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APLICACIÓN DE LA

FARMACOGENÉTICA EN ESPAÑA

MARCO ACTUAL Y PROYECTOS DE FUTURO

Javier Milara Payá: PharmD, PhD

Investigador Miguel Servet ;ISCIII

Servicio de Farmacia CHGUV

Grupo PkGen

Existe información farmacogenética de aproximadamente el 25% de

los fármacos utilizados (PharmGKB DATABASE)

% Efectividad de los tratamientos

•Alzheimer 30

•Arritmias cardíacas 60

•Artritis reumatoide 50

•Asma 60

•Depresión (SSRI) 62

•Diabetes mellitus 57

•Esquizofrenia 60

•Hepatitis C 47

•Oncología 25

•Osteoporosis 48

RA a medicamentos

4 billones $/ año (5% de las admisiones H.)

4ª causa de muerte (100.000 muertes/ año)

El estudio farmacogenético permite reducir

las RA en un 10-25% y se estima que llegue al

15-40% adicional

Spear, Trends Mol Med 2001;7(5):201

¿ La FG es una realidad Hospitalaria en España ?

• Actualmente existen alrededor de 49 test farmacogenéticos comercializados con

diferentes indicaciones, aunque su financiación pública no es homogénea

¿ Quién realiza actualmente pruebas farmacogenéticas en el S.N.S ?

Existe una gran heterogeneidad en la aplicación de la Farmacogenética Clínica

¿ La FG es una realidad Hospitalaria en España ?

•S. Diagnóstico Genético:

•S. Análisis Clínicos:

•S. Anatomía Patológica:

•S. Farmacia Hospitalaria:

•S. Microbiología:

•S. Externos o Independientes:

¿ Cúal es el posicionamiento actual del Farmacéutico

Hospitalario en la Farmacogenética Clínica ?

Evolución técnica

Atribuciones clásicas del Farmacéutico Hospitalario

Participación en la dosificación/

indicación basadas en informes

farmacogenéticos

HGU Reina Sofía

H. Santa María del Rosell

H. Reina Sofía

H.U. Virgen de las Nieves

HGU. Gregorio Marañón

F. Jimenez Diaz

HU Getafe

HCU Salamanca CHU de Vigo

CHU Santiago de Compostela

CHU A Coruña

F. Onkologikoa San Sebastián

H de Gorliz

CU de Navarra

F. de l’Espirit Sant

HU Joan XXIII

HC Alt Penedés

H de la Santa Creu i Sant Pau

H S Joan de Déu-Esplugues

HU Dr. Josep Trueta-Girona

CS Parc Taulí – Sabadell

HC de Barcelona

H Sant Pau i Santa Tecla

H. Clinic Barcelona

HU Nuestra Señora de Candelaria

H. La Fe

CHGU Valencia

H Dr. Peset

HG Alicante

HG. Castellon

H. Arnau de Vilanova

H. clínico

32 Centros Hospitalarios Nacionales Encuestados

Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales


HGU Reina Sofía

H. Santa María del Rosell

H. Reina Sofía

H.U. Virgen de las Nieves

HGU. Gregorio Marañón

F. Jimenez Diaz (S. genética)

HU Getafe

HCU Salamanca CHU de Vigo

CHU Santiago de Compostela

CHU A Coruña

F. Onkologikoa San Sebastián

H de Gorliz

CU de Navarra

F. de lÉspirit Sant

HU Joan XXIII

HC Alt Penedés

H de la Santa Creu i Sant Pau

H S Joan de Déu-Esplugues

HU Dr. Josep Trueta-Girona

CS Parc Taulí – Sabadell

HC de Barcelona

H Sant Pau i Santa Tecla

H. Clinic Barcelona

HU Nuestra Señora de Candelaria

H. La Fe

CHGU Valencia

H Dr. Peset

HG Alicante

HG. Castellón

H. Arnau de Vilanova

H. Clínico

SF que NO realizan FG asistencial o en investigación

SF que SI realizan FG asistencial o en investigación (o bien está proyectada en un futuro)

Total Servicios de Farmacia

participantes

n= 32

Encuestas contestadas

CON actividad FG

n= 17

Encuestas contestadas SIN

actividad FG

n= 15

Servicios de Farmacia con

actividad asistencial/

investigadora

n= 7

Servicios de Farmacia

con actividad

investigadora

n= 7

Servicios de Farmacia

con actividad futura

n= 3


7%10% 4%

4%

7%

3%21%

10%

7%

10%

14%3%

% Servicios de Farmacia

Abacavir = 2

Acenocumarol = 3

Antiretrovirales = 1

Antidepresivos/ antipsicóticos = 1

Azatioprina/ 6-MP = 2

Efavirenz/ nevirapina = 1

5-FU = 6

Irinotecan = 3

Metotrexato = 2

PegInt/ RBV = 3

Tacrolimus = 4

Tamoxifeno = 1

Tipo de Fármaco analizado en la actividad Asistencial


Fármaco = nº de hospitales


ABACAVIR

Mallal, et al. NEJM (2008) 358(6):568-79

ESTUDIO PREDICT-1

HLA-B*5701 presenta una fuerte asociación con la reacción de HSB asociada a abacavir. El 100% de los pacientes con esta variante presenta HSB

abacavir (Ziagen®) abacavir /lamivudine/zidovudine (Trizivir®)

Algoritmo de decisión simple: Test pre-tratamiento

•HLA-B*5701 positivo = No tratar con abacavir

SF. HGU. Gregorio Marañón

SF del HCU. Salamanca

RT-PCR a tiempo real


ACENOCUMAROL Sintrom®

MÚLTIPLES ESTUDIOS

CYP2C9 1*/2*/3*; rs1057910, rs1799853

VKORC1; rs9923231

APOE; rs7412, rs429358

CYP4F2; rs2108622

Explican 30% de

la variabilidad

Johnson JA . Clin Pharmacol Ther. 2011. 90(4):625-9

Explican 45-50%

de la variabilidad


Algoritmo de dosificación: basado en características clínicas y genotipo

•VKORC1, CYP2C9 y CYP4F2

+

•Características clínicas

Ajuste de dosis según INR deseado

SF. HU. Virgen de las Nieves, Granada

RT-PCR a tiempo real; microarray; sequenom

International Warfarin Pharmacogenetics Consortium N Engl J Med. 2009 Feb 19;360(8):753-64

SF. CHU. A Coruña

SF. HUP. La Fe, Valencia

SF. HU. Nuestra Señora de Candelaria, Tenerife

Efavirenz, Nevirapina


•Variantes del CYP2B6 (516 G>T) explican la variabilidad interindividual de las

concentraciones plasmáticas de efavirenz y nevirapina

•Aunque existen modelos de optimización de dosificación basados FC/FG, hoy día

sigue prefiriéndose el ajuste FC

Atripla®

Sustiva®

Antirretrovirales IP

•Variantes del CYP3A4 (-392 A >G) y CYP3A5 (6986 A>G) influyen en la toxicidad

de los IP

Ther Drug Monit. 2010. 32(5):579-85

SF. HCU. Salamanca


Antidepresivos/ antipsicóticos


•Fármacos en psiquiatría

•Los efectos secundarios son causa frecuente de interrupción o fracaso del

tratamiento

•El tiempo requerido para obtener el efecto óptimo es muy prolongado (3-8

semanas), necesitándose contínuos ajustes de la dosis.

•La selección del fármaco y la dosis se hace en gran medida de modo

empírico

•Las dosis pueden variar considerablemente entre individuos

•No es posible una monitorización del fármaco

•CYP2D6 : uno de los responsables de las diferencias de respuesta entre

individuos

•El enzima CYP2D6 metaboliza muchos fármacos utilizados en psiquiatría

•Alta variabilidad entre individuos y poblaciones

•Entre el 7-10% de los Europeos tienen actividad del CYP2D6 reducida

(metabolizadores lentos)

Antidepresivos

Imipramine 30 75 130 180

Doxepin 35 77 120 170

Maprotiline 35 77 120 170

Trimipramine 37 83 125 175

Desipramine 40 76 117 165

Nortriptyline 48 90 115 155

Clomipramine 60 85 112 145

Paroxetine 65 90 108 143

Venlafaxine 68 85 105 130

Amitriptyline 70 90 105 135

Mianserin 70 87 110 135

Antipsicóticos

Perphenazine 30 80 130 170

Thioridazine 37 82 127 165

Olanzapine 50 100 120 155

Zuclopenthixol 55 85 115 142

Aripiprazole 60 85 112 130

Flupentixol 68 80 117 135

Haloperidol 67 90 108 126

PM IM EM UM


AJUSTE DE DOSIS; % de la dosis normal

Molecular Psychiatry (2004) 9, 442–473


• Actualmente el análisis farmacogenético en la terpia de los trastornos

depresivos y psicóticos NO SE APLICA EN LA ASISTENCIA SANITARIA

•Existen muchos otros factores que determinan la respuesta a este tipo de

fármacos:

-Mutaciones en receptores dopaminérgicos

-Mutaciones en transportadores de serotonina

-Mutaciones en los receptores de noradrenalina

-Mutaciones en la subunidad β de la proteína G (GBN3)

SF. HCU. Salamanca

Microarrays


AZATIOPRINA/ 6-MP

Eichelbaum et al., Annu. Rev. Med. 2006.57:119-137.

Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento

•TPMT*2, *3A, *3C: Disminución de dosis/ retirada de medicación

Number Frequency

Subjects Alleles *1 *3A *3C

Caucasican 271 542 0.958 0.037 0.006Mayo

Study Chinese 253 506 0.982 0 0.018

Caucasican 199 398 0.952 0.045 0.003AberdeenStudy* Chinese 192 384 0.977 0 0.023

*Collie-Dugid et al., Pharmacogenetics 9:37-42, 1999

SF. CHU. A Coruña


RT-PCR a tiempo real; Microarrays, Sequenom


SF. HUP. La Fe


5-Fluoracilo/ capecitabina

El riesgo de toxicidad se encuentra asociado a variaciones

en los genes DPYD y TYMS

DPYD = DPD (Dihydropyrimidine Dehydrogenase)

TYMS = TS (Thymidylate Synthase)

Estudio Pacientes

Grado de

toxicidad

global 3-4

DPYD y

grado de

toxicidad 3-4

DPYD y

toxicidad

riesgo relativo

Morel n = 487 9% 60% 7-fold

Schwab n = 683 16% 50% 3-fold

JCO. 2008;26(13): 2130-2137

Estudio Pacientes

Grado de

toxicidad

global 3-4

TYMS y

grado de

toxicidad 3-4

TYMS y

toxicidad

riesgo relativo

Meta

analysis n = 200 22% 52% 2.5 fold

Schwab n = 683 16% 22% 1.4 fold

85%

• Más de 40 variaciones diferentes en DPYD dan lugar a la deficiencia de DPD.

- Las más frecuentes son IVS14+1 G>A, D949V, y I560S

Mol Cancer Ther 2006. 5(11): 289-291.

• Variaciones en TYMS

– 2R/2R

– 2R/3R

– 3R/3R

– 4R

1 de cada 4 individuos presentan una variación que incrementa el riesgo de toxicidad relacionada con 5-FU

DPYD – 5%

TYMS – 15-20%

Mol Cancer Ther 2006. 5(11): 289-291.

Pharmacogenomics J 2001.1(1): 65-70.



•Variaciones DPYD + variaciones TYMS: Disminución de dosis hasta el 50%

SF. HU. Virgen de las Nieves

Secuenciación, RT-PCR a tiempo real, sequenom


SF. HUP. La Fe

SF. CHU. Santiago de Compostela

SF. HCU. Salamanca

SF. H. de la Santa Creu i Sant Pau


Irinotecan: CPT11

Variaciones en UGT1A1 (UGT1A1*28: A(TA)7) – directamente relacionadas con la

elevación plasmática prolongada de SN-38 dando lugar a efectos mielosupresores

SF. CHU de Vigo


FDA aprueba el test en diciembre, 2005. Todavía no se sabe con certeza que dosis administrar


•Variaciones UGTA1A1*28: Disminución de dosis de hasta el 50%

SF. CHU. Santiago de Compostela

RT-PCR a tiempo real, PCR convencional,

SF. HGU. Gregorio Marañón SF. HCU de Salamanca SF. H. de la Santa Creu i Sant Pau

Metotrexato


MTHFR, 677C>T y 1298A>T; disminución de niveles y actividad de MTHFR : aumento toxicidad de MTX

Fenotipo activo: 677 CC + 1298 AA

677 CT + 1298 AA

677 CC + 1298 AT

Fenotipo inactivo: 677 TT + 1298 TT

677 CT + 1298 AT

Nat Rev Rheumatol. 2011 Aug 9;7(9):537-50


•En tratamiento de Leucemia Linfoblastica aguda: protocolo ALL/SHOP

administracíón de 5mg/m2 en MTHFR WT, y reducción de dosis a 3mg/m2 en

homocigotos 677T y 1298C en la fase de consolidación

•En tratamiento de la Artritis Reumatoide: los portadores de alelos no mutados de

MTHFR pueden beneficiarse de aumento de dosis de MTX antes del cambio a

biológicos


Servicio de Farmacia del H. Reina Sofía

Servicio de Farmacia del HU. Virgen de las Nieves

SF. HUP. La Fe

RT-PCR a tiempo real, PCR convencional, sequenom

The Pharmacogenomics Journal (2012) 12, 379–385

PEG-Interferon/ RBV e inicio de tratamiento con Telaprevir/ Boceprevir


Nature. 2009 Sep 17;461(7262):399-401 Nat Genet. 2009 Oct;41(10):1100-4.

Nat Genet. 2009 Oct;41(10):1105-9.

Gen IL-28B;

SNPs

Alelo

respondendor

Alelo no

respondendor

Asociación con

RVS

rs12979860 C T 1,37x10-28

rs7248666 A G 3,2x10-30

rs8099917 T G 5x10-14

rs8105790 C T 5,5x10-28

Paciente

• Edad, Sexo, Raza, Peso

• Resistencia a la insulina

• Hígado graso

• Salud Mental

• Hábitos tóxicos

• Grado de fibrosis hepática

• HIV coinfección

• Carga genética

VHC

• Genotipo

• VHC RNA

Tratamiento

• Adherencia a pegIFN/RBV

• Dosificación RBV ajustada por peso (genotipos 1/4)

• Mejorar las tasas de respuesta con IP (genotipo 1)



•Variaciones IL-28B rs12979860 alelo T junto a variables clínicas: comenzar

tratamiento con IP



SF. HCU de Salamanca

Grupo PkGen: 11 hospitales



Tacrolimus

CYP3A4

CYP3A5

FASE I: Oxidación

METABOLISMO

INTESTINO: EFECTO PRIMER PASO

FASE I: Oxidación

ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN

EXCRECIÓN

Unión a P.PlasmáticasAlbúmina

CYP3A4

CYP3A5



•Variaciones CYP3A5*1 / CYP3A5*1*3 en transplante renal; comenzar

inmunosupresion con tacrólimus 0,3 mg/kg/día

•Variaciones CYP3A5*3*3 en transplante renal; comenzar inmunosupresion con

tacrólimus 0,15 mg/kg/día

RFLP, microarray, secuenciación, RT-PCR a tiempo real

SF. CHU. A Coruña



SF. HU. Nuestra Señora de Candelaria

SF. HUP. La Fe

TAMOXIFENO


Los estudios del Breast International Group (BIG-1-98) y ATAC, sugieren que el test

CYP2D6 no tiene valor en la práctica clínica

J Natl Cancer Inst. 2012. 104:441–451

J Natl Cancer Inst. 2012. 104:452–460

The Pharmacogenomics Journal. 2013. 13, 1–11

ESTUDIOS POSITIVOS

N HR P

Bijl. 2009 85 2.1 .03

Goetz. 2005 190 1.86 .08

Kiyotani 2008/2010 282 9.5 <.001

Newman 2008 68 3.6 .04

Ramon 2009 91 >1 .02

Schroth 2007 197 1.89 .02

Schroth 2009 1325 1.29 .02

Xu 2008 152 4.7 .04

ESTUDIOS NEGATIVOS

N HR P

Dezentje. 2010 747 1 NS

Toyamo. 2009 154 NS

Okishiro. 2009 173 .6 .39

Nowell. 2005 162 .67 .19

Nowell. 2005 162 .67 .19

Wegman. 2007 677 <1 .055

Wegman. 2005 76 <1 NS



•Variaciones CYP2D6 en su genotipo metabolizador lento;

Probable riesgo de recaida antes de los 5 años en mujeres potmenopáusicas

tratadas con tamoxifeno


SNaPshot, PCR y electroforesis

Goetz, 2005

Tiempo libre de recaída; CYP2D6


Principales técnicas de análisis utilizada por los Servicios de Farmacia encuestados


Principales barreras actuales en la implantación de la Farmacogenética

en los Servicios de Farmacia

1. Actitud de los Gestores Hospitalarios

2. Personal formado en Farmacogenética y Farmacia Hospitalaria

4. Aceptación y demanda por parte de los clínicos

5. Coste inicial de infraestructuras y coste/ eficacia de las pruebas

3. Selección óptima de las pruebas e informes a realizar

Inversión Inicial mínima

Inversión inicial Técnicas básicas

PCR-RFLP

Técnica RT-PCR

discriminación alélica

Técnica RT-PCR HRM

Requerimiento

estructural mínimo

22.790 EUR 22.790 EUR 22.790 EUR

Aislamiento de DNA

sangre

150 EUR 150 EUR

150 EUR

Aislamineto de DNA

de tejido parafinado

7.160 EUR 7.160 EUR

7.160 EUR

Cuantificación e

integridad de la

muestra

13.420 EUR 13.420 EUR

13.420 EUR

Reacción de

genotipado

4.720 EUR 22.810 EUR 22.472 EUR

TOTAL 48.240 EUR 66.330 EUR 65.992 EUR

• Coste inicial de infraestructuras y coste/ eficacia de las pruebas



• Coste inicial de infraestructuras y coste/ eficacia de las pruebas



Gasto por 1 genotipado y por 1 paciente

Inversión inicial Técnicas básicas

PCR-RFLP

Técnica RT-PCR

discriminación alélica

Técnica RT-PCR HRM

Aislamiento de DNA

sangre

9,3 EUR 9,3 EUR

9,3 EUR

Aislamineto de DNA

de tejido parafinado

15,5 EUR 15,5 EUR

15,5 EUR

Cuantificación e

integridad de la

muestra

2,92 EUR 2,92 EUR

2,92 EUR

Reacción de

genotipado

4.62 EUR 6.94 EUR 3,63 EUR

TOTAL 32,34 EUR 34,66 EUR 31,35 EUR

Estos precios incluyen gasto de fungible y gasto de tiempo de personal

Actividad Investigadora y Futuro de la FG en los Servicios de Farmacia


SF. HGU de Alicante

SF. H. Dr. Peset

SF. CHGU. de Valencia

SF. HUP. La Fe

SF. HCU. Salamanca

SF. CU. de Navarra


SF. CHU. A Coruña

SF CHU. Santiago de Compostela

Fármaco = nº de hospitales

SF CHU. de Vigo

SF HGU. Reina Sofía (Murcia)

SF H. Santa María del Rosell (Cartagena)

SF HU. Virgen de las Nieves

SF H. Reina Sofía (Córdoba)


GRUPO COORDINADOR

Hospital de S. Juan de Dios de Barcelona: Rosa Farré

Hospital Reina Sofia de Córdoba: MªDolores Aumenté

Clínica Universidad de Navarra: Azucena Aldaz

Hospital Clinic de Barcelona: Dolors Soy

Hospital La Fé de Valencia: Remé Marqués

Hospital General de Alicante: Patricio Más

Hospital Juan Canalejo de A Coruña: María Outeda

Hospital General de Valencia: Javier Milara

H.G.U Gregorio Marañón: Marisa Martin Barbero

Hospital Universitario Santa Lucía: Mari Sergia García Simón

H. Universitario Río Hortega de Valladolid: Rosendo Almendros Muñoz

El grupo o comité coordinador es el responsable de establecer las líneas estratégicas de trabajo y coordinar

las diferentes actividades que desarrolle el grupo así como definir la filosofía de actuación en la que se basen

dichas actividades

Proyectos de Investigación promovidos por el grupo PkGen

Influencia del estado polimórfico de IL28B en la respuesta al tratamiento

con interferon-α/β pegilado/ribavirina en pacientes con hepatitis C

pertenecientes a hospitales españoles.

Optimización de la farmacoterapia antifúngica mediante el empleo de la

farmacocinética clínica


Proyectos Docentes: Curso FG online

Guías Práctica Clínica NCCN

Determinar estado mutacional del gen KRAS

al diagnóstico

MUCHAS GRACIAS

LA FARMACOGENÉTICA EN LOS SERVICIOS DE FARMACIA

EMPIEZA A SER UNA REALIDAD

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=fundaci%C3%B3n+de+investigaci%C3%B3n+hospital+general+de+valencia&source=images&cd=&cad=rja&docid=-tnvprlBs5YeqM&tbnid=trw0kTv_tEEMkM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.valenciaopinion.es%2Fla-fundacion-investigacion-hospital-general-liderara-un-grupo-que-investigara-farmacos-para-reducir-los-efectos-de-la-polucion-atmosferica%2F&ei=aYcFUaLPDM2W0QXh-4CACQ&bvm=bv.41524429,d.d2k&psig=AFQjCNFVCelFwJnKrITzxpzHRvPBUd_r1w&ust=1359403241715594

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=hospital+general+de+valencia+&source=images&cd=&cad=rja&docid=kKbLVWtw31fu1M&tbnid=Mum2XPxXGDth2M:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fvicentecliment.wordpress.com%2F2010%2F11%2F16%2Fhospital-sucio%2F&ei=RpgFUbXBIsqX0QW82IEg&bvm=bv.41524429,d.d2k&psig=AFQjCNFDKjKxx9mxV3xl5X6xOHM5KqYwVA&ust=1359407558926169

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