Un día antes del transplante, se tomaron muestras de sueloen cada uno de los sitios, y se determinó la densidad de esclerocios (número de esclerocios / 100 g de suelo).En cada uno de los sitios, se marcaron 50 plantas que se monitorearon cada 15 días comenzando 60 días luego del transplante. Se determinó la incidencia de la enfermedad como la proporción de plantas muertas entre las 50 plantasmarcadas (índice de enfermedad).

Curvas de progreso de la enfermedad

Curvas de progreso

Dens Inic ≤15

Dens Inic >15

Modelo “completo”

1 15 2 15

densidad inicial de esclerocios en el ambiente , sitio índice de enfermedad en el ambiente , categoría de

inóculo inicial ( si y si ), sitio , tiempo

ik

ijkm

ik ik m

x i kY i

j j x j x k t

==

= ≤ = >

( )( )( )

[ ] [ ]2

, ,2

, ,

1( | , )1 ex p

| , ~ 5 0 , ( | , )

, 0 , 0 ,

B in o m ia l

ijkm ik ikij ik ij ik m

ijkm ik ik ijkm ik ik

u ij u v ijik ik

u v ij v ij

E Y u vu r v t

Y u v E Y u v

u v N

β

σ σσ σ

=+ − − − +

⎛ ⎞⎡ ⎤⎜ ⎟⎢ ⎥⎜ ⎟⎢ ⎥⎣ ⎦⎝ ⎠

∼

Modelos que vamos a compararModelo # p Intercepto Pendiente Varianzas

11

15

23

36

22

24

F het a, A

45

F het a, A

hom

het a, hom i

het a i

het a i

het i, hom a

het i, hom a

F het a i, A

F het a i, A

F het a i, A

F het a i, A

het a iF het a i, A

Cov

1 F het a .

2 F het a .

3 F het a .

4 F het a i, A no

5 F het a i, A no

6 F het a i, A sí

7 F het a i, A sí

Modelo # p -2 loglik BICModelo 1 11 9790.4 9851.4

Modelo 2 15 9728.5 9811.6

Modelo 3 23 9595.1 9722.6

Modelo 4 36 8670.5 8870.0

Modelo 5 22 8734.4 8856.3

Modelo 6 24 8721.5 8854.5

Modelo 7 45 8638.3 8887.6

Modelo seleccionado:interceptos y pendientes diferentespara cada combinación de ambientee inóculo inicial, efectos aleatorios de intercepto y pendiente (correlacionados),varianzas y covarianza diferentespara categorías de inóculo inicial

Modelo seleccionado

B r ˆuσ ˆvσ ˆuvρAmbiente

DensInicial

CE 2001 <=15 -6.0430 0.05106 2.0471 0.01536 0.2682

CE 2001 >15 -3.1911 0.10911 0.7654 0.02561 -0.4734

CE 2002 <=15 -8.7235 0.03566 2.0471 0.01536 0.2682

CE 2002 >15 -3.9166 0.06155 0.7654 0.02561 -0.4734

CE 2003 <=15 -8.8427 0.05566 2.0471 0.01536 0.2682

CE 2003 >15 -3.7639 0.07335 0.7654 0.02561 -0.4734

JM 2001 <=15 -6.8807 0.03967 2.0471 0.01536 0.2682

JM 2002 <=15 -2.6409 0.04125 2.0471 0.01536 0.2682

JM 2002 >15 -1.8338 0.04907 0.7654 0.02561 -0.4734

Curvas para sitios “típicos”(efectos aleatorios =0)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 20 40 60 80 100 120 140 160

días

Indi

ce d

e en

ferm

edad

CE1 <15

CE1 >15

CE2 <15

CE2 >15

CE3 <15

CE3 >15

JM1 <15

JM2 <15

JM2 >15

Las curvas presentadas no son todas lasposibles, sino que representan los curvascentrales: corresponden a sitios cuyosefectos aleatorios son promedio(recordemos que estamos en unadistribución normal bivariada centrada en 0 para ambos efectos aleatorios). Para otras curvas es posible simularvalores de la normal, y generar curvaspromedio y curvas percentiles.

60 140 60 140 60 140 60 140 60 140

60 140 60 140 60 140 0 5 10 60 140

Time (Days)

40

90

40

90

Dis

ease

inde

x (%

)

CE1 CE2 CE3 JM1 JM2

CE1 CE2 CE3 JM1 JM2

init. density<=15 init. density<=15 init. density<=15 init. density<=15 init. density<=15

init. density>15 init. density>15 init. density>15 init. density>15 init. density>15

Q3Median Mean Q1

Correlaciones marginalesinducidas por el modelo mixto

No solamente podemos simulardistribuciones marginales de Y, sino quetambién es posible simular lasdistribuciones marginales bivariadas de dos observaciones del mismo sujeto en distintos tiempos. A partir de esta distribución marginal podemos calcular las correlaciones entreobservaciones del mismo sujeto.

Correlaciones entre observacionesdel mismo sitio en CE3 (x <15)

Correlaciones entre observacionesdel mismo sitio en CE3 (x >15)

ResumenBreve repaso de modelos no lineales. Parametrizaciones alternativasModelos no lineales mixtosInferencia promedio poblacional y sujeto específicaMétodos de estimación e inferencia.Ejemplo 1: curvas de crecimiento en Eucalipto.Ejemplo 2: modelo de un compartimiento para absorciónde teofilina.Ejemplo 3: curvas de crecimiento de granos de trigo(diseño de parcelas divididas).Ejemplo 4: curvas de progreso de enfermedad (modelolineal generalizado mixto con distribución binomial).

ReferenciasDavidian, M. and M. Giltinan (1995). Nonlinear Models for Repeated Measurements Data. Chapman and Hall.Davidian, M. and M. Giltinan (2003). Nonlinear Models for Repeated Measurements Data: An Overview and Update. JABES 8: 420-437.Demidenko, E. (2004). Mixed Models. Theory and Applications. Wiley. Diggle, P., P. Heagerty, K. Liang and S. Zeger (2002). Analysis of Longitudinal Data. Oxford University Press, second edition.Lange, K. (1988). Numerical Analysis for Statisticians. Springer.Lee, Y. and J. Nelder (2004). Conditional and marginal models: Another view. Statistical Science, 19: 219–238. Littell, R.C., Milliken, G.A., Stroup, W.W., Wolfinger, R.D., Schabenberger, O. (2006), SAS System for Mixed Models, 2nd.ed. SAS Institute Inc.McCulloch, C. and S. Searle (2001). Generalized, Linear and Mixed Models. Wiley.Molenberghs, G. and G. Verbeke (2005). Models for Discrete Longitudinal Data. Springer.Pinheiro, J.C. and Bates, D.M. (2000). Mixed-Effects Models in S and SPlus. Springer.

aplicaciones de modelos no lineales mixtos - …academic.uprm.edu/rmacchia/nolinealesmixtos.pdf ·...

Documents