antirretrovirales (tratamiento vih)
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Prof: Reynaldo Parra
TEMA: Antirretrovirales / Tratamiento de VIH
Sustentantes:
Ramón Hernández – 100250627
Luis Miguel De Jesús – 100206787
Banieza Francisco - 100142489
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE SANTO DOMINGO (UASD)FACULTAD DE CIENCIA DE LA SALUD
ESCUELA DE FARMACIA
OBJETIVOS GENERALES
Presentar y discutir los diferentes fármacos que
intervienen en el tratamiento del VIH.
Entender el impacto de la infección por VIH a nivel
mundial.
Mejorar el diagnóstico y el control de la infección por
VIH.
VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
(VIH)
Es un lentivirus que causa la infección
por VIH y con el tiempo el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (sida).
El sida es una enfermedad humana que
progresa hacia la falla del sistema
inmune, lo que permite que se desarrollen
infecciones oportunistas y cánceres
potencialmente mortales.
EPIDEMIOLOGÍA
35 millones
de personas
HASTA LA
FECHA
2015
Fallecieron
1.1 millones
2015
36.7 millones
de personas
infectadas
2.1 millones
contrajeron
ese año
En RD mas de 45 mil personas
padecen de VIH o SIDA y
reciben tratamientos
antirretrovirales a través de
CONAVIHSIDA
FACTORES DE RIESGO
Practicar coito anal o vaginal sin protección.
Padecer alguna otra infección de transmisión sexual como sífilis, herpes, clamidiasis, gonorrea o vaginosis bacteriana.
Compartir agujas o jeringuillas contaminadas, soluciones de droga u otro material infeccioso para consumir drogas inyectables.
Recibir inyecciones, transfusiones sanguíneas o trasplantes de tejido sin garantías de seguridad o ser objeto de procedimientos médicos que entrañen corte o perforación con instrumental no esterilizado.
Pincharse accidentalmente con una aguja infectada, lesión que afecta en particular al personal sanitario.
Hay ciertos comportamientos y afecciones que
incrementan el riesgo de que una persona contraiga el
VIH, entre ellos:
ANTIRRETROVIRAL
Son medicamentos antivirales específicos para el tratamiento de infecciones por retrovirus como, por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Diferentes antirretrovirales se utilizan en varias etapas del ciclo vital del VIH. El conjunto de varias combinaciones de tres o cuatro fármacos se conoce como Terapia Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA).
HISTORIA
Primer antirretroviral en 1987, la Zidovudina.
Los primeros antirretrovirales pertenecieron al
grupo de los análogos nucleósidos (ITIAN) activos
frente a la enzima transcriptasa inversa (TI).
Combinación de fármacos 1995-1996.
PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD
RELACIONADA CON VIH
PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA DE VIH
El objetivo del tratamiento es suprimir la replicación
viral tanto como sea posible por el periodo más largo
posible.
El estándar actual de tratamiento es utilizar al menos tres
fármacos de manera simultánea durante todo el
tratamiento.
INICIAR
TRATAMIENTO
• Células CD4+ ≤ 350
células/mm3
• Mujeres embarazadas
infectadas con VIH
• Nefropatía por VIH
Luis Miguel De Jesús
100206787
Análogos
nucleósidos
(ITIAN):
Zidovudina Didanosina Estavudina Lamivudina Tenofovir Emtricitabina Abacavir
Análogos no
nucleósidos
(ITINN):
Nevirapina Efavirenz Delavirdina Etravirina Rilpivirina
Deben penetrar las células
y someterse a fosforilación
a fin de generar sustratos
sintéticos para la enzima.
Los análogos fosforilados
bloquean la replicacíón del
genoma vírico inhibiendo de
manera competitiva la
incorporación de
nucleótidos naturales.
La resistencia a los inhibidores de la transcriptasainversa nucleósidos, en especial los análogos de latimidina, ocurre con lentitud en relación con losNNRTI y los inhibidores de la proteasa. Casi entodos los casos, la resistencia de grado alto requiereun mínimo de tres a cuatro sustituciones decodones, aunque una inserción de dos aminoácidosse acompaña de resistencia a todos los fármacos enesta clase.
Inhibe la polimerasa y del DNAhumano
Inhibe la enzima mitocondrial
Anemia
Granulocitopenia
Miopatía
Neuropatía periférica
Pancreatitis
Es un análogo sintético de la timidina conactividad potente en una gama amplia deretrovirus incluyendo VIH-1, VIH-2 y losvirus línfotrópicos de células T humanas(HTLV) I y II. El medicamento no tieneefecto en células ya infectadas con VIH. Esmás eficaz en linfocitos activados porquela enzima fosforiladora, cinasa de timidina,es específica de la fase S.
La didanosina es un análogo
nucleósido de la purina activo contra
V1H-1, VIH-2 y HTLV-1. Una vez que
penetra en la célula, se convierte por
fosforilación en el anabolito activo 5 '-
trifosfato de didesoxiadenosina. Las
mutaciones de codón único,
incluyendo las TAM, pueden
contribuir a la resistencia a la
didanosina.
La estavudina es un inhibidor de la
transcriptasa inversa análogo de la timidina
sintético activo en VIH-1 y VIH-2. Una vez
que penetra en la célula, es fosforilada en su
forma activa, el 5'-trifosfato de estavudina.
A diferencia de la zidovudina, el
monofosfato no se acumula dentro de las
células. La estavudina se absorbe bien y su
biodisponibilidad no se afecta por
alimentos.
La lamivudina es un análogo de la citosina
activo en VIH-1, VIH-2 y HBV. La molécula se
manufactura como el enantiómero cis-(-) puro
que es más potente y mucho menos tóxico.
La especie activa es el derivado trifosfato
intracelular, que tiene una afinidad baja por la
polimerasa de DNA humana.
Este efecto puede contribuir a los beneficios
víricos sostenidos del tratamiento combinado
con lamivudina y zidovudina.
El tenofovir es un derivado del 5'-
monofosfato de adenosína que carece
de un anillo de ribosa completo y es el
único análogo nucleótido que se
encuentra en la actualidad en el
mercado para el tratamiento de la
infección por VIH. Es activo en VIH-1,
VIH-2 y HBV.
La emtricitabina es un análogo de la
citosina relacionado desde el punto de
vista químico con la lamivudina y
comparte muchas de sus propiedades.
Es activo en VIH-1, VIH-2 y HBV.
Ocurre resistencia del hospedador de
alto grado a la emtricitabina con las
mismas mutaciones (M184V) que
afectan la sensibilidad a la lamivudina,
aunque al parecer la mutación es menos
frecuente. Esta mutación restablece la
sensibilidad a la zidovudina.
El abacavir es un análogo de la
purina sintético que se
convierte en las células en
trifosfato de carbovir, un
inhibidor potente de la
transcriptasa inversa de VIH-1.
Es el único antirretrovírico
análogo de la guanosina
aprobado.
Forman un grupo heterogéneo queestmcturalmente no tíene nada en común.Todos muestran una actividad inhibidoraselectiva de la TI del VIH-1 que se ejerce deuna manera diferente a la de los análogosnucleósidos. Solo son activos frente a VIH-1,pero no frente al VIH-2. Tampoco tíenenactividad firente a otros retrovirus, otrosvirus patógenos humanos, ni frente a lasADN polimerasas celulares humanas.
Estos fármacos son inhibidores nocompetitivos que se unen a un sitio periféricoen la transcriptasa inversa de VIH-1. El sitio deunión es una bolsa hidrófoba en la subunidadp66 de la transcriptasa inversa, distante delsitio activo y no esencial para la función..
Exantema
Síndrome de Stevens- Johnson
Aumento de la transaminasa hepática
Hepatitis grave
Está aprobada por la EDA para el tratamiento de
la infección por VIH-1 en adultos y niños
combinada con otros fármacos antirretrovíricos.
Puede desarrollarse resistencia con rapidez y
este medicamento nunca debe utilizarse como
fármaco aislado o la única adición a un esquema
que está fracasando.
Debido a su t1/2 más corta y el
surgimiento rápido de
resistencia, la delavirdina es el
NNRTI que se utiliza menos.
Este fármaco se utiliza ampliamente
en países desarrollados por su
conveniencia, efectividad y tolerancia
a largo plazo. Sólo debe utilizarse
combinado con otros medicamentos
eficaces y no debe añadirse como
nuevo fármaco único a un esquema
que está fracasando. Además de
exantema, los efectos adversos
predominantes del efavirenz incluyen
al SNC (produce mareo, deterioro de
la concentración, disforia, psicosis
franca, depresión o alucinaciones).
INHIBIDORES DE LA PROTESA
Que es la Proteasa del VIH
Es una proteína de 99 aminoácidos codificada por el gen pol del virus; esta enzima se encarga de fragmentar glipoproteína Gag-Pol, en subunidades funcionales.
IP - GENERALIDADESActúan directamente sobre su enzima vírica diana, por
lo que también son eficaces en células en reposo.
Son metabolizados ampliamente por la CYP3A4.
Contraindicada la monoterapia.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS IP
Impiden el procesamiento de proteínas virales hacia
conformaciones funcionales
Resultado: virionesinmaduros y con perdida de capacidad infectante.
Saquinavir
Primer inhibidor de
proteasas del VIH aprobado
para uso clínico.
Recomendable tomarlo 2h antes de las
comidas, especialmente
grasosas.
Biodisponibilidad oral (4-12%).
Se une a proteínas en
un 97%
Semivida sérica es de
casi 2 h.
Vd medio de 700 L , pero su
penetración al líquido
cefalorraquídeo es mínima.
EFECTOS ADVERSOS
Nauseas, diarrea Erupciones cutáneas Cefalea, fiebre
Úlceras oralesNeuropatía
periférica (< 4% )
Astenia
Anemia hemolítica Alteración de pruebas hepáticas.
Saquinavir Ritonavir
Mayor riesgo de prolongación de los intervalos QT (con
taquicardia ventricular
polimorfa en entorchado) y PR.
INTERACCIONES
Potencia la acción de fármacos
• Astemizol, cisaprida, derivados ergotamínicos, etc
La rifampicinay la rifabutina
• Disminuyen la concentración plasmática del saquinavir en un 80%, por lo que se desaconseja su administración simultánea.
Dosis : 1.000/100 (1.000 mg saquinavir CGD con 100 mg de ritonavir) cada 12h o 1.600/100 en dosis única diaria.
NELFINAVIR Es un inhibidor no peptídico de
la proteasa.
potente acción sobre
VIH-1 y VIH-2.
FARMACOCINETICA
absorción sin ayuno
(70 a 80%)
se excreta principalm
ente en las heces
semivida plasmática en seres
humanos es de 3.5 a 5 h
Unión a proteínas en más de
98%
INTERACCIONES
Efectos adversos:
- Diarrea
-Flatulencia
Mayor dosisde Nelfinavir
(con una menor dosis
de rifabutina)
Nelfinavir + rifabutina
Menordosis de
saquinavir.
Saquinavircuando se
usa con Nelfinavir
Dosis: 750 mg/8 h o de 1.250 mg/12 h, coincidiendo con comidas. En niños, son de 20-30 mg/kg/8 h.
RITANOVIRIP con mayor
selectividad paraVH1, que para el
VIH2.
FARMACOCINETICA
Biodisponibilidad casi 75% (aumenta con los alimentos).
Se une en 98% a proteínas.
Semivida sérica de 3 a 5 h.
Excreción es principalmente en las heces.
EL USO CONCOMITANTE DE SAQUINAVIR Y RITONAVIR ESTÁ CONTRAINDICADO PORQUE ELEVA EL RIESGO DEPROLONGACIÓN DE QT (CON TAQUICARDIA VENTRICULAR POLIMORFA EN ENTORCHADO) Y DE PR.
Náusea
Diarrea
Vómitos
Cefalea
parestesias
Hepatitis
Efectos secundari
os
Recomendación: aumentar la dosis durante una a dos semanas, para disminuir los efectos secundarios limitantes de la dosis.
INDANAVIR
Requiere un ambiente ácido
para una solubilidad
óptima.
Consumir con el estómago vacío o con una comida
pequeña con bajo contenido en grasas y proteínas para su
absorción.
Biodisponibilidad 60 a 65%
semivida sérica es de
1.5 a 2 h
unión a proteínas es de casi 60%.
Alta penetración en el líquido
cefalorraquídeo (hasta 76% de la
concentración sérica
correspondiente). Excreción
principalmente por
las heces.
Efectos adversos: hiperbilirrubinemiaindirecta y nefrolitiasis por cristalización del fármaco.
Otros efectos : Nauseas, cefaleas, vision borrosa
Dosis: adultos era de 800 mg/8 h en ayunas, acompañada de una ingestión líquida de agua superior a 1,5 L/día .
250- 350 mg/mV8 h en suspensión oral en menores de 16 años.
Atazanavir(ATV)
• Su biodisponibilidad oral mejora con los alimentos.
• Unión a proteínas en un 86%.
• Puede penetrar en el líquido cefalorraquídeo y en el líquido seminal.
• semivida plasmática es 6 a 7 h.
• La vía de eliminación primaria es biliar.
Efectos adversos
los mas frecuentes:
- Diarrea y náusea.
Interacciones:
El tenofovirdisminuye las concentraciones de ATV, usar en conjunto solo potenciando ATV con ritonavir.
Dosis: sin potenciar 400 mg/24 h; potenciada
300/100 mg dosis única diaria.
Es un IP obtenido mediante
modificación de la molécula del ritonavir,
para vencer la aparición de sus
resistencias.
Es 10 veces más potente que el
ritonavir.
Lopinavir
Biodisponibilidad oral del 70% (disminuye hasta el
30-40% en ayunas)
Unión a proteínas (98 a 99%)
Vida media de 5 a 6 h.
20% del fármaco se elimina de forma
inalterada por las heces y menos del 3% por la orina.
Diarrea (20%) y náuseas (12%), mas frecuentes.
A largo plazo aumento del colesterol (25%) e hipertrigliceridemia(25%).
Efectos adverso
s
Contraindicado uso simultáneo de lopinavir/ritonavir y rifampicina(mayor riesgo de hepatotoxicidad).
Interacción
200 mg de lopinavir y 50 mg de ritonavir (2 cada 12 h).
Dosis
Tipranavir
Es un inhibidor no peptídico
(dihidropironasulfonamida)
Activo frente a la mayoría
de cepas resistentes a
otros IP.
Mala biodisponibilidad.
unión a proteínas (99.9%)
t.1/2 de eliminación es de
6 h
Excresion las heces (82%) y
orina (4%).
Efectos adversos :
Diarrea, náusea,
vómito, dolor
abdominal, exantema,
↑ enzimas hepáticas,
hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia.
Dosis: potenciado con
ritonavir, a dosis de
500/200 mg
(TPV/ritonavir) cada 12
h en presencia de
alimentos.
Inhibidores de la entrada - IE
Inhibidores de la fusión :
ENFUVIRTIDA
Antagonistas de los correceptores :
Maraviroc
Enfuvirtida: inhibidor de la
fusión, que corresponden
exactamente a la secuencia HR-2 de
la proteína de cubierta gp41.
Mecanismo: se une a la subunidad gp41 de la
glucoproteína de envoltura viral, evitando
los cambios conformacionales
requeridos para la fusión de las membranas viral y
celular.
Farmacocinética:
Administración vía s.c
biodisponibilidad media del 84%.
Unión a proteínas 92%.
t1/2 es de 3.8 horas.
Efectos adversos más frecuentes:
• Reacciones en el sitio de inyección (90%), consistentes en nódulos eritematosos dolorosos.
• Eosinofilia, principal alteración en los parámetros de laboratorio durante su uso.
• Neumonía.
Dosis : es de 90 mg
(1 mL)/12 h v.s; en niños, 2 mg/kg/ 1 2 h.
Maraviroc se une de manera
específica y selectiva con la
proteína del hospedador
CCR5.
Mecanismo: Bloquea la unión entre la envoltura
viral (gp l2 0) y el CCR5, impidiendo que las
cepas R5 se introduzcan en las células.
Farmacocinética
biodisponibilidad del 33%.
Unión a proteínas 76%.
Excreción fundamentalmente por las heces (76%).
T1/2 de eliminación es de 10,5 h.
Efectos adversos:
Astenia, cefalea, mareos, náuseas, rinitis y, sobre
todo, hipotensión ortostátíca.
Dosis: 300 mg/12 h por vía oral (variable).
INHIBIDORES DE LA
INTEGRASARALTEGRAVIR
Inhibe de una forma muy selectiva la
integración del genoma VIH en el genoma de la
célula huésped.
FARMACOCINETICA
Unión a proteínas en83%.
En el LCR alcanza un 5% de la concentración
plasmática.
Excreción por las heces en un 5% (forma libre) y
por la orina en un 32% (el 9% en forma libre).
Su t1/2 de eliminación en primera fase es de 1 h,
seguida de una segunda fase de eliminación 3 de 9
h.
Efectos adversos potenciales
diarrea, cefalea, fiebre, distención abdominal,
elevación de transaminasas y amilasa.
Dosis 400mg c/12h con o sin alimento.
BIBLIOGRAFÍA
Flórez. Farmacología de las infecciones por virus, VIH.; Armijo, J.A.; Mediavilla, A. Farmacología Humana. Masson- Salvat. 6º Edición. 2014.
Katzung, B. Farmacología básica y clínica. Décima edición. Editorial El Manual Moderno. México. 2005.
Flexner C. Fármacos antirretrovirales y tratamiento de la infección por VIH. In: Goodman L, Gilman A. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 12th ed. México:McGraw-Hill; 2012. p. 1623-1663
Páginas Web: https://es.wikipedia.org/wiki/Virus_de_la_inmunodeficiencia_humana
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360/es/