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1 BOLETÍN CANARIO DE USO RACIONAL DEL MEDICAMENTO DEL SCS Nº 3 · DICIEMBRE 2017 Vol. 9 ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA SUMARIO Introducción Clasificación de los antipsicóticos Presentaciones dosis y pautas Seguridad de los antipsicóticos Antipsicóticos en la esquizofrenia Bibliografía 1 1 2 5 6 8 INTRODUCCIÓN En el Servicio Canario de la Salud, como en resto del Sistema Nacio- nal de Salud 1 , se ha venido constatando desde hace unos años una creciente utilización de medicamentos antipsicóticos (APS), hasta el punto que actualmente constituye uno de los grupos farmacológicos de mayor peso en relación al gasto (entorno al 6,5% del total del gasto en medicamentos 2 ). Por ello que parece oportuno revisar distintos aspectos relacionados con la adecuación de estos tratamientos, sobre las indicaciones re- cogidas en las fichas técnicas, dosis recomendadas, las situaciones clínicas y factores de riesgo que puedan limitar su uso, y la correcta monitorización de los pacientes que utilizan APS. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS Los APS han sido clasificados como de primera generación o típicos, y de segunda generación o atípicos. Entre ellos difieren en cuanto a indicaciones, efectos secundarios y seguridad. Antipsicóticos de primera generación (APG) o típicos incluyen la in- dicación para el tratamiento de la esquizofrenia (levomepromazina, clorpromazina, flufenacina, perfenazina. haloperidol, zuclopentixol, pimozida, clotiapina, sulpirida, tiaprida [sin indicación para la esqui- zofrenia] 3 ). Comparten mecanismo de acción, fundamentalmente por bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 4 . Han demostrado eficacia en el control de los síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, delirios, alteraciones de conducta), pero se han considerado poco eficaces en el control de los síntomas negativos de la enfermedad, que también condicionan la calidad de vida del paciente (apatía, embotamiento afectivo, alogia, apatía, de- sinterés) 5 . Su uso se asocia frecuentemente con síntomas extrapiramidales e hi- perprolactinemia. Los distintos APS típicos no difieren en efectividad antipsicótica, pero sí en su potencia. Se consideran de alta potencia haloperidol y flufenacina, de potencia intermedia perfenazina, y de baja potencia: clorpromazina (Tabla 1. Dosis equivalentes entre algunos antipsicóti- cos de primera generación). Antipsicótico Dosis mg Adaptado a las presentaciones disponibles Haloperidol 1 mg 2, 3 mg Flufenazina 1 mg 2, 3 mg Perfenazina 3,7 mg 10 Clorpromazina 54 mg 100 Tabla 1. Dosis equivalentes entre algunos antipsicóticos de primera generación 6 En la selección del APS típico influye la capacidad de producir efec- to sedante (mayor con levomepromazina y clorpromazina), de espe- cial interés en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos, y el potencial de efectos adversos asociados, fundamentalmente extra- piramidales. Antipsicóticos de segunda generación (ASG) o atípicos constituyen un grupo muy heterogéneo (quetiapina, olanzapina, clozapina, ase- napina, risperidona, paliperidona, aripripazol, amisulpirida. ziprasido- na, sertindol). La mayor parte de ellos, además de ser antagonistas de los receptores D2, también son antagonistas serotoninérgicos (sobre todo del 5-HT2A), antagonistas muscarínicos e histamínicos 4 . Los APS atípicos son similares a los clásicos en cuanto a su efecto de mejoría psicopatológica, pero han mostrado ser más eficaces en el control de los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia, y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales, aunque tienen más de tipo metabólico. En general comparten indicaciones para la esquizofrenia con algunas consideraciones importantes, como por ejemplo clozapina que con- templa en sus indicaciones el tratamiento de los trastornos psicóticos que aparecen en el curso de la enfermedad de Parkinson. Asimismo hay que recordar que en niños y adolescentes no se encuentra auto- rizada en FT la indicación para el tratamiento de la esquizofrenia ex- cepto amisulprida, aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 años.

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Page 1: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

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B O L E T Iacute N C A N A R I O D E U S O R A C I O N A L D E L M E D I C A M E N T O D E L S C S

Nordm 3 middot DICIEMBRE 2017Vol 9

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

S U M A R I O

Introduccioacuten

Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos

Presentaciones dosis y pautas

Seguridad de los antipsicoacuteticos

Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Bibliografiacutea

1

1

2

5

6

8

INTRODUCCIOacuteN

En el Servicio Canario de la Salud como en resto del Sistema Nacio-nal de Salud1 se ha venido constatando desde hace unos antildeos una creciente utilizacioacuten de medicamentos antipsicoacuteticos (APS) hasta el punto que actualmente constituye uno de los grupos farmacoloacutegicos de mayor peso en relacioacuten al gasto (entorno al 65 del total del gasto en medicamentos2)

Por ello que parece oportuno revisar distintos aspectos relacionados con la adecuacioacuten de estos tratamientos sobre las indicaciones re-cogidas en las fichas teacutecnicas dosis recomendadas las situaciones cliacutenicas y factores de riesgo que puedan limitar su uso y la correcta monitorizacioacuten de los pacientes que utilizan APS

CLASIFICACIOacuteN DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Los APS han sido clasificados como de primera generacioacuten o tiacutepicos y de segunda generacioacuten o atiacutepicos Entre ellos difieren en cuanto a indicaciones efectos secundarios y seguridad

Antipsicoacuteticos de primera generacioacuten (APG) o tiacutepicos incluyen la in-dicacioacuten para el tratamiento de la esquizofrenia (levomepromazina clorpromazina flufenacina perfenazina haloperidol zuclopentixol pimozida clotiapina sulpirida tiaprida [sin indicacioacuten para la esqui-zofrenia]3) Comparten mecanismo de accioacuten fundamentalmente por bloqueo de los receptores dopamineacutergicos D24

Han demostrado eficacia en el control de los siacutentomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones delirios alteraciones de conducta) pero se han considerado poco eficaces en el control de los siacutentomas negativos de la enfermedad que tambieacuten condicionan la calidad de vida del paciente (apatiacutea embotamiento afectivo alogia apatiacutea de-sintereacutes)5

Su uso se asocia frecuentemente con siacutentomas extrapiramidales e hi-perprolactinemia

Los distintos APS tiacutepicos no difieren en efectividad antipsicoacutetica pero siacute en su potencia Se consideran de alta potencia haloperidol y flufenacina de potencia intermedia perfenazina y de baja potencia clorpromazina (Tabla 1 Dosis equivalentes entre algunos antipsicoacuteti-cos de primera generacioacuten)

Antipsicoacutetico Dosis mgAdaptado a las presentaciones

disponibles

Haloperidol 1 mg 2 3 mg

Flufenazina 1 mg 2 3 mg

Perfenazina 37 mg 10

Clorpromazina 54 mg 100

Tabla 1 Dosis equivalentes entre algunos antipsicoacuteticos de primera generacioacuten6

En la seleccioacuten del APS tiacutepico influye la capacidad de producir efec-to sedante (mayor con levomepromazina y clorpromazina) de espe-cial intereacutes en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos y el potencial de efectos adversos asociados fundamentalmente extra-piramidales

Antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten (ASG) o atiacutepicos constituyen un grupo muy heterogeacuteneo (quetiapina olanzapina clozapina ase-napina risperidona paliperidona aripripazol amisulpirida ziprasido-na sertindol) La mayor parte de ellos ademaacutes de ser antagonistas de los receptores D2 tambieacuten son antagonistas serotonineacutergicos (sobre todo del 5-HT2A) antagonistas muscariacutenicos e histamiacutenicos4

Los APS atiacutepicos son similares a los claacutesicos en cuanto a su efecto de mejoriacutea psicopatoloacutegica pero han mostrado ser maacutes eficaces en el control de los siacutentomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales aunque tienen maacutes de tipo metaboacutelico

En general comparten indicaciones para la esquizofrenia con algunas consideraciones importantes como por ejemplo clozapina que con-templa en sus indicaciones el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos que aparecen en el curso de la enfermedad de Parkinson Asimismo hay que recordar que en nintildeos y adolescentes no se encuentra auto-rizada en FT la indicacioacuten para el tratamiento de la esquizofrenia ex-cepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Vol 9 Nordm 2 middot SEPTIEMBRE 2017

bull OBJETIVO GENERAL ndash Adecuacioacuten de los tratamientos con antipsicoacuteticos (APS) en la

esquizofrenia

bull OBJETIVOS ESPECIacuteFICOSndash Adecuar los tratamientos con APS seguacuten indicaciones recogidas en las

fichas teacutecnicas y Guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referenciandash Adecuar la seleccioacuten del APS seguacuten el perfil del paciente yo factores de

riesgo que puedan limitar su usondash Adecuar las dosis de APS a la situacioacuten cliacutenica de la esquizofreniandash Realizar una correcta monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento

con APS

Objetivos

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Se viene constatando una creciente utilizacioacuten de APS en el SCS (como en resto del SNS) constituyendo uno

de los grupos farmacoloacutegicos de mayor peso en relacioacuten al gasto

(entorno al 65 del total del gasto en medicamentos)

Introduccioacuten

Parece oportuno revisar los tratamientos con APS

ndash Adecuar los tratamientos con APS seguacuten indicacionesrecogidas en las fichas teacutecnicas y Guiacuteas farmacoterapeacuteuticasde referencia

ndash Adecuar la seleccioacuten del APS seguacuten el perfil del paciente yo factores de riesgo que puedan limitar su uso

ndash Adecuar las dosis de APS a la situacioacuten cliacutenica de la esquizofrenia

ndash Realizar una correcta monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Introduccioacuten

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

bull APS PRIMERA GENERACIOacuteN O TIacutePICOS

bull APS SEGUNDA GENERACIOacuteN O ATIacutePICOS

Difieren en indicaciones efectos secundarios y seguridad

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

bull Con indicacioacuten para la esquizofrenia levomepromazina clorpromazina flufenacina perfenazina haloperidol zuclopentixol pimozida clotiapina sulpirida (Tiaprida sin indicacioacuten para la esquizofrenia)

bull Comparten mecanismo de accioacuten fundamentalmente bloqueo de los receptores dopamineacutergicos D2

bull Eficaces en el control de los siacutentomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones delirios alt de conducta)

bull Poco eficaces en los siacutentomas negativos (apatiacutea embotamiento afectivo alogia apatiacutea desintereacutes)

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

Se asocian a siacutentomas extrapiramidales e hiperprolactinemia

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

NO difieren en efectividad antipsicoacutetica SI en potencia ndash Alta potencia haloperidol y flufenacina ndash Potencia intermedia perfenazina ndash Baja potencia clorpromazina

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

En la seleccioacuten del APS tiacutepico influye

bull La capacidad de producir EFECTO SEDANTE (mayor con levomepromazina y clorpromazina) especialmente en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos

bull El potencial de efectos extrapiramidales (haloperidol flufenazina)

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

bull Grupo heterogeacuteneo (quetiapina olanzapina clozapina asenapina risperidona paliperidona aripripazol amisulpirida ziprasidona sertindol)

bull Son antagonistas de los receptores D2 y tambieacuten muchos ademaacutes son antagonistas serotonineacutergicos (sobre todo del 5‐HT2A)muscariacutenicos e histamiacutenicos

bull Similares a los tiacutepicos en cuanto a su efecto de mejoriacuteapsicopatoloacutegica pero han mostrado sermaacutes eficaces en el control de los siacutentomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales aunque tienen maacutes de tipo metaboacutelico

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

Comparten indicaciones para la esquizofrenia con consideraciones p ej bull Clozapina tiene indicacioacuten en el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos de la

enfermedad de Parkinson bull Los nintildeos y adolescentes no tienen autorizada en FT la indicacioacuten para el

tratamiento de la esquizofrenia excepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos)

Clasificacioacuten de los APS

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona paliperidona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
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2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 2: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Vol 9 Nordm 2 middot SEPTIEMBRE 2017

bull OBJETIVO GENERAL ndash Adecuacioacuten de los tratamientos con antipsicoacuteticos (APS) en la

esquizofrenia

bull OBJETIVOS ESPECIacuteFICOSndash Adecuar los tratamientos con APS seguacuten indicaciones recogidas en las

fichas teacutecnicas y Guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referenciandash Adecuar la seleccioacuten del APS seguacuten el perfil del paciente yo factores de

riesgo que puedan limitar su usondash Adecuar las dosis de APS a la situacioacuten cliacutenica de la esquizofreniandash Realizar una correcta monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento

con APS

Objetivos

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Se viene constatando una creciente utilizacioacuten de APS en el SCS (como en resto del SNS) constituyendo uno

de los grupos farmacoloacutegicos de mayor peso en relacioacuten al gasto

(entorno al 65 del total del gasto en medicamentos)

Introduccioacuten

Parece oportuno revisar los tratamientos con APS

ndash Adecuar los tratamientos con APS seguacuten indicacionesrecogidas en las fichas teacutecnicas y Guiacuteas farmacoterapeacuteuticasde referencia

ndash Adecuar la seleccioacuten del APS seguacuten el perfil del paciente yo factores de riesgo que puedan limitar su uso

ndash Adecuar las dosis de APS a la situacioacuten cliacutenica de la esquizofrenia

ndash Realizar una correcta monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Introduccioacuten

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

bull APS PRIMERA GENERACIOacuteN O TIacutePICOS

bull APS SEGUNDA GENERACIOacuteN O ATIacutePICOS

Difieren en indicaciones efectos secundarios y seguridad

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

bull Con indicacioacuten para la esquizofrenia levomepromazina clorpromazina flufenacina perfenazina haloperidol zuclopentixol pimozida clotiapina sulpirida (Tiaprida sin indicacioacuten para la esquizofrenia)

bull Comparten mecanismo de accioacuten fundamentalmente bloqueo de los receptores dopamineacutergicos D2

bull Eficaces en el control de los siacutentomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones delirios alt de conducta)

bull Poco eficaces en los siacutentomas negativos (apatiacutea embotamiento afectivo alogia apatiacutea desintereacutes)

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

Se asocian a siacutentomas extrapiramidales e hiperprolactinemia

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

NO difieren en efectividad antipsicoacutetica SI en potencia ndash Alta potencia haloperidol y flufenacina ndash Potencia intermedia perfenazina ndash Baja potencia clorpromazina

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

En la seleccioacuten del APS tiacutepico influye

bull La capacidad de producir EFECTO SEDANTE (mayor con levomepromazina y clorpromazina) especialmente en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos

bull El potencial de efectos extrapiramidales (haloperidol flufenazina)

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

bull Grupo heterogeacuteneo (quetiapina olanzapina clozapina asenapina risperidona paliperidona aripripazol amisulpirida ziprasidona sertindol)

bull Son antagonistas de los receptores D2 y tambieacuten muchos ademaacutes son antagonistas serotonineacutergicos (sobre todo del 5‐HT2A)muscariacutenicos e histamiacutenicos

bull Similares a los tiacutepicos en cuanto a su efecto de mejoriacuteapsicopatoloacutegica pero han mostrado sermaacutes eficaces en el control de los siacutentomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales aunque tienen maacutes de tipo metaboacutelico

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

Comparten indicaciones para la esquizofrenia con consideraciones p ej bull Clozapina tiene indicacioacuten en el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos de la

enfermedad de Parkinson bull Los nintildeos y adolescentes no tienen autorizada en FT la indicacioacuten para el

tratamiento de la esquizofrenia excepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos)

Clasificacioacuten de los APS

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona paliperidona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 3: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

bull OBJETIVO GENERAL ndash Adecuacioacuten de los tratamientos con antipsicoacuteticos (APS) en la

esquizofrenia

bull OBJETIVOS ESPECIacuteFICOSndash Adecuar los tratamientos con APS seguacuten indicaciones recogidas en las

fichas teacutecnicas y Guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referenciandash Adecuar la seleccioacuten del APS seguacuten el perfil del paciente yo factores de

riesgo que puedan limitar su usondash Adecuar las dosis de APS a la situacioacuten cliacutenica de la esquizofreniandash Realizar una correcta monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento

con APS

Objetivos

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Se viene constatando una creciente utilizacioacuten de APS en el SCS (como en resto del SNS) constituyendo uno

de los grupos farmacoloacutegicos de mayor peso en relacioacuten al gasto

(entorno al 65 del total del gasto en medicamentos)

Introduccioacuten

Parece oportuno revisar los tratamientos con APS

ndash Adecuar los tratamientos con APS seguacuten indicacionesrecogidas en las fichas teacutecnicas y Guiacuteas farmacoterapeacuteuticasde referencia

ndash Adecuar la seleccioacuten del APS seguacuten el perfil del paciente yo factores de riesgo que puedan limitar su uso

ndash Adecuar las dosis de APS a la situacioacuten cliacutenica de la esquizofrenia

ndash Realizar una correcta monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Introduccioacuten

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

bull APS PRIMERA GENERACIOacuteN O TIacutePICOS

bull APS SEGUNDA GENERACIOacuteN O ATIacutePICOS

Difieren en indicaciones efectos secundarios y seguridad

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

bull Con indicacioacuten para la esquizofrenia levomepromazina clorpromazina flufenacina perfenazina haloperidol zuclopentixol pimozida clotiapina sulpirida (Tiaprida sin indicacioacuten para la esquizofrenia)

bull Comparten mecanismo de accioacuten fundamentalmente bloqueo de los receptores dopamineacutergicos D2

bull Eficaces en el control de los siacutentomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones delirios alt de conducta)

bull Poco eficaces en los siacutentomas negativos (apatiacutea embotamiento afectivo alogia apatiacutea desintereacutes)

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

Se asocian a siacutentomas extrapiramidales e hiperprolactinemia

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

NO difieren en efectividad antipsicoacutetica SI en potencia ndash Alta potencia haloperidol y flufenacina ndash Potencia intermedia perfenazina ndash Baja potencia clorpromazina

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

En la seleccioacuten del APS tiacutepico influye

bull La capacidad de producir EFECTO SEDANTE (mayor con levomepromazina y clorpromazina) especialmente en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos

bull El potencial de efectos extrapiramidales (haloperidol flufenazina)

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

bull Grupo heterogeacuteneo (quetiapina olanzapina clozapina asenapina risperidona paliperidona aripripazol amisulpirida ziprasidona sertindol)

bull Son antagonistas de los receptores D2 y tambieacuten muchos ademaacutes son antagonistas serotonineacutergicos (sobre todo del 5‐HT2A)muscariacutenicos e histamiacutenicos

bull Similares a los tiacutepicos en cuanto a su efecto de mejoriacuteapsicopatoloacutegica pero han mostrado sermaacutes eficaces en el control de los siacutentomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales aunque tienen maacutes de tipo metaboacutelico

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

Comparten indicaciones para la esquizofrenia con consideraciones p ej bull Clozapina tiene indicacioacuten en el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos de la

enfermedad de Parkinson bull Los nintildeos y adolescentes no tienen autorizada en FT la indicacioacuten para el

tratamiento de la esquizofrenia excepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos)

Clasificacioacuten de los APS

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona paliperidona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

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Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in Serious and Persistent Mental Illness The expert consensus guideline series adherence problems in patients with serious and persistent mental illness J Clin Psychiatry 200970 Suppl 41-46 quiz 47-89 Biagi E Capuzzi E Colmegna F Mascarini A Brambilla G Ornaghi A Santambrogio J Cle-rici M Long-Acting Injectable Antipsychotics in Schizophrenia Literature Review and Practical Perspective with a Focus on Aripiprazole Once-Monthly Adv Ther 2017 May34(5)1036-1048 doi 101007s12325-017-0507-x10 Brissos S Veguilla MR Taylor D Balanzaacute-Martinez V The role of long-acting injecta-ble antipsychotics in schizophrenia a critical appraisal Ther Adv Psychopharmacol 2014 Oct4(5)198-219 doi 101177204512531454029711 Tiihonen J Mittendorfer-Rutz E Majak M Mehtaumllauml J Hoti F Jedenius E Enkusson D Leval A Sermon J Tanskanen A Taipale H Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia JAMA Psychiatry 2017 Jul 174(7)686-693 doi 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 4: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Se viene constatando una creciente utilizacioacuten de APS en el SCS (como en resto del SNS) constituyendo uno

de los grupos farmacoloacutegicos de mayor peso en relacioacuten al gasto

(entorno al 65 del total del gasto en medicamentos)

Introduccioacuten

Parece oportuno revisar los tratamientos con APS

ndash Adecuar los tratamientos con APS seguacuten indicacionesrecogidas en las fichas teacutecnicas y Guiacuteas farmacoterapeacuteuticasde referencia

ndash Adecuar la seleccioacuten del APS seguacuten el perfil del paciente yo factores de riesgo que puedan limitar su uso

ndash Adecuar las dosis de APS a la situacioacuten cliacutenica de la esquizofrenia

ndash Realizar una correcta monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Introduccioacuten

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

bull APS PRIMERA GENERACIOacuteN O TIacutePICOS

bull APS SEGUNDA GENERACIOacuteN O ATIacutePICOS

Difieren en indicaciones efectos secundarios y seguridad

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

bull Con indicacioacuten para la esquizofrenia levomepromazina clorpromazina flufenacina perfenazina haloperidol zuclopentixol pimozida clotiapina sulpirida (Tiaprida sin indicacioacuten para la esquizofrenia)

bull Comparten mecanismo de accioacuten fundamentalmente bloqueo de los receptores dopamineacutergicos D2

bull Eficaces en el control de los siacutentomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones delirios alt de conducta)

bull Poco eficaces en los siacutentomas negativos (apatiacutea embotamiento afectivo alogia apatiacutea desintereacutes)

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

Se asocian a siacutentomas extrapiramidales e hiperprolactinemia

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

NO difieren en efectividad antipsicoacutetica SI en potencia ndash Alta potencia haloperidol y flufenacina ndash Potencia intermedia perfenazina ndash Baja potencia clorpromazina

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

En la seleccioacuten del APS tiacutepico influye

bull La capacidad de producir EFECTO SEDANTE (mayor con levomepromazina y clorpromazina) especialmente en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos

bull El potencial de efectos extrapiramidales (haloperidol flufenazina)

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

bull Grupo heterogeacuteneo (quetiapina olanzapina clozapina asenapina risperidona paliperidona aripripazol amisulpirida ziprasidona sertindol)

bull Son antagonistas de los receptores D2 y tambieacuten muchos ademaacutes son antagonistas serotonineacutergicos (sobre todo del 5‐HT2A)muscariacutenicos e histamiacutenicos

bull Similares a los tiacutepicos en cuanto a su efecto de mejoriacuteapsicopatoloacutegica pero han mostrado sermaacutes eficaces en el control de los siacutentomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales aunque tienen maacutes de tipo metaboacutelico

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

Comparten indicaciones para la esquizofrenia con consideraciones p ej bull Clozapina tiene indicacioacuten en el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos de la

enfermedad de Parkinson bull Los nintildeos y adolescentes no tienen autorizada en FT la indicacioacuten para el

tratamiento de la esquizofrenia excepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos)

Clasificacioacuten de los APS

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona paliperidona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
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2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 5: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Se viene constatando una creciente utilizacioacuten de APS en el SCS (como en resto del SNS) constituyendo uno

de los grupos farmacoloacutegicos de mayor peso en relacioacuten al gasto

(entorno al 65 del total del gasto en medicamentos)

Introduccioacuten

Parece oportuno revisar los tratamientos con APS

ndash Adecuar los tratamientos con APS seguacuten indicacionesrecogidas en las fichas teacutecnicas y Guiacuteas farmacoterapeacuteuticasde referencia

ndash Adecuar la seleccioacuten del APS seguacuten el perfil del paciente yo factores de riesgo que puedan limitar su uso

ndash Adecuar las dosis de APS a la situacioacuten cliacutenica de la esquizofrenia

ndash Realizar una correcta monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Introduccioacuten

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

bull APS PRIMERA GENERACIOacuteN O TIacutePICOS

bull APS SEGUNDA GENERACIOacuteN O ATIacutePICOS

Difieren en indicaciones efectos secundarios y seguridad

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

bull Con indicacioacuten para la esquizofrenia levomepromazina clorpromazina flufenacina perfenazina haloperidol zuclopentixol pimozida clotiapina sulpirida (Tiaprida sin indicacioacuten para la esquizofrenia)

bull Comparten mecanismo de accioacuten fundamentalmente bloqueo de los receptores dopamineacutergicos D2

bull Eficaces en el control de los siacutentomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones delirios alt de conducta)

bull Poco eficaces en los siacutentomas negativos (apatiacutea embotamiento afectivo alogia apatiacutea desintereacutes)

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

Se asocian a siacutentomas extrapiramidales e hiperprolactinemia

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

NO difieren en efectividad antipsicoacutetica SI en potencia ndash Alta potencia haloperidol y flufenacina ndash Potencia intermedia perfenazina ndash Baja potencia clorpromazina

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

En la seleccioacuten del APS tiacutepico influye

bull La capacidad de producir EFECTO SEDANTE (mayor con levomepromazina y clorpromazina) especialmente en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos

bull El potencial de efectos extrapiramidales (haloperidol flufenazina)

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

bull Grupo heterogeacuteneo (quetiapina olanzapina clozapina asenapina risperidona paliperidona aripripazol amisulpirida ziprasidona sertindol)

bull Son antagonistas de los receptores D2 y tambieacuten muchos ademaacutes son antagonistas serotonineacutergicos (sobre todo del 5‐HT2A)muscariacutenicos e histamiacutenicos

bull Similares a los tiacutepicos en cuanto a su efecto de mejoriacuteapsicopatoloacutegica pero han mostrado sermaacutes eficaces en el control de los siacutentomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales aunque tienen maacutes de tipo metaboacutelico

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

Comparten indicaciones para la esquizofrenia con consideraciones p ej bull Clozapina tiene indicacioacuten en el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos de la

enfermedad de Parkinson bull Los nintildeos y adolescentes no tienen autorizada en FT la indicacioacuten para el

tratamiento de la esquizofrenia excepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos)

Clasificacioacuten de los APS

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona paliperidona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 6: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Parece oportuno revisar los tratamientos con APS

ndash Adecuar los tratamientos con APS seguacuten indicacionesrecogidas en las fichas teacutecnicas y Guiacuteas farmacoterapeacuteuticasde referencia

ndash Adecuar la seleccioacuten del APS seguacuten el perfil del paciente yo factores de riesgo que puedan limitar su uso

ndash Adecuar las dosis de APS a la situacioacuten cliacutenica de la esquizofrenia

ndash Realizar una correcta monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Introduccioacuten

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

bull APS PRIMERA GENERACIOacuteN O TIacutePICOS

bull APS SEGUNDA GENERACIOacuteN O ATIacutePICOS

Difieren en indicaciones efectos secundarios y seguridad

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

bull Con indicacioacuten para la esquizofrenia levomepromazina clorpromazina flufenacina perfenazina haloperidol zuclopentixol pimozida clotiapina sulpirida (Tiaprida sin indicacioacuten para la esquizofrenia)

bull Comparten mecanismo de accioacuten fundamentalmente bloqueo de los receptores dopamineacutergicos D2

bull Eficaces en el control de los siacutentomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones delirios alt de conducta)

bull Poco eficaces en los siacutentomas negativos (apatiacutea embotamiento afectivo alogia apatiacutea desintereacutes)

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

Se asocian a siacutentomas extrapiramidales e hiperprolactinemia

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

NO difieren en efectividad antipsicoacutetica SI en potencia ndash Alta potencia haloperidol y flufenacina ndash Potencia intermedia perfenazina ndash Baja potencia clorpromazina

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

En la seleccioacuten del APS tiacutepico influye

bull La capacidad de producir EFECTO SEDANTE (mayor con levomepromazina y clorpromazina) especialmente en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos

bull El potencial de efectos extrapiramidales (haloperidol flufenazina)

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

bull Grupo heterogeacuteneo (quetiapina olanzapina clozapina asenapina risperidona paliperidona aripripazol amisulpirida ziprasidona sertindol)

bull Son antagonistas de los receptores D2 y tambieacuten muchos ademaacutes son antagonistas serotonineacutergicos (sobre todo del 5‐HT2A)muscariacutenicos e histamiacutenicos

bull Similares a los tiacutepicos en cuanto a su efecto de mejoriacuteapsicopatoloacutegica pero han mostrado sermaacutes eficaces en el control de los siacutentomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales aunque tienen maacutes de tipo metaboacutelico

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

Comparten indicaciones para la esquizofrenia con consideraciones p ej bull Clozapina tiene indicacioacuten en el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos de la

enfermedad de Parkinson bull Los nintildeos y adolescentes no tienen autorizada en FT la indicacioacuten para el

tratamiento de la esquizofrenia excepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos)

Clasificacioacuten de los APS

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona paliperidona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

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Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in Serious and Persistent Mental Illness The expert consensus guideline series adherence problems in patients with serious and persistent mental illness J Clin Psychiatry 200970 Suppl 41-46 quiz 47-89 Biagi E Capuzzi E Colmegna F Mascarini A Brambilla G Ornaghi A Santambrogio J Cle-rici M Long-Acting Injectable Antipsychotics in Schizophrenia Literature Review and Practical Perspective with a Focus on Aripiprazole Once-Monthly Adv Ther 2017 May34(5)1036-1048 doi 101007s12325-017-0507-x10 Brissos S Veguilla MR Taylor D Balanzaacute-Martinez V The role of long-acting injecta-ble antipsychotics in schizophrenia a critical appraisal Ther Adv Psychopharmacol 2014 Oct4(5)198-219 doi 101177204512531454029711 Tiihonen J Mittendorfer-Rutz E Majak M Mehtaumllauml J Hoti F Jedenius E Enkusson D Leval A Sermon J Tanskanen A Taipale H Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia JAMA Psychiatry 2017 Jul 174(7)686-693 doi 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 7: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

bull APS PRIMERA GENERACIOacuteN O TIacutePICOS

bull APS SEGUNDA GENERACIOacuteN O ATIacutePICOS

Difieren en indicaciones efectos secundarios y seguridad

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

bull Con indicacioacuten para la esquizofrenia levomepromazina clorpromazina flufenacina perfenazina haloperidol zuclopentixol pimozida clotiapina sulpirida (Tiaprida sin indicacioacuten para la esquizofrenia)

bull Comparten mecanismo de accioacuten fundamentalmente bloqueo de los receptores dopamineacutergicos D2

bull Eficaces en el control de los siacutentomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones delirios alt de conducta)

bull Poco eficaces en los siacutentomas negativos (apatiacutea embotamiento afectivo alogia apatiacutea desintereacutes)

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

Se asocian a siacutentomas extrapiramidales e hiperprolactinemia

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

NO difieren en efectividad antipsicoacutetica SI en potencia ndash Alta potencia haloperidol y flufenacina ndash Potencia intermedia perfenazina ndash Baja potencia clorpromazina

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

En la seleccioacuten del APS tiacutepico influye

bull La capacidad de producir EFECTO SEDANTE (mayor con levomepromazina y clorpromazina) especialmente en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos

bull El potencial de efectos extrapiramidales (haloperidol flufenazina)

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

bull Grupo heterogeacuteneo (quetiapina olanzapina clozapina asenapina risperidona paliperidona aripripazol amisulpirida ziprasidona sertindol)

bull Son antagonistas de los receptores D2 y tambieacuten muchos ademaacutes son antagonistas serotonineacutergicos (sobre todo del 5‐HT2A)muscariacutenicos e histamiacutenicos

bull Similares a los tiacutepicos en cuanto a su efecto de mejoriacuteapsicopatoloacutegica pero han mostrado sermaacutes eficaces en el control de los siacutentomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales aunque tienen maacutes de tipo metaboacutelico

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

Comparten indicaciones para la esquizofrenia con consideraciones p ej bull Clozapina tiene indicacioacuten en el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos de la

enfermedad de Parkinson bull Los nintildeos y adolescentes no tienen autorizada en FT la indicacioacuten para el

tratamiento de la esquizofrenia excepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos)

Clasificacioacuten de los APS

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona paliperidona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
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2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

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Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

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SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 8: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

bull APS PRIMERA GENERACIOacuteN O TIacutePICOS

bull APS SEGUNDA GENERACIOacuteN O ATIacutePICOS

Difieren en indicaciones efectos secundarios y seguridad

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

bull Con indicacioacuten para la esquizofrenia levomepromazina clorpromazina flufenacina perfenazina haloperidol zuclopentixol pimozida clotiapina sulpirida (Tiaprida sin indicacioacuten para la esquizofrenia)

bull Comparten mecanismo de accioacuten fundamentalmente bloqueo de los receptores dopamineacutergicos D2

bull Eficaces en el control de los siacutentomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones delirios alt de conducta)

bull Poco eficaces en los siacutentomas negativos (apatiacutea embotamiento afectivo alogia apatiacutea desintereacutes)

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

Se asocian a siacutentomas extrapiramidales e hiperprolactinemia

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

NO difieren en efectividad antipsicoacutetica SI en potencia ndash Alta potencia haloperidol y flufenacina ndash Potencia intermedia perfenazina ndash Baja potencia clorpromazina

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

En la seleccioacuten del APS tiacutepico influye

bull La capacidad de producir EFECTO SEDANTE (mayor con levomepromazina y clorpromazina) especialmente en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos

bull El potencial de efectos extrapiramidales (haloperidol flufenazina)

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

bull Grupo heterogeacuteneo (quetiapina olanzapina clozapina asenapina risperidona paliperidona aripripazol amisulpirida ziprasidona sertindol)

bull Son antagonistas de los receptores D2 y tambieacuten muchos ademaacutes son antagonistas serotonineacutergicos (sobre todo del 5‐HT2A)muscariacutenicos e histamiacutenicos

bull Similares a los tiacutepicos en cuanto a su efecto de mejoriacuteapsicopatoloacutegica pero han mostrado sermaacutes eficaces en el control de los siacutentomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales aunque tienen maacutes de tipo metaboacutelico

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

Comparten indicaciones para la esquizofrenia con consideraciones p ej bull Clozapina tiene indicacioacuten en el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos de la

enfermedad de Parkinson bull Los nintildeos y adolescentes no tienen autorizada en FT la indicacioacuten para el

tratamiento de la esquizofrenia excepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos)

Clasificacioacuten de los APS

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona paliperidona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 9: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

bull Con indicacioacuten para la esquizofrenia levomepromazina clorpromazina flufenacina perfenazina haloperidol zuclopentixol pimozida clotiapina sulpirida (Tiaprida sin indicacioacuten para la esquizofrenia)

bull Comparten mecanismo de accioacuten fundamentalmente bloqueo de los receptores dopamineacutergicos D2

bull Eficaces en el control de los siacutentomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones delirios alt de conducta)

bull Poco eficaces en los siacutentomas negativos (apatiacutea embotamiento afectivo alogia apatiacutea desintereacutes)

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

Se asocian a siacutentomas extrapiramidales e hiperprolactinemia

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

NO difieren en efectividad antipsicoacutetica SI en potencia ndash Alta potencia haloperidol y flufenacina ndash Potencia intermedia perfenazina ndash Baja potencia clorpromazina

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

En la seleccioacuten del APS tiacutepico influye

bull La capacidad de producir EFECTO SEDANTE (mayor con levomepromazina y clorpromazina) especialmente en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos

bull El potencial de efectos extrapiramidales (haloperidol flufenazina)

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

bull Grupo heterogeacuteneo (quetiapina olanzapina clozapina asenapina risperidona paliperidona aripripazol amisulpirida ziprasidona sertindol)

bull Son antagonistas de los receptores D2 y tambieacuten muchos ademaacutes son antagonistas serotonineacutergicos (sobre todo del 5‐HT2A)muscariacutenicos e histamiacutenicos

bull Similares a los tiacutepicos en cuanto a su efecto de mejoriacuteapsicopatoloacutegica pero han mostrado sermaacutes eficaces en el control de los siacutentomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales aunque tienen maacutes de tipo metaboacutelico

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

Comparten indicaciones para la esquizofrenia con consideraciones p ej bull Clozapina tiene indicacioacuten en el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos de la

enfermedad de Parkinson bull Los nintildeos y adolescentes no tienen autorizada en FT la indicacioacuten para el

tratamiento de la esquizofrenia excepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos)

Clasificacioacuten de los APS

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona paliperidona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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30 Barnes TR Schizophrenia Consensus Group of British Association for Psychopharmaco-logy Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia recom-mendations from the British Association for Psychopharmacology J Psychopharmacol 2011 25567-62031 Casey DE Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia Schizophr Res 19914(2)109-2032 Grupo de trabajo de la Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Fograverum de Salut Mental coordinacioacuten Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Guiasalud 200933 Villegas I Loacutepez Romaacuten F Martiacutenez Gonzaacutelvez A Villegas J Obesidad y siacutendrome metaboacute-lico en pacientes con esquizofrenia Psiq Biol 200512(2)39-4534 Lambert TJ Chapman LH Diabetes psychotic disorders and antipsychotic therapy a con-sensus statement Med J Aust 2004181(10)544-835 Keefe RS Bilder RM Davis SM Harvey PD Palmer BW Gold JM et al Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial Arch Gen Psychiatry 200764(6)633-4736 Ray WA Chung CP Murray KT Hall K Stein CM Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death N Engl J Med 2009360(3)225-3537 Atkin k et al Neutropenia and agranulocytosis in patients receiving Clozapine in the UK and Ireland British Journal of Psychiatry 1996 169 483-48838 Alvir JMJ et al Colzapine induced agranulocytosis Incidence and risk factors in the United States New Engl J Med 1993 329 162 39 Ponsa A et al Clozapina y agranulocitosis en Espantildea iquesttenemos una poblacioacuten maacutes segu-ra Seguimiento hematoloacutegico a 5 antildeos de una cohorte de pacientes tratados con clozapina Rev Psiquiatr Salud Ment 2012 5 37-4240 Schneider LS Dagerman KS Insel P Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia meta-analysis of randomized placebo-controlled trials JAMA 2005 294193441 Maust DT Kim HM Seyfried LS et al Antipsychotics other psychotropics and the risk of death in patients with dementia number needed to harm JAMA Psychiatry 2015 7243842 Press D Alexander M Management of neuropsychiatric symptoms of dementia UpTo-Date 201743 AEMPS Nota Informativa 2004 Nuevos datos de seguridad sobre los antipsicoacuteticos olan-zapina y resperidona en el tratamiento de pacientes ancianos con psicosis o trastornos de conducta asociados a demencia44 AEMPS Nota informativa 2004 ldquoRisperidona riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia Restriccioacuten de las condiciones de usordquo45 UpToDate Antipsicoacuteticos Literature review current through Oct 2017 httpswwwupto-datecomcontentsimageimageKey=PSYCH2F82533amptopicKey=PSYCH2F14773ampsource=see_link46 Muench J Hamer AM Adverse Effects of Antipsychotic Medications Am Fam Physician 2010 Mar 181(5) 617-2247 Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Byerly MJ Glick ID Canive JM McGee MF Simpson GM Stevens MC Lieberman JA The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project schizophrenia trial design and protocol de-velopment Schizophr Bull 2003 29 (1) 15-3148 Lieberman JA Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Rosenheck RA Perkins DO Keefe RS Davis SM Davis CE Lebowitz BD Severe J Hsiao JK Clinical Antipsychotic Trials of Interven-tion Effectiveness (CATIE) Investigators Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia N Engl J Med 2005 Sep 22 353 (12) 1209-2349 Jones PB Barnes TR Davies L Dunn G Lloyd H Hayhurst KP Murray RM Markwick A Lewis SW Randomized Controlled Trial of the Effect on Quality of Life of Second- vs First-Generation Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1) Arch Gen Psychiatry 2006 63 1079-108750 Kahn RS Fleischhacker WW Boter H Davidson MVergouwe Y Keet IP Gheorghe MD Rybakowski JK Galderisi S Libiger J Hummer M Dollfus S Loacutepez-Ibor JJ Hranov LG Gaebel W Peuskens J Lindefors N Riecher- Roumlssler A Grobbee DE EUFEST study group Effective-ness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder an open randomised clinical trial Lancet 2008 Mar 29 371(9618)1085-9751 Hasan A Falkai P Wobrock T Lieberman J Glenthoslashj B Gattaz WF Thibaut F Moumlller HJ WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia World Federation of So-cieties of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia - a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 10: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

Se asocian a siacutentomas extrapiramidales e hiperprolactinemia

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

NO difieren en efectividad antipsicoacutetica SI en potencia ndash Alta potencia haloperidol y flufenacina ndash Potencia intermedia perfenazina ndash Baja potencia clorpromazina

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

En la seleccioacuten del APS tiacutepico influye

bull La capacidad de producir EFECTO SEDANTE (mayor con levomepromazina y clorpromazina) especialmente en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos

bull El potencial de efectos extrapiramidales (haloperidol flufenazina)

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

bull Grupo heterogeacuteneo (quetiapina olanzapina clozapina asenapina risperidona paliperidona aripripazol amisulpirida ziprasidona sertindol)

bull Son antagonistas de los receptores D2 y tambieacuten muchos ademaacutes son antagonistas serotonineacutergicos (sobre todo del 5‐HT2A)muscariacutenicos e histamiacutenicos

bull Similares a los tiacutepicos en cuanto a su efecto de mejoriacuteapsicopatoloacutegica pero han mostrado sermaacutes eficaces en el control de los siacutentomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales aunque tienen maacutes de tipo metaboacutelico

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

Comparten indicaciones para la esquizofrenia con consideraciones p ej bull Clozapina tiene indicacioacuten en el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos de la

enfermedad de Parkinson bull Los nintildeos y adolescentes no tienen autorizada en FT la indicacioacuten para el

tratamiento de la esquizofrenia excepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos)

Clasificacioacuten de los APS

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona paliperidona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 11: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

NO difieren en efectividad antipsicoacutetica SI en potencia ndash Alta potencia haloperidol y flufenacina ndash Potencia intermedia perfenazina ndash Baja potencia clorpromazina

Clasificacioacuten de los APS

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

En la seleccioacuten del APS tiacutepico influye

bull La capacidad de producir EFECTO SEDANTE (mayor con levomepromazina y clorpromazina) especialmente en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos

bull El potencial de efectos extrapiramidales (haloperidol flufenazina)

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

bull Grupo heterogeacuteneo (quetiapina olanzapina clozapina asenapina risperidona paliperidona aripripazol amisulpirida ziprasidona sertindol)

bull Son antagonistas de los receptores D2 y tambieacuten muchos ademaacutes son antagonistas serotonineacutergicos (sobre todo del 5‐HT2A)muscariacutenicos e histamiacutenicos

bull Similares a los tiacutepicos en cuanto a su efecto de mejoriacuteapsicopatoloacutegica pero han mostrado sermaacutes eficaces en el control de los siacutentomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales aunque tienen maacutes de tipo metaboacutelico

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

Comparten indicaciones para la esquizofrenia con consideraciones p ej bull Clozapina tiene indicacioacuten en el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos de la

enfermedad de Parkinson bull Los nintildeos y adolescentes no tienen autorizada en FT la indicacioacuten para el

tratamiento de la esquizofrenia excepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos)

Clasificacioacuten de los APS

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona paliperidona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 12: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

APS de PRIMERA GENERACIOacuteN o tiacutepicos

En la seleccioacuten del APS tiacutepico influye

bull La capacidad de producir EFECTO SEDANTE (mayor con levomepromazina y clorpromazina) especialmente en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos

bull El potencial de efectos extrapiramidales (haloperidol flufenazina)

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

bull Grupo heterogeacuteneo (quetiapina olanzapina clozapina asenapina risperidona paliperidona aripripazol amisulpirida ziprasidona sertindol)

bull Son antagonistas de los receptores D2 y tambieacuten muchos ademaacutes son antagonistas serotonineacutergicos (sobre todo del 5‐HT2A)muscariacutenicos e histamiacutenicos

bull Similares a los tiacutepicos en cuanto a su efecto de mejoriacuteapsicopatoloacutegica pero han mostrado sermaacutes eficaces en el control de los siacutentomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales aunque tienen maacutes de tipo metaboacutelico

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

Comparten indicaciones para la esquizofrenia con consideraciones p ej bull Clozapina tiene indicacioacuten en el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos de la

enfermedad de Parkinson bull Los nintildeos y adolescentes no tienen autorizada en FT la indicacioacuten para el

tratamiento de la esquizofrenia excepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos)

Clasificacioacuten de los APS

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona paliperidona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

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Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

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Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

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1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 13: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

bull Grupo heterogeacuteneo (quetiapina olanzapina clozapina asenapina risperidona paliperidona aripripazol amisulpirida ziprasidona sertindol)

bull Son antagonistas de los receptores D2 y tambieacuten muchos ademaacutes son antagonistas serotonineacutergicos (sobre todo del 5‐HT2A)muscariacutenicos e histamiacutenicos

bull Similares a los tiacutepicos en cuanto a su efecto de mejoriacuteapsicopatoloacutegica pero han mostrado sermaacutes eficaces en el control de los siacutentomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia y poseer menos reacciones adversas extrapiramidales aunque tienen maacutes de tipo metaboacutelico

Clasificacioacuten de los APS

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

Comparten indicaciones para la esquizofrenia con consideraciones p ej bull Clozapina tiene indicacioacuten en el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos de la

enfermedad de Parkinson bull Los nintildeos y adolescentes no tienen autorizada en FT la indicacioacuten para el

tratamiento de la esquizofrenia excepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos)

Clasificacioacuten de los APS

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona paliperidona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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30 Barnes TR Schizophrenia Consensus Group of British Association for Psychopharmaco-logy Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia recom-mendations from the British Association for Psychopharmacology J Psychopharmacol 2011 25567-62031 Casey DE Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia Schizophr Res 19914(2)109-2032 Grupo de trabajo de la Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Fograverum de Salut Mental coordinacioacuten Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Guiasalud 200933 Villegas I Loacutepez Romaacuten F Martiacutenez Gonzaacutelvez A Villegas J Obesidad y siacutendrome metaboacute-lico en pacientes con esquizofrenia Psiq Biol 200512(2)39-4534 Lambert TJ Chapman LH Diabetes psychotic disorders and antipsychotic therapy a con-sensus statement Med J Aust 2004181(10)544-835 Keefe RS Bilder RM Davis SM Harvey PD Palmer BW Gold JM et al Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial Arch Gen Psychiatry 200764(6)633-4736 Ray WA Chung CP Murray KT Hall K Stein CM Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death N Engl J Med 2009360(3)225-3537 Atkin k et al Neutropenia and agranulocytosis in patients receiving Clozapine in the UK and Ireland British Journal of Psychiatry 1996 169 483-48838 Alvir JMJ et al Colzapine induced agranulocytosis Incidence and risk factors in the United States New Engl J Med 1993 329 162 39 Ponsa A et al Clozapina y agranulocitosis en Espantildea iquesttenemos una poblacioacuten maacutes segu-ra Seguimiento hematoloacutegico a 5 antildeos de una cohorte de pacientes tratados con clozapina Rev Psiquiatr Salud Ment 2012 5 37-4240 Schneider LS Dagerman KS Insel P Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia meta-analysis of randomized placebo-controlled trials JAMA 2005 294193441 Maust DT Kim HM Seyfried LS et al Antipsychotics other psychotropics and the risk of death in patients with dementia number needed to harm JAMA Psychiatry 2015 7243842 Press D Alexander M Management of neuropsychiatric symptoms of dementia UpTo-Date 201743 AEMPS Nota Informativa 2004 Nuevos datos de seguridad sobre los antipsicoacuteticos olan-zapina y resperidona en el tratamiento de pacientes ancianos con psicosis o trastornos de conducta asociados a demencia44 AEMPS Nota informativa 2004 ldquoRisperidona riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia Restriccioacuten de las condiciones de usordquo45 UpToDate Antipsicoacuteticos Literature review current through Oct 2017 httpswwwupto-datecomcontentsimageimageKey=PSYCH2F82533amptopicKey=PSYCH2F14773ampsource=see_link46 Muench J Hamer AM Adverse Effects of Antipsychotic Medications Am Fam Physician 2010 Mar 181(5) 617-2247 Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Byerly MJ Glick ID Canive JM McGee MF Simpson GM Stevens MC Lieberman JA The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project schizophrenia trial design and protocol de-velopment Schizophr Bull 2003 29 (1) 15-3148 Lieberman JA Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Rosenheck RA Perkins DO Keefe RS Davis SM Davis CE Lebowitz BD Severe J Hsiao JK Clinical Antipsychotic Trials of Interven-tion Effectiveness (CATIE) Investigators Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia N Engl J Med 2005 Sep 22 353 (12) 1209-2349 Jones PB Barnes TR Davies L Dunn G Lloyd H Hayhurst KP Murray RM Markwick A Lewis SW Randomized Controlled Trial of the Effect on Quality of Life of Second- vs First-Generation Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1) Arch Gen Psychiatry 2006 63 1079-108750 Kahn RS Fleischhacker WW Boter H Davidson MVergouwe Y Keet IP Gheorghe MD Rybakowski JK Galderisi S Libiger J Hummer M Dollfus S Loacutepez-Ibor JJ Hranov LG Gaebel W Peuskens J Lindefors N Riecher- Roumlssler A Grobbee DE EUFEST study group Effective-ness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder an open randomised clinical trial Lancet 2008 Mar 29 371(9618)1085-9751 Hasan A Falkai P Wobrock T Lieberman J Glenthoslashj B Gattaz WF Thibaut F Moumlller HJ WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia World Federation of So-cieties of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia - a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 14: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

APS de SEGUNDA GENERACIOacuteN o atiacutepicos

Comparten indicaciones para la esquizofrenia con consideraciones p ej bull Clozapina tiene indicacioacuten en el tratamiento de los trastornos psicoacuteticos de la

enfermedad de Parkinson bull Los nintildeos y adolescentes no tienen autorizada en FT la indicacioacuten para el

tratamiento de la esquizofrenia excepto amisulprida aripiprazol y paliperidona en adolescentes a partir de 15 antildeos)

Clasificacioacuten de los APS

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona paliperidona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

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La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 15: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Existen distintos APS y presentaciones farmaceacuteuticas para adaptar al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos de mantenimientohellip)

bull Sol inyectables IM de accioacuten raacutepida bull Sol orales en gotas bull Comp de lib raacutepida y de lib prolongadabull Susp o sol inyectables de liberacioacuten prolongada (ILP

quincenales mensuales y trimestrales)

Presentaciones dosis y pautas

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
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2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 16: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

La falta de adherencia a los APS en los pacientes con esquizofrenia es del 40‐50 y supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los FR relacionados con la adherencia no solo por este motivo)

Las indicaciones de los APS ILD solo son para la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los APS por VO por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 17: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Ventajas de los ILDbull Mejorar adherencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta

descartartaacutendola como causa de una recaiacuteda910

bull Evitar cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de respuesta al tratamiento y menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8 Un un estudio de cohorte prospectivo encontroacute que los APS ILD se asociaban a una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten pero ensayos y metanaacutelisis previos no encontraron que los APS ILD mejorasen la adherencia o redujesen las tasas de recaiacuteda en comparacioacuten con los orales712131415

Inconvenientes de los ILDbull Precisa un periodo maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptimabull No pueden ser retirados raacutepidamente ante una RA Mayor tiempo hasta la

desaparicioacuten de efectos adversos desde su identificacioacuten bull Posible dolor en el lugar de la inyeccioacutenbull Posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 18: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

iquestCuaacutendo se considera tratar con APS ILD en la esquizofrenia si hay un favorable beneficioriesgo (NICE) en

bull Pacientes que lo prefieran despueacutes del episodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria VO para el tratamiento de mantenimiento en los que hay dificultad de cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten (intencionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 19: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

iquestY las asociaciones de ILD + APS VO (politerapia antipsicoacutetica)

En general carecen de evidencia

Solo estariacutean justificadas en

bull Las 1ordfs semanas del inicio con ILD para cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar FT)

bull La combinacioacuten de clozapina con otros APS en la esquizofrenia resistente tiene una evidencia limitada no se dispone de estudios de calidad18

Inyectables de liberacioacuten prolongada (ILD)

Las asociaciones no justificadas se asocian aun incremento de efectos adversos disfuncioacuten cognitiva mortalidad y

mayor grado de incumplimiento y riesgo interacciones16

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in Serious and Persistent Mental Illness The expert consensus guideline series adherence problems in patients with serious and persistent mental illness J Clin Psychiatry 200970 Suppl 41-46 quiz 47-89 Biagi E Capuzzi E Colmegna F Mascarini A Brambilla G Ornaghi A Santambrogio J Cle-rici M Long-Acting Injectable Antipsychotics in Schizophrenia Literature Review and Practical Perspective with a Focus on Aripiprazole Once-Monthly Adv Ther 2017 May34(5)1036-1048 doi 101007s12325-017-0507-x10 Brissos S Veguilla MR Taylor D Balanzaacute-Martinez V The role of long-acting injecta-ble antipsychotics in schizophrenia a critical appraisal Ther Adv Psychopharmacol 2014 Oct4(5)198-219 doi 101177204512531454029711 Tiihonen J Mittendorfer-Rutz E Majak M Mehtaumllauml J Hoti F Jedenius E Enkusson D Leval A Sermon J Tanskanen A Taipale H Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia JAMA Psychiatry 2017 Jul 174(7)686-693 doi 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 20: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

bull Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) admoacuten mensual Con problemas de suministro que obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

bull Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) admoacuten quincenal o mensual

bull Risperidona ILD (Risperdal Constareg) admoacuten quincenal Tras la primera inyeccioacuten IM durante las tres primeras semanas garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A])

El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyeccioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Presentaciones disponibles de ILD

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 21: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

bull Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) metabolito activo de risperidona Con dos prestaciones disponibles

ndash ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) para pacientes con buena respuesta previa a risperidona o paliperidonaoral)20

ndash ILD de administracioacuten trimestral (Trevictareg) SOLO para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

El efecto de dosis puede ser evidente en varios meses

Paliperidona mensual ha demostrado no inferioridad a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia pero no en todos los estudios realizados)21

Presentaciones disponibles de ILD

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

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La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

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de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

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Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

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SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

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Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 22: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

bull Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario admoacuten cada 2‐4 semanas

SOLO considerar su uso en pacientes con poca o nula adherencia al tratamiento oral descartado el tratamiento con otros APS orales o depot por falta de eficacia contraindicaciones etc y que acepten sus riesgos como el de ldquoSd de deliriumsedacioacuten post‐inyeccioacuten23

bull Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la admoacuten oral en pacientes previamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta con un perfil de seguridad inferior (mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales leucopenia etc162425) Aripiprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia seguacuten las recomendaciones de las principales guiacuteas terapeacuteuticas26272829

Presentaciones disponibles de ILD

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
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La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

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Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

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SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 23: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

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La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

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de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

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Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

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SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

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Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 24: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

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La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

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Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

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SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

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Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 25: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Factores de riesgo de mala adherencia terapeacuteutica Los APS tiacutepicos maacutes efectos secundarios extrapiramidales los atiacutepicos metaboacutelicos

bull Sedacioacuten mayor entre los APS tiacutepicos levomepromazina y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

bull Efectos extrapiramidales maacutes frecuentes con APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y entre los atiacutepicos risperidona y paliperidona

ndash De tipo agudo al principio del tratamiento y dosis dependientes

Siacutentomas bradicinesia rigidez temblor distoniacutea (espasmos de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud preocupacioacuten)

ndash De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos

Siacutentomas discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Seguridad de los APS

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 26: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

bull Sd neuroleacuteptico maligno maacutes frecuente en la 1ordf semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis

Siacutentomas rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma HTA taquicardia y uarrCPK Maacutes con APS tiacutepicos de alta potencia32

bull Efectos anticolineacutergicos de intensidad leve pero relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

Siacutentomas sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alucinaciones) se observa en pocos casos maacutes frecuente con clozapina ancianos y admoacuten conjunta de faacutermacos anticolineacutergicos

bull Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

Seguridad de los APS

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 27: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

bull Aumento de la glucemia y sd metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Pueden conducir a diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica Maacutes frecuente con Olanzapina y clozapina34

bull Efectos cardiovasculares (relacionado con las dosis36)

Siacutentomas hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del QT (3) 35 con un incremento del riesgo de arritmias y muerte suacutebita Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes ziprasidona quetiapina y sertindol)

bull Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y paliperidona

bull Efectos hematoloacutegicos maacutes con clozapina con riesgo de neutropenia(3) y agranulocitosis (1) 373839

Seguridad de los APS

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 28: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

bull Incremento de la mortalidad asociados pacientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos (riesgo absoluto 3 en comparacioacuten con placebo40) con un efecto dosis‐respuesta (subgrupo de dosis altas41riesgo absoluto del 35) Relacionado con episodios CV (IC muerte suacutebita) o infecciones (neumoniacutea) En tratamientos a corto o largo plazo42

Riesgo de mortalidad mayor para los APS tiacutepicos que para atiacutepicos y entre estos maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina

bull Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular ACV (3 veces maacutes) en pacientes de edad avanzada con demencia La AEMPS 4344 ha limitado el uso de APS atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pacientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten

bull Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (clorpromazina) dermatitis aleacutegica convulsionesuarrenzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales disfuncioacuten sexual dismotilidad esofaacutegica aspiracioacuten (aripiprazol quetiapina) TEV etc

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in Serious and Persistent Mental Illness The expert consensus guideline series adherence problems in patients with serious and persistent mental illness J Clin Psychiatry 200970 Suppl 41-46 quiz 47-89 Biagi E Capuzzi E Colmegna F Mascarini A Brambilla G Ornaghi A Santambrogio J Cle-rici M Long-Acting Injectable Antipsychotics in Schizophrenia Literature Review and Practical Perspective with a Focus on Aripiprazole Once-Monthly Adv Ther 2017 May34(5)1036-1048 doi 101007s12325-017-0507-x10 Brissos S Veguilla MR Taylor D Balanzaacute-Martinez V The role of long-acting injecta-ble antipsychotics in schizophrenia a critical appraisal Ther Adv Psychopharmacol 2014 Oct4(5)198-219 doi 101177204512531454029711 Tiihonen J Mittendorfer-Rutz E Majak M Mehtaumllauml J Hoti F Jedenius E Enkusson D Leval A Sermon J Tanskanen A Taipale H Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia JAMA Psychiatry 2017 Jul 174(7)686-693 doi 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 29: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Seguridad de los APS

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 30: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Seguridad de los APS

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) updated treatment recommendations 2009 Schizophr Bull 20103694ndash10328 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) Management of schizophrenia Edinburgh SIGN 2013 (SIGN publication no 131) [March 2013] Disponible en httpwwwsignacuk29 Khanna P Suo T Komossa K Ma H Rummel-Kluge C El-Sayeh HG Leucht S Xia J Aripiprazole versus other atypical antipsychotics for schizophrenia Cochrane Database of Sys-tematic Reviews 2014 Issue 1 Art No CD006569

30 Barnes TR Schizophrenia Consensus Group of British Association for Psychopharmaco-logy Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia recom-mendations from the British Association for Psychopharmacology J Psychopharmacol 2011 25567-62031 Casey DE Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia Schizophr Res 19914(2)109-2032 Grupo de trabajo de la Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Fograverum de Salut Mental coordinacioacuten Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Guiasalud 200933 Villegas I Loacutepez Romaacuten F Martiacutenez Gonzaacutelvez A Villegas J Obesidad y siacutendrome metaboacute-lico en pacientes con esquizofrenia Psiq Biol 200512(2)39-4534 Lambert TJ Chapman LH Diabetes psychotic disorders and antipsychotic therapy a con-sensus statement Med J Aust 2004181(10)544-835 Keefe RS Bilder RM Davis SM Harvey PD Palmer BW Gold JM et al Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial Arch Gen Psychiatry 200764(6)633-4736 Ray WA Chung CP Murray KT Hall K Stein CM Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death N Engl J Med 2009360(3)225-3537 Atkin k et al Neutropenia and agranulocytosis in patients receiving Clozapine in the UK and Ireland British Journal of Psychiatry 1996 169 483-48838 Alvir JMJ et al Colzapine induced agranulocytosis Incidence and risk factors in the United States New Engl J Med 1993 329 162 39 Ponsa A et al Clozapina y agranulocitosis en Espantildea iquesttenemos una poblacioacuten maacutes segu-ra Seguimiento hematoloacutegico a 5 antildeos de una cohorte de pacientes tratados con clozapina Rev Psiquiatr Salud Ment 2012 5 37-4240 Schneider LS Dagerman KS Insel P Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia meta-analysis of randomized placebo-controlled trials JAMA 2005 294193441 Maust DT Kim HM Seyfried LS et al Antipsychotics other psychotropics and the risk of death in patients with dementia number needed to harm JAMA Psychiatry 2015 7243842 Press D Alexander M Management of neuropsychiatric symptoms of dementia UpTo-Date 201743 AEMPS Nota Informativa 2004 Nuevos datos de seguridad sobre los antipsicoacuteticos olan-zapina y resperidona en el tratamiento de pacientes ancianos con psicosis o trastornos de conducta asociados a demencia44 AEMPS Nota informativa 2004 ldquoRisperidona riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia Restriccioacuten de las condiciones de usordquo45 UpToDate Antipsicoacuteticos Literature review current through Oct 2017 httpswwwupto-datecomcontentsimageimageKey=PSYCH2F82533amptopicKey=PSYCH2F14773ampsource=see_link46 Muench J Hamer AM Adverse Effects of Antipsychotic Medications Am Fam Physician 2010 Mar 181(5) 617-2247 Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Byerly MJ Glick ID Canive JM McGee MF Simpson GM Stevens MC Lieberman JA The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project schizophrenia trial design and protocol de-velopment Schizophr Bull 2003 29 (1) 15-3148 Lieberman JA Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Rosenheck RA Perkins DO Keefe RS Davis SM Davis CE Lebowitz BD Severe J Hsiao JK Clinical Antipsychotic Trials of Interven-tion Effectiveness (CATIE) Investigators Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia N Engl J Med 2005 Sep 22 353 (12) 1209-2349 Jones PB Barnes TR Davies L Dunn G Lloyd H Hayhurst KP Murray RM Markwick A Lewis SW Randomized Controlled Trial of the Effect on Quality of Life of Second- vs First-Generation Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1) Arch Gen Psychiatry 2006 63 1079-108750 Kahn RS Fleischhacker WW Boter H Davidson MVergouwe Y Keet IP Gheorghe MD Rybakowski JK Galderisi S Libiger J Hummer M Dollfus S Loacutepez-Ibor JJ Hranov LG Gaebel W Peuskens J Lindefors N Riecher- Roumlssler A Grobbee DE EUFEST study group Effective-ness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder an open randomised clinical trial Lancet 2008 Mar 29 371(9618)1085-9751 Hasan A Falkai P Wobrock T Lieberman J Glenthoslashj B Gattaz WF Thibaut F Moumlller HJ WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia World Federation of So-cieties of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia - 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 31: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Interacciones medicamentosas3

bull Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

bull Disminuyen su concentracioacuten anticonvulsivantes (fenobarbital carbamazepina fenitoiacutena)

bull Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos depresores del SNC (benzodiazepinas antidepresivos antihistamiacutenicos y el alcohol

bull Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma concomitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresivos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

Seguridad de los APS

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

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SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 32: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

IacuteNDICE DE CONTENIDOS

Introduccioacuten Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticosPresentaciones de APS dosis y pautas Seguridad de los antipsicoacuteticosAntipsicoacuteticos en la esquizofrenia

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 33: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia pero estudios comparativos entre APS tiacutepicos y atiacutepicos no confirman esta afirmacioacuten

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 Variable principal calidad de vida de los pacientes Resultados ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of LifeScale y considerar los iacutendices de interrupcioacuten y mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque maacutes efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS1)49 los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria) Se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales

El estudio Euferest50 objetivo evaluar efectividad comparativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (eficacia seguridad tolerabilidad) En pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en los que recibieron dosis bajas de haloperidol que los tratados con APS atiacutepicos (olanzapina menor tasa de discontinuacioacuten) Pero la reduccioacuten de siacutentomas fue la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

APS en la esquizofrenia

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 34: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la esquizofrenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que

LA SELECCIOacuteN DEL APS SE REALICE EN BASE A

CRITERIOS CLIacuteNICOS Y DEL PACIENTE

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 35: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751

bull Monoterapia frente a la politerapia por sencillez de manejo de evaluacioacuten de respuesta menos efectos adversos e interacciones52

bull La seleccioacuten del APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

‐ Los AP del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas CV renaleshellip)

‐ El siacutentoma principal que se plantee minimizar

‐ La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos(extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente y seguacuten sus preferencias17 Valorar interferencias con el alcohol tabaco drogas ilegales y otros medicamentos

bull Introduccioacuten del tratamiento gradual con la menor dosis establecidapara minimizar la aparicioacuten de efectos adversos y os incrementos seguacuten FT respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

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SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

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Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 36: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En el primer episodio (+ interv psicoloacutegica) realizar la seleccioacuten del tratamiento con APS en base a los AP situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal a minimizar riesgo individual ante los efectos adversos (extrapiramidales y metaboacutelicos) y preferencias del paciente tras ser informado No son primera opcioacuten clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios Comenzar tratar con dosis bajas y progresivamente llegar a dosisrecomendadas (Tablas 2 y 3)

bull Exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un episodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tambieacuten seguacuten los criterios mencionados y seguacuten respuesta cliacutenica y efectos secundarios de la medicacioacuten previa (no incluyen clozapina) Utilizar dosis recomendadas y esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

APS en la esquizofrenia

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in Serious and Persistent Mental Illness The expert consensus guideline series adherence problems in patients with serious and persistent mental illness J Clin Psychiatry 200970 Suppl 41-46 quiz 47-89 Biagi E Capuzzi E Colmegna F Mascarini A Brambilla G Ornaghi A Santambrogio J Cle-rici M Long-Acting Injectable Antipsychotics in Schizophrenia Literature Review and Practical Perspective with a Focus on Aripiprazole Once-Monthly Adv Ther 2017 May34(5)1036-1048 doi 101007s12325-017-0507-x10 Brissos S Veguilla MR Taylor D Balanzaacute-Martinez V The role of long-acting injecta-ble antipsychotics in schizophrenia a critical appraisal Ther Adv Psychopharmacol 2014 Oct4(5)198-219 doi 101177204512531454029711 Tiihonen J Mittendorfer-Rutz E Majak M Mehtaumllauml J Hoti F Jedenius E Enkusson D Leval A Sermon J Tanskanen A Taipale H Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia JAMA Psychiatry 2017 Jul 174(7)686-693 doi 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 37: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Recomendaciones generales sobre los APS en la equizofrenia1751 3027(British Association for Psychopharmacology (BAP) National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)

bull En caso de no respuesta o respuesta inadecuada comprobar dosis utilizadas adherencia al tratamiento y presencia de otros factores que influyan en la respuesta terapeacuteutica (el tabaco acelera el metabolismo de los APS) abuso de sustanciashellip

No utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes ( excepcion en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento continuo o especial sensibilidad a los efectos secundarios)

bull En caso de resistencia al tratamiento se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los demaacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Pero no constituye un tratamiento de primera liacutenea por el riesgo asociado de agranulocitosis de estricto control hematoloacutegico

Si no hay respuesta a clozapina NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8‐10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abandonarla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

APS en la esquizofrenia

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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30 Barnes TR Schizophrenia Consensus Group of British Association for Psychopharmaco-logy Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia recom-mendations from the British Association for Psychopharmacology J Psychopharmacol 2011 25567-62031 Casey DE Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia Schizophr Res 19914(2)109-2032 Grupo de trabajo de la Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Fograverum de Salut Mental coordinacioacuten Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Guiasalud 200933 Villegas I Loacutepez Romaacuten F Martiacutenez Gonzaacutelvez A Villegas J Obesidad y siacutendrome metaboacute-lico en pacientes con esquizofrenia Psiq Biol 200512(2)39-4534 Lambert TJ Chapman LH Diabetes psychotic disorders and antipsychotic therapy a con-sensus statement Med J Aust 2004181(10)544-835 Keefe RS Bilder RM Davis SM Harvey PD Palmer BW Gold JM et al Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial Arch Gen Psychiatry 200764(6)633-4736 Ray WA Chung CP Murray KT Hall K Stein CM Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death N Engl J Med 2009360(3)225-3537 Atkin k et al Neutropenia and agranulocytosis in patients receiving Clozapine in the UK and Ireland British Journal of Psychiatry 1996 169 483-48838 Alvir JMJ et al Colzapine induced agranulocytosis Incidence and risk factors in the United States New Engl J Med 1993 329 162 39 Ponsa A et al Clozapina y agranulocitosis en Espantildea iquesttenemos una poblacioacuten maacutes segu-ra Seguimiento hematoloacutegico a 5 antildeos de una cohorte de pacientes tratados con clozapina Rev Psiquiatr Salud Ment 2012 5 37-4240 Schneider LS Dagerman KS Insel P Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia meta-analysis of randomized placebo-controlled trials JAMA 2005 294193441 Maust DT Kim HM Seyfried LS et al Antipsychotics other psychotropics and the risk of death in patients with dementia number needed to harm JAMA Psychiatry 2015 7243842 Press D Alexander M Management of neuropsychiatric symptoms of dementia UpTo-Date 201743 AEMPS Nota Informativa 2004 Nuevos datos de seguridad sobre los antipsicoacuteticos olan-zapina y resperidona en el tratamiento de pacientes ancianos con psicosis o trastornos de conducta asociados a demencia44 AEMPS Nota informativa 2004 ldquoRisperidona riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia Restriccioacuten de las condiciones de usordquo45 UpToDate Antipsicoacuteticos Literature review current through Oct 2017 httpswwwupto-datecomcontentsimageimageKey=PSYCH2F82533amptopicKey=PSYCH2F14773ampsource=see_link46 Muench J Hamer AM Adverse Effects of Antipsychotic Medications Am Fam Physician 2010 Mar 181(5) 617-2247 Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Byerly MJ Glick ID Canive JM McGee MF Simpson GM Stevens MC Lieberman JA The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project schizophrenia trial design and protocol de-velopment Schizophr Bull 2003 29 (1) 15-3148 Lieberman JA Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Rosenheck RA Perkins DO Keefe RS Davis SM Davis CE Lebowitz BD Severe J Hsiao JK Clinical Antipsychotic Trials of Interven-tion Effectiveness (CATIE) Investigators Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia N Engl J Med 2005 Sep 22 353 (12) 1209-2349 Jones PB Barnes TR Davies L Dunn G Lloyd H Hayhurst KP Murray RM Markwick A Lewis SW Randomized Controlled Trial of the Effect on Quality of Life of Second- vs First-Generation Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1) Arch Gen Psychiatry 2006 63 1079-108750 Kahn RS Fleischhacker WW Boter H Davidson MVergouwe Y Keet IP Gheorghe MD Rybakowski JK Galderisi S Libiger J Hummer M Dollfus S Loacutepez-Ibor JJ Hranov LG Gaebel W Peuskens J Lindefors N Riecher- Roumlssler A Grobbee DE EUFEST study group Effective-ness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder an open randomised clinical trial Lancet 2008 Mar 29 371(9618)1085-9751 Hasan A Falkai P Wobrock T Lieberman J Glenthoslashj B Gattaz WF Thibaut F Moumlller HJ WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia World Federation of So-cieties of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia - a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 38: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esquizofrenia es frecuente pero no estaacute recomendado de forma geneacuterica excepto en

bull La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

bull Para ofrecer cobertura al inicio de determinados tratamientos con APS ILD

bull En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en monoterapia las recomendaciones son dispares mientras que algunas lo recomiendan16 otras no55

APS en la esquizofrenia

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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30 Barnes TR Schizophrenia Consensus Group of British Association for Psychopharmaco-logy Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia recom-mendations from the British Association for Psychopharmacology J Psychopharmacol 2011 25567-62031 Casey DE Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia Schizophr Res 19914(2)109-2032 Grupo de trabajo de la Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Fograverum de Salut Mental coordinacioacuten Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Guiasalud 200933 Villegas I Loacutepez Romaacuten F Martiacutenez Gonzaacutelvez A Villegas J Obesidad y siacutendrome metaboacute-lico en pacientes con esquizofrenia Psiq Biol 200512(2)39-4534 Lambert TJ Chapman LH Diabetes psychotic disorders and antipsychotic therapy a con-sensus statement Med J Aust 2004181(10)544-835 Keefe RS Bilder RM Davis SM Harvey PD Palmer BW Gold JM et al Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial Arch Gen Psychiatry 200764(6)633-4736 Ray WA Chung CP Murray KT Hall K Stein CM Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death N Engl J Med 2009360(3)225-3537 Atkin k et al Neutropenia and agranulocytosis in patients receiving Clozapine in the UK and Ireland British Journal of Psychiatry 1996 169 483-48838 Alvir JMJ et al Colzapine induced agranulocytosis Incidence and risk factors in the United States New Engl J Med 1993 329 162 39 Ponsa A et al Clozapina y agranulocitosis en Espantildea iquesttenemos una poblacioacuten maacutes segu-ra Seguimiento hematoloacutegico a 5 antildeos de una cohorte de pacientes tratados con clozapina Rev Psiquiatr Salud Ment 2012 5 37-4240 Schneider LS Dagerman KS Insel P Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia meta-analysis of randomized placebo-controlled trials JAMA 2005 294193441 Maust DT Kim HM Seyfried LS et al Antipsychotics other psychotropics and the risk of death in patients with dementia number needed to harm JAMA Psychiatry 2015 7243842 Press D Alexander M Management of neuropsychiatric symptoms of dementia UpTo-Date 201743 AEMPS Nota Informativa 2004 Nuevos datos de seguridad sobre los antipsicoacuteticos olan-zapina y resperidona en el tratamiento de pacientes ancianos con psicosis o trastornos de conducta asociados a demencia44 AEMPS Nota informativa 2004 ldquoRisperidona riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia Restriccioacuten de las condiciones de usordquo45 UpToDate Antipsicoacuteticos Literature review current through Oct 2017 httpswwwupto-datecomcontentsimageimageKey=PSYCH2F82533amptopicKey=PSYCH2F14773ampsource=see_link46 Muench J Hamer AM Adverse Effects of Antipsychotic Medications Am Fam Physician 2010 Mar 181(5) 617-2247 Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Byerly MJ Glick ID Canive JM McGee MF Simpson GM Stevens MC Lieberman JA The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project schizophrenia trial design and protocol de-velopment Schizophr Bull 2003 29 (1) 15-3148 Lieberman JA Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Rosenheck RA Perkins DO Keefe RS Davis SM Davis CE Lebowitz BD Severe J Hsiao JK Clinical Antipsychotic Trials of Interven-tion Effectiveness (CATIE) Investigators Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia N Engl J Med 2005 Sep 22 353 (12) 1209-2349 Jones PB Barnes TR Davies L Dunn G Lloyd H Hayhurst KP Murray RM Markwick A Lewis SW Randomized Controlled Trial of the Effect on Quality of Life of Second- vs First-Generation Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1) Arch Gen Psychiatry 2006 63 1079-108750 Kahn RS Fleischhacker WW Boter H Davidson MVergouwe Y Keet IP Gheorghe MD Rybakowski JK Galderisi S Libiger J Hummer M Dollfus S Loacutepez-Ibor JJ Hranov LG Gaebel W Peuskens J Lindefors N Riecher- Roumlssler A Grobbee DE EUFEST study group Effective-ness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder an open randomised clinical trial Lancet 2008 Mar 29 371(9618)1085-9751 Hasan A Falkai P Wobrock T Lieberman J Glenthoslashj B Gattaz WF Thibaut F Moumlller HJ WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia World Federation of So-cieties of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia - a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 39: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull En un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomendado32

bull Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psicosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 40: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico de respuesta cliacutenica y potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento)

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento extrapiramidales (bradicinesia temblor rigidez acatisiahellip) efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

ndash Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

ndash Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

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PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
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2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 41: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arritmias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento determinar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamiento con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

ndash Tensioacuten arterial

ndash Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del intervalo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

ndash Electrolitos plasmaacuteticos corregir la hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

APS en la esquizofrenia

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

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SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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30 Barnes TR Schizophrenia Consensus Group of British Association for Psychopharmaco-logy Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia recom-mendations from the British Association for Psychopharmacology J Psychopharmacol 2011 25567-62031 Casey DE Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia Schizophr Res 19914(2)109-2032 Grupo de trabajo de la Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Fograverum de Salut Mental coordinacioacuten Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Guiasalud 200933 Villegas I Loacutepez Romaacuten F Martiacutenez Gonzaacutelvez A Villegas J Obesidad y siacutendrome metaboacute-lico en pacientes con esquizofrenia Psiq Biol 200512(2)39-4534 Lambert TJ Chapman LH Diabetes psychotic disorders and antipsychotic therapy a con-sensus statement Med J Aust 2004181(10)544-835 Keefe RS Bilder RM Davis SM Harvey PD Palmer BW Gold JM et al Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial Arch Gen Psychiatry 200764(6)633-4736 Ray WA Chung CP Murray KT Hall K Stein CM Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death N Engl J Med 2009360(3)225-3537 Atkin k et al Neutropenia and agranulocytosis in patients receiving Clozapine in the UK and Ireland British Journal of Psychiatry 1996 169 483-48838 Alvir JMJ et al Colzapine induced agranulocytosis Incidence and risk factors in the United States New Engl J Med 1993 329 162 39 Ponsa A et al Clozapina y agranulocitosis en Espantildea iquesttenemos una poblacioacuten maacutes segu-ra Seguimiento hematoloacutegico a 5 antildeos de una cohorte de pacientes tratados con clozapina Rev Psiquiatr Salud Ment 2012 5 37-4240 Schneider LS Dagerman KS Insel P Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia meta-analysis of randomized placebo-controlled trials JAMA 2005 294193441 Maust DT Kim HM Seyfried LS et al Antipsychotics other psychotropics and the risk of death in patients with dementia number needed to harm JAMA Psychiatry 2015 7243842 Press D Alexander M Management of neuropsychiatric symptoms of dementia UpTo-Date 201743 AEMPS Nota Informativa 2004 Nuevos datos de seguridad sobre los antipsicoacuteticos olan-zapina y resperidona en el tratamiento de pacientes ancianos con psicosis o trastornos de conducta asociados a demencia44 AEMPS Nota informativa 2004 ldquoRisperidona riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia Restriccioacuten de las condiciones de usordquo45 UpToDate Antipsicoacuteticos Literature review current through Oct 2017 httpswwwupto-datecomcontentsimageimageKey=PSYCH2F82533amptopicKey=PSYCH2F14773ampsource=see_link46 Muench J Hamer AM Adverse Effects of Antipsychotic Medications Am Fam Physician 2010 Mar 181(5) 617-2247 Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Byerly MJ Glick ID Canive JM McGee MF Simpson GM Stevens MC Lieberman JA The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project schizophrenia trial design and protocol de-velopment Schizophr Bull 2003 29 (1) 15-3148 Lieberman JA Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Rosenheck RA Perkins DO Keefe RS Davis SM Davis CE Lebowitz BD Severe J Hsiao JK Clinical Antipsychotic Trials of Interven-tion Effectiveness (CATIE) Investigators Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia N Engl J Med 2005 Sep 22 353 (12) 1209-2349 Jones PB Barnes TR Davies L Dunn G Lloyd H Hayhurst KP Murray RM Markwick A Lewis SW Randomized Controlled Trial of the Effect on Quality of Life of Second- vs First-Generation Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1) Arch Gen Psychiatry 2006 63 1079-108750 Kahn RS Fleischhacker WW Boter H Davidson MVergouwe Y Keet IP Gheorghe MD Rybakowski JK Galderisi S Libiger J Hummer M Dollfus S Loacutepez-Ibor JJ Hranov LG Gaebel W Peuskens J Lindefors N Riecher- Roumlssler A Grobbee DE EUFEST study group Effective-ness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder an open randomised clinical trial Lancet 2008 Mar 29 371(9618)1085-9751 Hasan A Falkai P Wobrock T Lieberman J Glenthoslashj B Gattaz WF Thibaut F Moumlller HJ WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia World Federation of So-cieties of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia - 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 42: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

Monitorizacioacuten del tratamiento antipsicoacutetico

bull Niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Alteraciones hematoloacutegicas especialmente con clozapina por neutropenia y agranulocitosis

Controles durante las primeras 18 semanas de tratamiento56 y despueacutes mensuales Retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

APS en la esquizofrenia

Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 43: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones
Botoacuten derecho_Abrir archivo
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia
PowerPoint_Antipsicoacuteticos en la esquizofrenia

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 44: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

2

La prescripcioacuten de determinados APS atiacutepicos (risperidona palipe-ridona aripiprazol olanzapina quetiapina ziprasidona amisulprida asenapina) en pacientes gt 75 antildeos estaacute sujeta a la autorizacioacuten de la Inspeccioacuten mediante el visado de recetas para las indicaciones recogidas en sus fichas teacutecnicas

PRESENTACIONES DE ANTIPSICOacuteTICOS DOSIS Y PAUTAS

Existen distintos tipos de APS y de presentaciones disponibles solu-ciones inyectables intramusculares de accioacuten raacutepida soluciones en gotas orales comprimidos de liberacioacuten raacutepida y de liberacioacuten prolon-gada) suspensiones o soluciones inyectables de liberacioacuten prolonga-da (quincenales mensuales y trimestrales)

Cada una de ellas con dosis y posologiacuteas para adaptarlas al tipo de paciente y situacioacuten cliacutenica (cuadros agudos tratamientos de mante-nimientohellip) (Tablas 2 y 3)

Antipsicoacuteticos inyectables de larga duracioacuten (ILD)Las indicaciones de los antipsicoacuteticos ILD en general estaacuten estable-cidas solo para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que han respondido previamente a los tratamientos APS por viacutea oral por lo que la formulacioacuten oral de inicio seraacute determinante en el contexto de la liacutenea de recomendaciones de las guiacuteas farmacoterapeacuteuticas de referencia (Tablas 2 y 3A y 3B Dosis y pautas de los APS ILD)

Tal y como ocurre con los APS orales no se han encontrado dife-rencias en cuanto eficacia entre los distintos APS ILD de primera y segunda generacioacuten7

La falta de adherencia al tratamiento con APS en los pacientes con es-quizofrenia es del 40-508 lo que supone un incremento del riesgo de recaiacutedas y rehospitalizacioacuten (aunque los factores de riesgo relacio-nados con la falta de adherencia al tratamiento no solo tienen que ver con el tratamiento y sus efectos adversos)

Entre las ventajas esgrimidas sobre los ILD estaacuten la de mejorar adhe-rencia terapeacuteutica y evitar la falta de adherencia encubierta lo que permite descartarla como causa de una recaiacuteda910 tambieacuten evitar los cambios innecesarios de medicacioacuten por una supuesta falta de res-puesta al tratamiento y el menor riesgo de recaiacutedas y hospitalizacioacuten8

En relacioacuten con este punto un estudio de cohorte prospectivo que utilizoacute datos de registro a nivel nacional encontroacute que los APS ILD se asociaron con una disminucioacuten de la rehospitalizacioacuten11 sin embargo distintos ensayos y metanaacutelisis realizados previamente no encontraron que los APS ILD en comparacioacuten con los orales mejorasen la adhe-rencia a la medicacioacuten o redujesen las tasas de recaiacuteda en pacientes con esquizofrenia712131415

Si bien estos ensayos cliacutenicos han recibido criacuteticas como que no se han realizado en la poblacioacuten para la que pueden ser maacutes adecuados o que no reflejaban las condiciones del mundo real Otros estudios que han tratado de abordar estas cuestiones han dado resultados mixtos7 y uacutenicamente los APS ILD administrados en el contexto de programas especiacuteficos de adherencia al tratamiento mejoran el grado de cumplimiento16

Tambieacuten se han encontrado inconvenientes a los ASP ILD como el de un periodo potencialmente maacutes largo de ajuste hasta alcanzar la dosis oacuteptima el riesgo inherente de no poder retirarlos con rapidez ante la presencia de alguna manifestacioacuten adversa y el mayor tiempo hasta la desaparicioacuten de efectos adversos importantes a partir de su identificacioacuten asiacute como el posible dolor en el lugar de la inyeccioacuten y la posible percepcioacuten de estigma en el paciente10

Seguacuten las Guiacuteas de referencia se considera la posibilidad de tratar con APS ILD en la esquizofrenia (teniendo en cuenta los recursos organizativos del sistema sanitario) cuando existe una valoracioacuten fa-vorable beneficioriesgo en los siguientes casos17

bull En pacientes que prefieran este tratamiento despueacutes de un epi-sodio agudo

bull Pacientes estables que recibiacutean una dosis fija diaria viacutea oral para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los que se ha identificado dificultad para el cumplimiento terapeacuteutico para evitar la falta de adherencia a la medicacioacuten antipsicoacutetica (inten-cionada o no) por ser una prioridad en el abordaje terapeacuteutico

Respecto al uso cada vez maacutes frecuente de las formulaciones ILD en asociacioacuten a antipsicoacuteticos orales (politerapia antipsicoacutetica) debe sentildealarse la falta de evidencia que sustente su utilidad (excluyendo el periodo de cobertura antipsicoacutetica las tres primeras semanas tras la administracioacuten de algunas presentaciones (consultar fichas teacutecnicas)

La asociacioacuten de ILD con antipsicoacuteticos orales estariacutea justificadas en las primeras semanas del inicio de los ILD para asegurar la cobertura antipsicoacutetica La evidencia en cuanto a la combinacioacuten de clozapina con otros antipsicoacuteticos en la esquizofrenia resistente es limitada ya que no se dispone de estudios de calidad18

Las asociaciones no justificadas se asocian a un incremento de efectos adversos de disfuncioacuten cognitiva y mortalidad y a un mayor grado de incumplimiento y de riesgo interacciones16

Presentaciones disponibles de antipsicoacuteticos ILDActualmente los APS ILD disponibles en Espantildea son flufenazina deca-noato olanzapina pamoato paliperidona palmitato pipotiazina palmi-tato risperidona de liberacioacuten prolongada y zuclopentixol decanoato

No se dispone de evidencia que permita recomendar la utilizacioacuten de un determinado antipsicoacutetico ILD frente a otro en cuanto a su eficacia cliacutenica ni en las tasas de discontinuacioacuten19

Flufenacina (decanoato de flufenazina) (Modecatereg) de adminis-tracioacuten mensual Los problemas de suministro obligan a solicitar el medicamento como medicacioacuten extranjera lo que complica de manera importante su prescripcioacuten

Zuclopentixol decanoato (Clopixolreg) de administracioacuten quincenal o mensual

Risperidona ILD (Risperdal Constareg) se administra cada 15 diacuteas Tras la primera inyeccioacuten IM se ha de garantizar una cobertura antipsicoacutetica suficiente con la presentacioacuten oral durante las tres primeras semanas (dosis de conversioacuten de presentacioacuten oral a ILD [Tabla 2A]) El efecto de este ajuste de dosis no se deberiacutea evaluar antes de que trascurran 3 semanas despueacutes de la primera inyec-cioacuten con la nueva dosis maacutes alta

Paliperidona ILD (paliperidona palmitato) paliperidona es el meta-bolito activo de risperidona Actualmente tiene disponible dos pres-taciones ILD de administracioacuten mensual (Xeplionreg) (para pacien-tes que han mostrado buena respuesta previa con risperidona o paliperidona oral)20 y de administracioacuten trimestral (Trevictareg) para pacientes estabilizados con la presentacioacuten mensual

En un estudio a corto plazo la paliperidona de administracioacuten men-sual resultoacute no inferior a la risperidona ILD en la reduccioacuten de los siacutentomas de la esquizofrenia Pero en otros dos estudios (uno a largo y otro a corto plazo) no pudo demostrar la no inferioridad frente a la risperidona21

El tratamiento recibido previamente con paliperidona oral o risperi-dona oral puede ser interrumpido en el momento de iniciar el tra-tamiento con ILD si bien algunos pacientes se pueden beneficiar

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 45: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

3

de una retirada gradual22 El paso a los trimestrales soacutelo se debe realizar en pacientes estabilizados con el inyectable mensual

El ajuste de la dosis de mantenimiento se puede hacer mensual o trimestral dependiendo de la presentacioacuten indicada Al realizar ajustes de la dosis se deben tener en cuenta las caracteriacutesticas de liberacioacuten prolongada dado que el pleno efecto de las dosis de mantenimiento puede no resultar evidente durante varios meses

Olanzapina ILD (pamoato de olanzapina) (Zypadherareg) de uso hospitalario se administra cada 2-4 semanas El uso de esta pre-sentacioacuten uacutenicamente podriacutea considerarse en aquellos pacientes que presenten poca o nula adherencia al tratamiento oral en los que previamente se haya descartado el tratamiento con otros an-tipsicoacuteticos orales y tipo depot por falta de eficacia de eacutestos con-

traindicaciones u otros motivos cliacutenicos de relevancia y que entien-dan y acepten los riesgos del tratamiento entre ellos el riesgo del ldquoSiacutendrome de deliriumsedacioacuten post-inyeccioacuten23

Aripiprazol IPD Los datos sobre eficacia provienen de un ensayo de no inferioridad frente a la administracioacuten oral en pacientes pre-viamente estabilizados con aripiprazol oral sin mostrar ventajas frente a eacutesta pero con un perfil de seguridad inferior con una mayor incidencia de siacutentomas extrapiramidales (acatisia y parkinsonismo) leucopenia y efectos relacionados con el lugar de inyeccioacuten162425

Es fundamental tener en cuenta las recomendaciones de las prin-cipales guiacuteas terapeacuteuticas26272829 ya que de manera general ari-piprazol oral no se considera tratamiento de primera eleccioacuten en la esquizofrenia

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten

guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Levomepromazina (Sinoganreg)Sol Inyect 25 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial VO 25 a 50 mg en 2 a 4 tomas cada 24 h Aumentar lentamente los diacuteas siguientes hasta la dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

Clorpromazina (Largactireg)Sol Inyect 5 mgmlSol gotas orales 40 mgmlComprimidos 25 y 100 mg

Dosis inicial IM se administraraacuten 25 a 50 mg de clorpromazina (1-2 ampollas de 5 ml) varias veces al diacutea sin sobrepasar los 150 mgdiacuteaVO 25-50 mgdiacutea Aumentar progresivamente hasta dosis oacuteptima Dosis de mantenimiento 75-150 mgdiacutea repartidos en tres tomasDosis maacutexima 300 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 300-1000 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 300-600 mgdiacutea

Perfenazina (Decentanreg)Comprimidos 8 mg

Dosis usual 4 mg8 hDosis maacutexima 8 mg8 h Ajuste dosis en IR e IH

En fase aguda 12-64 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 12-40 mgdiacutea

HaloperidolSol inyectable 5 mgmlSol oral gotas 2 mgmlComprimidos 10 mg

Tabla 2 A de conversioacuten de haloperi-dol de mg a sol oral gotas

Haloperidol mg Halopetidol Nordm de gotas

01 1 gota

02 2

03 3

04 4

05 5

1 10

2 20

5 -

Dosis inicial 2 a 10 mgdiacutea vo dividida en una o dos tomas diacuteaAjustar dosis cada 1-3-7 diacuteas Dosis maacutexima 15 mgdiacuteaAjuste dosis en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Flufenazina (Modecatereg)Sol inyectable 25 mgml

Dosis inicial 125 a 25 mg (05 a 1 ml) Durante la terapia de mantenimiento la respuesta a una dosis uacutenica dura 6 semanas en algunos pacientes La dosis no debe exceder los 100 mg Si es necesario administrar dosis superiores a 50 mg la dosis siguiente hacer-lo con precaucioacuten progresivamente con incrementos de 125 mgPrecaucioacuten en IR e IH

En fase aguda 6-20 mgdiacuteaEn fase de mantenimiento 6-12 mgdiacutea

Tabla 2 Dosis y pautas de antipsicoacuteticos de primera generacioacuten en la esquizofrenia3262730

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 46: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

4

Esquizofrenia

Recomendaciones de dosis seguacuten fichas teacutecnicas

Recomendaciones de dosis seguacuten guiacuteas farmacoterapeacuteuticas

Risperidona (Arketinreg Diaforinreg Calmapridereg Risperdalreg EFGreg)- Comp 05 1 2 3 4 6 mg - Comp flas 05 1 2 mg - Sol oral 1 mgml

- Sol inyeccioacuten lib Prolongada 25 375 50 mg (Risperdal Constareg)

Tabla 3 A Conversioacuten de risperidona VO diaria a IM quincenal

Dosis mg VO diaria

Dosis mg IM cada 15 dias

le4 25gt4 ge375

Dosis inicial 2 mgdiacutea La dosis puede aumentarse hasta 4 mg el 2ordm diacutea (ancia-nos dosis inicial 05 mg dos veces al diacutea) Dosis mantenimiento 4-6 mg diarios dividido en 1-2 tomas Dosis maacutexima 10 mg diacutea

En fase aguda 2-8 mgdiacutea

En tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia pacientes que ya recibiacutean una dosis fija de risperi-dona oral durante dos o maacutes semanasDosis 1 vial cada 15 diacuteas IMTras la primera inyeccioacuten IM garantizar una cobertura suficiente con risperidona oral (o antipsicoacutetico utilizado previamente) durante las tres primeras semanasLos incrementos de dosis no se deben hacer con una frecuencia inferior a 4 semanas

Paliperidona (Invegareg)- Comp lib prolongada 3 6 9 mg

Palmitato de paliperidona - Susp Iny lib Prolongada 50 75100 150 mg (Xeplionreg)

-Susp inyect lib prolongada 175 263 350 525 mg (Trevictareg)

Tabla 3 B Conversioacuten de palmitato de paliperidona mensual a trimestral

Dosis de uacuteltima inyec de palmitato de

paliperidona mensual

Dosis de palmitato de paliperidona trimestral

50 175

75 263

100 350

150 525

Dosis 3 a 12 mg una vez al diacutea VO En IR (acl creatinina ge 50 a lt 80 mlmin) dosis inicial de 3 mg una vez al diacutea Administrar siempre en ayunas o con el desayuno sin partir ni masticar

En fase aguda 3-15 mgdia

Dosis de inicio 150 mg en el diacutea 1 de tratamiento y 100 mg una semana despueacutes (diacutea 8) viacutea IM La terce-ra dosis se debe administrar un mes despueacutes de la segunda dosis de inicio Dosis de mantenimiento mensual 1 vial mensual IM de 75 mg (algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg en funcioacuten de la tolerabilidad yo eficacia individual del paciente)

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos cliacutenicamente estables durante 4 meses o maacutes con formulacioacuten inyectable mensual de palmitato de paliperidona

Dosis 1 vial trimestral IM (seguacuten tablas de conversioacuten 3B)

No recomendado IR moderada o grave (aclar creat lt 50 mlmin)

Aripripazol (Adexilreg Apalozreg EFGreg)- Comp 5 10 15 30 mg- Comp bucodispersables 10 15 30 mg- Sol oral 1 mgml- Sol inyeccioacuten 75 mgml

- Polvo para sol inyec lib prolongada 300 400 mg (Abilifyreg)

Dosis 10-15 mg una vez al diacutea (no se ha demostrado un aumento de eficacia con dosis mayores a 15 mgd) Dosis maacutexima 30 mg diacutea

En fase aguda 10-30 mgdiacutea

Dosis 1 vial mensual IM (cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

Quetiapina (Ilufrenreg Psicotricreg Qudixreg Queiamylanreg EFG Seroquelreg)- Comp 25 50 100 200 300 mg- Comp lib Prol50 150 200 300 400 mg

Dosis 150-750 mg diarios VOLiberacioacuten raacutepida dividido en dos tomas Liberacioacuten prolong una toma diaria

En fase aguda 300-750 mgdiacutea

Olanzapina (EFG Arenbilreg Zaprisreg Zolafrenreg Zyprexareg)- Comp

- Polvo y disolvente para inyeccioacuten de lib Prolongada (uso hospitalario) (Zypadherareg) 210 300 405 mg

Dosis 5-20 mg una vez al diacutea VO En fase aguda 10-20 mgdiacutea

Clozapina (Leponexreg Nemeareg)- Comp 25 50 100 200 mg Dosis 125-300 mg diarios VO repartidos en 2-3 tomas En fase aguda

300-800 mgdiacutea

Ziprasidona (Zeldoxreg)bull Polvo para sol Inyect 20 mgmlbull Caacutepsulas 20 40 60 80 mg

Dosis 40-160 mg diarios dividido en 2 tomas En fase aguda 80-160 mgdiacutea

Amisulprida En fase aguda 400-800 mgdiacutea

Tabla 3 Dosis y pautas de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten en la esquizofrenia3262730

Dosis Un vial quincenal o mensual IM(cambiar de presentacioacuten requiere consultar FT y tabla de equivalencias)

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in 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a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 47: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

5

SEGURIDAD DE LOS ANTIPSICOacuteTICOS

Efectos secundariosLos efectos secundarios de estos faacutermacos son uno de los factores de riesgo de la mala adherencia terapeacuteutica

En teacuterminos generales los APS tiacutepicos tienen mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y los APS atiacutepicos efectos metaboacutelicos (Tablas 41 y 42 Efectos secundarios de los APS tiacutepicos y atiacutepicos)

- Sedacioacuten de mayor intensidad entre los APS tiacutepicos levomepromazi-na y clorpromazina y entre los atiacutepicos clozapina

- Efectos extrapiramidales Alrededor del 60 de los pacientes trata-dos con APS tiacutepicos manifiestan alguacuten tipo de efecto adverso extrapi-ramidal cliacutenicamente significativo que pueden ser

- De tipo agudo que aparecen al principio del tratamiento y suelen ser dosis dependientes con siacutentomas como bradicinesia rigidez y temblor (pseudoparkinsonismo) distoniacutea (contraccioacuten espaacutestica de grupos musculares aislados) y acatisia (inquietud y preocupa-cioacuten mental la cual puede ser intensa)

- De tipo croacutenico despueacutes de meses o antildeos de tratamiento con manifestaciones como la discinesia tardiacutea (movimientos riacutetmicos involuntarios de la lengua cara y maxilares)

Los efectos extrapiramidales son maacutes frecuentes en los APS tiacutepicos de alta potencia antipsicoacutetica (haloperidol y flufenazina) y menos frecuen-tes en los de moderada o baja potencia (clorpromacina y levomepro-macina respectivamente) Entre los atiacutepicos son maacutes frecuentes con risperidona y paliperidona

- Sd neuroleacuteptico maligno de inicio repentino maacutes frecuente en la primera semana de tratamiento o tras haber aumentado la dosis Se caracteriza por rigidez hipertermia e inestabilidad autoacutenoma incluidas la hipertensioacuten taquicardia y elevacioacuten de la concentracioacuten seacuterica de la creatin-quinasa Se relaciona con los APS tiacutepicos de alta potencia32

- Efectos anticolineacutergicos como sequedad de boca somnolencia estrentildeimiento hipersalivacioacuten y retencioacuten urinaria En general son de intensidad leve pero son especialmente relevantes en pacientes con hipertrofia prostaacutetica

El sd anticolineacutergico grave (confusioacuten delirium somnolencia y alu-cinaciones) se observa en pocos casos y es maacutes frecuente con clo-zapina en pacientes ancianos o debilitados y por la administracioacuten conjunta de algunos faacutermacos como los anticolineacutergicos

- Aumento de peso principalmente con olanzapina y clozapina entre los APS atiacutepicos y entre los tiacutepicos clorpromazina33

- Aumento de la glucemia y en ocasiones siacutendrome metaboacutelico (obesidad hiperglucemia e hipertrigliceridemia) Estos factores pue-den conducir a enfermedades como diabetes o cardiopatiacutea isqueacutemica

Olanzapina y clozapina son los APS que maacutes se relacionan con la hiperglucemia34

- Efectos cardiovasculares hipotensioacuten ortostaacutetica taquicardia y prolongacioacuten del intervalo QT que supone un incremento del riesgo de arritmias cardiacas y muerte suacutebita de origen cardiacuteaco La inciden-cia de alargamiento del intervalo QT es aproximadamente del 335 Pueden producirlo tanto los APS tiacutepicos como atiacutepicos (maacutes con zi-prasidona despueacutes quetiapina y sertindol) y se ha relacionado con las dosis36 - Aumento de la prolactina sobre todo haloperidol risperidona y pa-liperidona - Efectos hematoloacutegicos maacutes relacionados con la clozapina con ries-go de aparicioacuten de neutropenia y agranulocitosis (aproximadamente del 3 y del 1 respectivamente373839) - Incremento de la mortalidad estudios recientes asocian a los pa-cientes con demencia en tratamiento con APS tiacutepicos y atiacutepicos con un incremento del riesgo absoluto de mortalidad en comparacioacuten con los tratados con placebo (alrededor del 3) cifras maacutes altas que las estimadas previamente (1)40 observaacutendose un efecto dosis-res-puesta con un riesgo absoluto de mortalidad de un 35 mayor en el subgrupo de dosis altas41 La mayor parte de los casos se relacionaron con episodios cardiovas-culares (insuficiencia cardiacuteaca muerte suacutebita) o infecciones (neumo-niacutea) Tanto los tratamientos a corto como como a largo plazo42El exceso de riesgo de mortalidad parece ser mayor para los APS tiacutepi-cos que para los atiacutepicos siendo entre estos uacuteltimos el riesgo es maacutes alto con olanzapina y risperidona y maacutes bajo con quetiapina - Incremento del riesgo de accidente cerebrovascular En ensayos controlados con placebo realizados con pacientes de edad avanzada con demencia se observoacute una incidencia significativamente mayor de ACV (aproximadamente aumentoacute 3 veces maacutes) como ictus (incluida la muerte) y ataques isqueacutemicos transitorios Se desconoce el me-canismo de este aumento del riesgo y no se puede excluir en otras poblaciones de pacientes La Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tras detectar y notificar el incremento de riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia4344 ha limitado el uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos (amisulprida aripiprazol asenapina olanzapina quetiapina risperidona paliperidona y ziprasidona) en pa-cientes mayores de 75 antildeos mediante el visado de inspeccioacuten - Otros efectos adversos32 fotosensibilidad (especialmente clorpro-mazina) efectos aleacutergicos dermatoloacutegicos convulsiones elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas ictericia colestaacutesica retinopatiacuteas pigmentarias (clorpromazina) opacidades corneales efectos sobre la funcioacuten se-xual y dismotilidad esofaacutegica y aspiracioacuten (asociadas a aripiprazol y quetiapina) tromboembolismo venoso etc

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos

Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento pro-lactina

Prolongacioacuten del QT

Flufenazina + +++ + -+ + +++ ND

Haloperidol +++ +++ + + +++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +++ -+ ++ ++ ND

Clorpromazina +++ +++ +++ +++ +++ ++ +

Levomepromazina +++ + +++ +++

Zuclopentixol +++ +++ + +

Pimozida + ++++ + + + ++ ++

Tabla 41 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten o tiacutepicos4445ref repet Florez

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

8

1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in Serious and Persistent Mental Illness The expert consensus guideline series adherence problems in patients with serious and persistent mental illness J Clin Psychiatry 200970 Suppl 41-46 quiz 47-89 Biagi E Capuzzi E Colmegna F Mascarini A Brambilla G Ornaghi A Santambrogio J Cle-rici M Long-Acting Injectable Antipsychotics in Schizophrenia Literature Review and Practical Perspective with a Focus on Aripiprazole Once-Monthly Adv Ther 2017 May34(5)1036-1048 doi 101007s12325-017-0507-x10 Brissos S Veguilla MR Taylor D Balanzaacute-Martinez V The role of long-acting injecta-ble antipsychotics in schizophrenia a critical appraisal Ther Adv Psychopharmacol 2014 Oct4(5)198-219 doi 101177204512531454029711 Tiihonen J Mittendorfer-Rutz E Majak M Mehtaumllauml J Hoti F Jedenius E Enkusson D Leval A Sermon J Tanskanen A Taipale H Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia JAMA Psychiatry 2017 Jul 174(7)686-693 doi 101001jamapsychiatry20171322 PubMed PMID 2859321612 David A Adams CE Eisenbruch M Quraishi S Rathbone J Depot fluphenazine decanoate and enanthate for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 200513 Adams CE Fenton MK Quraishi S David AS Systematic meta-review of depot antipsycho-tic drugs for people with schizophrenia Br J Psychiatry 200117929014 Haddad PM Taylor M Niaz OS First-generation antipsychotic long-acting injections v oral antipsychotics in schizophrenia systematic review of randomised controlled trials and observa-tional studies Br J Psychiatry Suppl 200952S2015 Bai YM Ting Chen T Chen JY Chang WH Wu B Hung CH Kuo Lin W Equivalent swit-ching dose from oral risperidone to risperidone long-acting injection a 48-week randomized prospective single-blind pharmacokinetic study J Clin Psychiatry 200768(8)1218 16 Agencia Espantildeola de los medicamentos Informe de Posicionamiento Terapeacuteutico de aripi-prazol IM depot (Abilify Maintenareg) 2015 17 NICE Clinical guideline Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) updated treatment recommendations 2009 Schizophr Bull 20103694ndash10328 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) Management of schizophrenia Edinburgh SIGN 2013 (SIGN publication no 131) [March 2013] Disponible en httpwwwsignacuk29 Khanna P Suo T Komossa K Ma H Rummel-Kluge C El-Sayeh HG Leucht S Xia J Aripiprazole versus other atypical antipsychotics for schizophrenia Cochrane Database of Sys-tematic Reviews 2014 Issue 1 Art No CD006569

30 Barnes TR Schizophrenia Consensus Group of British Association for Psychopharmaco-logy Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia recom-mendations from the British Association for Psychopharmacology J Psychopharmacol 2011 25567-62031 Casey DE Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia Schizophr Res 19914(2)109-2032 Grupo de trabajo de la Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Fograverum de Salut Mental coordinacioacuten Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Guiasalud 200933 Villegas I Loacutepez Romaacuten F Martiacutenez Gonzaacutelvez A Villegas J Obesidad y siacutendrome metaboacute-lico en pacientes con esquizofrenia Psiq Biol 200512(2)39-4534 Lambert TJ Chapman LH Diabetes psychotic disorders and antipsychotic therapy a con-sensus statement Med J Aust 2004181(10)544-835 Keefe RS Bilder RM Davis SM Harvey PD Palmer BW Gold JM et al Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial Arch Gen Psychiatry 200764(6)633-4736 Ray WA Chung CP Murray KT Hall K Stein CM Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death N Engl J Med 2009360(3)225-3537 Atkin k et al Neutropenia and agranulocytosis in patients receiving Clozapine in the UK and Ireland British Journal of Psychiatry 1996 169 483-48838 Alvir JMJ et al Colzapine induced agranulocytosis Incidence and risk factors in the United States New Engl J Med 1993 329 162 39 Ponsa A et al Clozapina y agranulocitosis en Espantildea iquesttenemos una poblacioacuten maacutes segu-ra Seguimiento hematoloacutegico a 5 antildeos de una cohorte de pacientes tratados con clozapina Rev Psiquiatr Salud Ment 2012 5 37-4240 Schneider LS Dagerman KS Insel P Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia meta-analysis of randomized placebo-controlled trials JAMA 2005 294193441 Maust DT Kim HM Seyfried LS et al Antipsychotics other psychotropics and the risk of death in patients with dementia number needed to harm JAMA Psychiatry 2015 7243842 Press D Alexander M Management of neuropsychiatric symptoms of dementia UpTo-Date 201743 AEMPS Nota Informativa 2004 Nuevos datos de seguridad sobre los antipsicoacuteticos olan-zapina y resperidona en el tratamiento de pacientes ancianos con psicosis o trastornos de conducta asociados a demencia44 AEMPS Nota informativa 2004 ldquoRisperidona riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia Restriccioacuten de las condiciones de usordquo45 UpToDate Antipsicoacuteticos Literature review current through Oct 2017 httpswwwupto-datecomcontentsimageimageKey=PSYCH2F82533amptopicKey=PSYCH2F14773ampsource=see_link46 Muench J Hamer AM Adverse Effects of Antipsychotic Medications Am Fam Physician 2010 Mar 181(5) 617-2247 Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Byerly MJ Glick ID Canive JM McGee MF Simpson GM Stevens MC Lieberman JA The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project schizophrenia trial design and protocol de-velopment Schizophr Bull 2003 29 (1) 15-3148 Lieberman JA Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Rosenheck RA Perkins DO Keefe RS Davis SM Davis CE Lebowitz BD Severe J Hsiao JK Clinical Antipsychotic Trials of Interven-tion Effectiveness (CATIE) Investigators Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia N Engl J Med 2005 Sep 22 353 (12) 1209-2349 Jones PB Barnes TR Davies L Dunn G Lloyd H Hayhurst KP Murray RM Markwick A Lewis SW Randomized Controlled Trial of the Effect on Quality of Life of Second- vs First-Generation Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1) Arch Gen Psychiatry 2006 63 1079-108750 Kahn RS Fleischhacker WW Boter H Davidson MVergouwe Y Keet IP Gheorghe MD Rybakowski JK Galderisi S Libiger J Hummer M Dollfus S Loacutepez-Ibor JJ Hranov LG Gaebel W Peuskens J Lindefors N Riecher- Roumlssler A Grobbee DE EUFEST study group Effective-ness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder an open randomised clinical trial Lancet 2008 Mar 29 371(9618)1085-9751 Hasan A Falkai P Wobrock T Lieberman J Glenthoslashj B Gattaz WF Thibaut F Moumlller HJ WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia World Federation of So-cieties of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia - a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 48: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

6

Tabla 42 Efectos adversos de los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten o atiacutepicos4445ref repet Florez

Medicamento Sedacioacuten Efectos extrapiramidales Efectos anticolineacutergicos Hipotensioacuten ortostaacutetica

Aumento de peso glucemia

Aumento prolactina

Prolongacioacuten del QT

Amisulprida - + - + +++ +

Ziprasidona -++ + -+ ++ -+ -+ ++

Clozapina +++ -+ +++ +++++ ++++ -+ +

Olanzapina +++++ -+ ++++ + ++++ + +

Quetiapina +++++ -+ +++ ++ +++ -+ +++

Asenapina +++ +++ - + +++++ +++ +

Aripripazol -+ +++ -+ -+ + - -+

Risperidona +++ +++++ -+ ++ +++ +++ +

Paliperidona + +++++ + ++ +++ +++ +

Interacciones medicamentosas3

Aumentan la concentracioacuten plasmaacutetica de los APS algunos ISRS (fluoxetina paroxetina) betabloqueantes antibioacuteticos y antifuacutengicos (ciprofloxacino eritromicina fluconazole itraconazol)

Disminuyen su concentracioacuten algunos anticonvulsivantes (fenobarbi-tal carbamazepina fenitoiacutena)

Pueden aumentar el efecto sedante de los APS otros faacutermacos de-presores del sistema nervioso central como benzodiazepinas antide-presivos antihistamiacutenicos y el alcohol

Puede aumentar el riesgo de aumento del intervalo QT la toma con-comitante de APS con algunos antiarriacutetmicos macroacutelidos antidepresi-vos triciacuteclicos citalopram escitaloparm etc

ANTIPSICOacuteTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Inicialmente los APS atiacutepicos se consideraron de eleccioacuten para el primer episodio de esquizofrenia sin embargo revisiones realizadas sobre estudios comparativos entre los APS tiacutepicos y atiacutepicos en el tra-tamiento de la esquizofrenia no confirman esta afirmacioacuten Alguno de los maacutes relevantes son

El Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)4748 en donde la variable principal de evaluacioacuten del tratamiento fue la ca-lidad de vida de los pacientes Los resultados indicaron la ausencia de diferencias con significacioacuten estadiacutestica entre los pacientes tratados con APS tiacutepicos o atiacutepicos al aplicar la Quality of Life Scale y al consi-derar los iacutendices de interrupcioacuten y la mejoriacutea sintomaacutetica (exceptuando clozapina que resultoacute maacutes efectiva en casos resistentes y olanzapina que presentoacute la tasa maacutes baja de discontinuacioacuten aunque una carga general maacutes elevada en relacioacuten con los efectos adversos)

El estudio Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophre-nia Study (CUtLASS 1)49 en el que los resultados no mostraron ventaja de los APS atiacutepicos en teacuterminos de calidad de vida (variable principal) o mejoriacutea de siacutentomas en un antildeo (variable secundaria entre otras) y se encontraron diferencias en tasas de efectos adversos extrapiramidales evaluados de manera objetiva

El estudio Euferest50 cuyo objetivo fue evaluar su efectividad compa-rativa en teacuterminos de discontinuacioacuten de tratamiento por cualquier causa (considerado un compendio de la eficacia y seguridad o tolera-bilidad del medicamento) Se observoacute que en pacientes con un primer episodio psicoacutetico la discontinuacioacuten fue significativamente mayor en

los pacientes que recibieron una dosis baja de haloperidol que en los asignados a tratamiento con APS atiacutepicos siendo la olanzapina el faacuter-maco con menor tasa de discontinuacioacuten Sin embargo la reduccioacuten de los siacutentomas fue virtualmente la misma en todos los grupos Por lo tanto no se puede concluir que los APS atiacutepicos sean maacutes eficaces que el haloperidol

Estos y otros estudios en la misma liacutenea han contribuido a que las recomendaciones actuales en la seleccioacuten de un APS en la esquizo-frenia no sentildealen expliacutecitamente a un grupo de APS en particular sino a que se realice en base a criterios cliacutenicos y del paciente

Principales recomendaciones generales sobre la utilizacioacuten de APS en la equizofrenia

Consideraciones generales antes de iniciar un tratamiento con APS1751

bull Se recomienda la monoterapia frente a la politerapia dada su mayor sencillez de manejo evaluacioacuten maacutes sencilla de la respuesta menos efectos adversos y menor riesgo de interacciones52

bull La seleccioacuten del antipsicoacutetico dada la similitud de los efectos te-rapeacuteuticos de los dos grupos de APS deberiacutea realizarse teniendo en cuenta

- Los antecedentes personales del paciente y su situacioacuten cliacutenica (problemas cardiovasculares renaleshellip)

- El siacutentoma principal que se plantee minimizar

- La probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adver-sos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) tras informar al paciente sobre los beneficios y efectos adversos del faacutermaco teniendo en cuenta sus preferencias17 y sobre la interferencia del tratamiento APS con el consumo de alcohol tabaco drogas ilega-les y otros medicamentos

bull La introduccioacuten del tratamiento debe ser gradual utilizando la me-nor dosis establecida para minimizar la aparicioacuten de efectos adversos (Tablas 2 y 3 Dosis y pautas de los APS) Los incrementos de dosis se deben realizar seguacuten las recomendaciones establecidas (consultar fichas teacutecnicas) y seguacuten respuesta terapeacuteutica y tolerabilidad

7

Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

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1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in Serious and Persistent Mental Illness The expert consensus guideline series adherence problems in patients with serious and persistent mental illness J Clin Psychiatry 200970 Suppl 41-46 quiz 47-89 Biagi E Capuzzi E Colmegna F Mascarini A Brambilla G Ornaghi A Santambrogio J Cle-rici M Long-Acting Injectable Antipsychotics in Schizophrenia Literature Review and Practical Perspective with a Focus on Aripiprazole Once-Monthly Adv Ther 2017 May34(5)1036-1048 doi 101007s12325-017-0507-x10 Brissos S Veguilla MR Taylor D Balanzaacute-Martinez V The role of long-acting injecta-ble antipsychotics in schizophrenia a critical appraisal Ther Adv Psychopharmacol 2014 Oct4(5)198-219 doi 101177204512531454029711 Tiihonen J Mittendorfer-Rutz E Majak M Mehtaumllauml J Hoti F Jedenius E Enkusson D Leval A Sermon J Tanskanen A Taipale H Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia JAMA Psychiatry 2017 Jul 174(7)686-693 doi 101001jamapsychiatry20171322 PubMed PMID 2859321612 David A Adams CE Eisenbruch M Quraishi S Rathbone J Depot fluphenazine decanoate and enanthate for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 200513 Adams CE Fenton MK Quraishi S David AS Systematic meta-review of depot antipsycho-tic drugs for people with schizophrenia Br J Psychiatry 200117929014 Haddad PM Taylor M Niaz OS First-generation antipsychotic long-acting injections v oral antipsychotics in schizophrenia systematic review of randomised controlled trials and observa-tional studies Br J Psychiatry Suppl 200952S2015 Bai YM Ting Chen T Chen JY Chang WH Wu B Hung CH Kuo Lin W Equivalent swit-ching dose from oral risperidone to risperidone long-acting injection a 48-week randomized prospective single-blind pharmacokinetic study J Clin Psychiatry 200768(8)1218 16 Agencia Espantildeola de los medicamentos Informe de Posicionamiento Terapeacuteutico de aripi-prazol IM depot (Abilify Maintenareg) 2015 17 NICE Clinical guideline Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) updated treatment recommendations 2009 Schizophr Bull 20103694ndash10328 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) Management of schizophrenia Edinburgh SIGN 2013 (SIGN publication no 131) [March 2013] Disponible en httpwwwsignacuk29 Khanna P Suo T Komossa K Ma H Rummel-Kluge C El-Sayeh HG Leucht S Xia J Aripiprazole versus other atypical antipsychotics for schizophrenia Cochrane Database of Sys-tematic Reviews 2014 Issue 1 Art No CD006569

30 Barnes TR Schizophrenia Consensus Group of British Association for Psychopharmaco-logy Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia recom-mendations from the British Association for Psychopharmacology J Psychopharmacol 2011 25567-62031 Casey DE Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia Schizophr Res 19914(2)109-2032 Grupo de trabajo de la Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Fograverum de Salut Mental coordinacioacuten Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Guiasalud 200933 Villegas I Loacutepez Romaacuten F Martiacutenez Gonzaacutelvez A Villegas J Obesidad y siacutendrome metaboacute-lico en pacientes con esquizofrenia Psiq Biol 200512(2)39-4534 Lambert TJ Chapman LH Diabetes psychotic disorders and antipsychotic therapy a con-sensus statement Med J Aust 2004181(10)544-835 Keefe RS Bilder RM Davis SM Harvey PD Palmer BW Gold JM et al Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial Arch Gen Psychiatry 200764(6)633-4736 Ray WA Chung CP Murray KT Hall K Stein CM Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death N Engl J Med 2009360(3)225-3537 Atkin k et al Neutropenia and agranulocytosis in patients receiving Clozapine in the UK and Ireland British Journal of Psychiatry 1996 169 483-48838 Alvir JMJ et al Colzapine induced agranulocytosis Incidence and risk factors in the United States New Engl J Med 1993 329 162 39 Ponsa A et al Clozapina y agranulocitosis en Espantildea iquesttenemos una poblacioacuten maacutes segu-ra Seguimiento hematoloacutegico a 5 antildeos de una cohorte de pacientes tratados con clozapina Rev Psiquiatr Salud Ment 2012 5 37-4240 Schneider LS Dagerman KS Insel P Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia meta-analysis of randomized placebo-controlled trials JAMA 2005 294193441 Maust DT Kim HM Seyfried LS et al Antipsychotics other psychotropics and the risk of death in patients with dementia number needed to harm JAMA Psychiatry 2015 7243842 Press D Alexander M Management of neuropsychiatric symptoms of dementia UpTo-Date 201743 AEMPS Nota Informativa 2004 Nuevos datos de seguridad sobre los antipsicoacuteticos olan-zapina y resperidona en el tratamiento de pacientes ancianos con psicosis o trastornos de conducta asociados a demencia44 AEMPS Nota informativa 2004 ldquoRisperidona riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia Restriccioacuten de las condiciones de usordquo45 UpToDate Antipsicoacuteticos Literature review current through Oct 2017 httpswwwupto-datecomcontentsimageimageKey=PSYCH2F82533amptopicKey=PSYCH2F14773ampsource=see_link46 Muench J Hamer AM Adverse Effects of Antipsychotic Medications Am Fam Physician 2010 Mar 181(5) 617-2247 Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Byerly MJ Glick ID Canive JM McGee MF Simpson GM Stevens MC Lieberman JA The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project schizophrenia trial design and protocol de-velopment Schizophr Bull 2003 29 (1) 15-3148 Lieberman JA Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Rosenheck RA Perkins DO Keefe RS Davis SM Davis CE Lebowitz BD Severe J Hsiao JK Clinical Antipsychotic Trials of Interven-tion Effectiveness (CATIE) Investigators Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia N Engl J Med 2005 Sep 22 353 (12) 1209-2349 Jones PB Barnes TR Davies L Dunn G Lloyd H Hayhurst KP Murray RM Markwick A Lewis SW Randomized Controlled Trial of the Effect on Quality of Life of Second- vs First-Generation Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1) Arch Gen Psychiatry 2006 63 1079-108750 Kahn RS Fleischhacker WW Boter H Davidson MVergouwe Y Keet IP Gheorghe MD Rybakowski JK Galderisi S Libiger J Hummer M Dollfus S Loacutepez-Ibor JJ Hranov LG Gaebel W Peuskens J Lindefors N Riecher- Roumlssler A Grobbee DE EUFEST study group Effective-ness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder an open randomised clinical trial Lancet 2008 Mar 29 371(9618)1085-9751 Hasan A Falkai P Wobrock T Lieberman J Glenthoslashj B Gattaz WF Thibaut F Moumlller HJ WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia World Federation of So-cieties of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia - a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 49: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

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Las Guiacuteas cliacutenicas basadas en la evidencia cientiacutefica para cuya in-terpretacioacuten un grupo de expertos han alcanzado un consenso como la British Association for Psychopharmacology (BAP)30 La National Institute for Health and Care Excellence26 y Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT)27 ademaacutes recomiendan

bull En el primer episodio (junto con la intervencioacuten psicoloacutegica) la se-leccioacuten del tratamiento con APS (tiacutepicos o atiacutepicos) se debe realizar en base a los antecedentes personales del paciente situacioacuten cliacutenica siacutentoma principal que se plantee minimizar probabilidad yo el riesgo individual ante los efectos adversos (especialmente extrapiramidales y metaboacutelicos) y teniendo en cuenta las preferencias del paciente tras ser informado

Algunas guiacuteas excluyen de primera opcioacuten a clozapina y olanzapina por sus efectos secundarios27

Todas coinciden en recomendar comenzar tratar con dosis bajas has-ta llegar progresivamente a las dosis recomendadas

bull En pacientes con una exacerbacioacuten aguda o recurrencia de un epi-sodio psicoacutetico la seleccioacuten del APS tiacutepico o atiacutepico viacutea oral tambieacuten se debe realizar en base a los criterios mencionados y tener en cuen-ta la respuesta cliacutenica y los efectos secundarios de la medicacioacuten administrada en episodios previos (pero no incluyen clozapina) a las dosis recomendadas (Tablas 2 y 3)

Se recomienda esperar 4 semanas antes de cambiar de estrategia terapeacuteutica

En caso de no respuesta o respuesta inadecuada al tratamiento se han de comprobar las dosis utilizadas la adherencia al tratamiento prescrito y la presencia de otros factores que puedan influir en la res-puesta al tratamiento como el consumo de tabaco (que acelera el metabolismo de los APS) el abuso de sustancias o la presencia de otras situaciones cliacutenicas

No se deben utilizar de rutina estrategias de mantenimiento de dosis intermitentes17 Solo de forma excepcional se puede considerar en pacientes no dispuestos a aceptar un reacutegimen de mantenimiento con-tinuo o cuando existe especial sensibilidad a los efectos secundarios

En la prevencioacuten de recaiacutedas la recomendacioacuten de todas las guiacuteas es continuar con el tratamiento APS que habiacutea resultado efectivo en episodios anteriores

bull En caso de resistencia al tratamiento tras considerar problemas relacionados como de falta de adherencia previa consumo de drogas sustancias medicamentos yo la presencia de otras enfermedades se recomienda cambiar de APS (seguacuten NICE si no se ha empleado ha de ser un atiacutepico) y si no hay respuesta al cambio de medicacioacuten despueacutes de cuatro semanas utilizar clozapina

Clozapina es el uacutenico APS que ha demostrado ser superior a los de-maacutes en la esquizofrenia resistente al tratamiento53 Sin embargo no constituye un tratamiento de primera liacutenea entre otras cuestiones por el riesgo asociado de agranulocitosis que precisa un estricto control hematoloacutegico Por tanto La clozapina es el tratamiento estaacutendar para los pacientes resistentes que no responden a otros APS

Si no hay respuesta a clozapina a la NICE recomienda asociarla a otro APS y valorar respuesta a las 8-10 semanas Otras recomendaciones van dirigidas a que a los seis meses deberiacutea considerarse abando-narla y tratar con otros antipsicoacuteticos con menos efectos adversos54

Utilizar asociaciones de antipsicoacuteticos en el tratamiento de la esqui-zofrenia es una praacutectica relativamente frecuente pero no recomen-dada de forma geneacuterica excepto en casos concretos

- La discontinuacioacuten de un APS en sustitucioacuten por otro

- Al inicio de determinados tratamientos con APS ILD con el fin de ofrecer cobertura en las primeras fases de tratamiento

- En esquizofrenia resistente a tratamiento a clozapina en mo-noterapia las recomendaciones son dispares mientras que algu-nas lo recomiendan16 otras no55

En cuanto a la duracioacuten del tratamiento antipsicoacutetico en un primer episodio de psicosis deberiacutea mantenerse durante un miacutenimo de dos antildeos despueacutes de la primera recuperacioacuten de los siacutentomas Las dosis deben estar siempre dentro del intervalo de tratamiento recomen-dado32

Si el paciente no ha alcanzado una recuperacioacuten estable de la psi-cosis se recomienda considerar la prolongacioacuten del tratamiento maacutes allaacute de tres antildeos17

Monitorizacioacuten de los pacientes en tratamiento con APS

Se debe realizar la monitorizacioacuten perioacutedica de la respuesta cliacutenica a los APS y de los potenciales efectos adversos (especialmente las primeras semanas de tratamiento) sobre

bull La excesiva sedacioacuten yo empeoramiento cognitivo

bull Los trastornos del movimiento de origen extrapiramidal (bradici-nesia temblor rigidez acatisiahellip) y de los efectos anticolineacutergicos

bull Las alteraciones metaboacutelicas

- Control de peso de IMC y periacutemetro abdominal al inicio del tratamiento y mensualmente durante los primeros seis meses a partir de entonces cada tres meses

- Perfil gluceacutemico (glucemia basal HbA1c) y perfil lipiacutedico al inicio del tratamiento y despueacutes control anual (con olanzapina cada 6 meses) Evaluacioacuten de la dieta y del nivel de actividad fiacutesica

bull La alteracioacuten de otros factores de riesgo cardiovasculares arrit-mias o alteraciones electrocardiograacuteficas antes del tratamiento de-terminar el riesgo cardiovascular y despueacutes de comenzar el tratamien-to con APS controles a las 12 semanas y luego con periodicidad anual realizar controles de

- La tensioacuten arterial

- Registros EKG (especial atencioacuten a la presencia de arritmias y prolongacioacuten del intervalo QT) En caso de prolongacioacuten del inter-valo QT reducir la dosis del APS o suspender el tratamiento si el QT excede los 500 mm

Tambieacuten se recomienda un control de electrolitos plasmaacuteticos y corre-gir los casos de hipopotasemia e hipomagnesemia ya que aumentan el riesgo de arritmias ventriculares

bull Los niveles plasmaacuteticos de prolactina

bull Las alteraciones hematoloacutegicas especialmente en los pacientes en tratamiento con clozapina aparicioacuten de neutropenia y agranulo-citosis Son necesarios los controles de la serie blanca especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento periodo de mayor riesgo56 y mensuales a partir de entonces Se recomienda retirar el tratamiento si se detectan alteraciones Realizar un estudio analiacutetico si aparecen signos o siacutentomas como fiebre alta dolor de garganta uacutelceras en la boca u otro signo de infeccioacuten

bull Adherencia terapeacuteutica

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1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in Serious and Persistent Mental Illness The expert consensus guideline series adherence problems in patients with serious and persistent mental illness J Clin Psychiatry 200970 Suppl 41-46 quiz 47-89 Biagi E Capuzzi E Colmegna F Mascarini A Brambilla G Ornaghi A Santambrogio J Cle-rici M Long-Acting Injectable Antipsychotics in Schizophrenia Literature Review and Practical Perspective with a Focus on Aripiprazole Once-Monthly Adv Ther 2017 May34(5)1036-1048 doi 101007s12325-017-0507-x10 Brissos S Veguilla MR Taylor D Balanzaacute-Martinez V The role of long-acting injecta-ble antipsychotics in schizophrenia a critical appraisal Ther Adv Psychopharmacol 2014 Oct4(5)198-219 doi 101177204512531454029711 Tiihonen J Mittendorfer-Rutz E Majak M Mehtaumllauml J Hoti F Jedenius E Enkusson D Leval A Sermon J Tanskanen A Taipale H Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia JAMA Psychiatry 2017 Jul 174(7)686-693 doi 101001jamapsychiatry20171322 PubMed PMID 2859321612 David A Adams CE Eisenbruch M Quraishi S Rathbone J Depot fluphenazine decanoate and enanthate for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 200513 Adams CE Fenton MK Quraishi S David AS Systematic meta-review of depot antipsycho-tic drugs for people with schizophrenia Br J Psychiatry 200117929014 Haddad PM Taylor M Niaz OS First-generation antipsychotic long-acting injections v oral antipsychotics in schizophrenia systematic review of randomised controlled trials and observa-tional studies Br J Psychiatry Suppl 200952S2015 Bai YM Ting Chen T Chen JY Chang WH Wu B Hung CH Kuo Lin W Equivalent swit-ching dose from oral risperidone to risperidone long-acting injection a 48-week randomized prospective single-blind pharmacokinetic study J Clin Psychiatry 200768(8)1218 16 Agencia Espantildeola de los medicamentos Informe de Posicionamiento Terapeacuteutico de aripi-prazol IM depot (Abilify Maintenareg) 2015 17 NICE Clinical guideline Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) updated treatment recommendations 2009 Schizophr Bull 20103694ndash10328 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) Management of schizophrenia Edinburgh SIGN 2013 (SIGN publication no 131) [March 2013] Disponible en httpwwwsignacuk29 Khanna P Suo T Komossa K Ma H Rummel-Kluge C El-Sayeh HG Leucht S Xia J Aripiprazole versus other atypical antipsychotics for schizophrenia Cochrane Database of Sys-tematic Reviews 2014 Issue 1 Art No CD006569

30 Barnes TR Schizophrenia Consensus Group of British Association for Psychopharmaco-logy Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia recom-mendations from the British Association for Psychopharmacology J Psychopharmacol 2011 25567-62031 Casey DE Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia Schizophr Res 19914(2)109-2032 Grupo de trabajo de la Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Fograverum de Salut Mental coordinacioacuten Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Guiasalud 200933 Villegas I Loacutepez Romaacuten F Martiacutenez Gonzaacutelvez A Villegas J Obesidad y siacutendrome metaboacute-lico en pacientes con esquizofrenia Psiq Biol 200512(2)39-4534 Lambert TJ Chapman LH Diabetes psychotic disorders and antipsychotic therapy a con-sensus statement Med J Aust 2004181(10)544-835 Keefe RS Bilder RM Davis SM Harvey PD Palmer BW Gold JM et al Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial Arch Gen Psychiatry 200764(6)633-4736 Ray WA Chung CP Murray KT Hall K Stein CM Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death N Engl J Med 2009360(3)225-3537 Atkin k et al Neutropenia and agranulocytosis in patients receiving Clozapine in the UK and Ireland British Journal of Psychiatry 1996 169 483-48838 Alvir JMJ et al Colzapine induced agranulocytosis Incidence and risk factors in the United States New Engl J Med 1993 329 162 39 Ponsa A et al Clozapina y agranulocitosis en Espantildea iquesttenemos una poblacioacuten maacutes segu-ra Seguimiento hematoloacutegico a 5 antildeos de una cohorte de pacientes tratados con clozapina Rev Psiquiatr Salud Ment 2012 5 37-4240 Schneider LS Dagerman KS Insel P Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia meta-analysis of randomized placebo-controlled trials JAMA 2005 294193441 Maust DT Kim HM Seyfried LS et al Antipsychotics other psychotropics and the risk of death in patients with dementia number needed to harm JAMA Psychiatry 2015 7243842 Press D Alexander M Management of neuropsychiatric symptoms of dementia UpTo-Date 201743 AEMPS Nota Informativa 2004 Nuevos datos de seguridad sobre los antipsicoacuteticos olan-zapina y resperidona en el tratamiento de pacientes ancianos con psicosis o trastornos de conducta asociados a demencia44 AEMPS Nota informativa 2004 ldquoRisperidona riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia Restriccioacuten de las condiciones de usordquo45 UpToDate Antipsicoacuteticos Literature review current through Oct 2017 httpswwwupto-datecomcontentsimageimageKey=PSYCH2F82533amptopicKey=PSYCH2F14773ampsource=see_link46 Muench J Hamer AM Adverse Effects of Antipsychotic Medications Am Fam Physician 2010 Mar 181(5) 617-2247 Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Byerly MJ Glick ID Canive JM McGee MF Simpson GM Stevens MC Lieberman JA The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project schizophrenia trial design and protocol de-velopment Schizophr Bull 2003 29 (1) 15-3148 Lieberman JA Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Rosenheck RA Perkins DO Keefe RS Davis SM Davis CE Lebowitz BD Severe J Hsiao JK Clinical Antipsychotic Trials of Interven-tion Effectiveness (CATIE) Investigators Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia N Engl J Med 2005 Sep 22 353 (12) 1209-2349 Jones PB Barnes TR Davies L Dunn G Lloyd H Hayhurst KP Murray RM Markwick A Lewis SW Randomized Controlled Trial of the Effect on Quality of Life of Second- vs First-Generation Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1) Arch Gen Psychiatry 2006 63 1079-108750 Kahn RS Fleischhacker WW Boter H Davidson MVergouwe Y Keet IP Gheorghe MD Rybakowski JK Galderisi S Libiger J Hummer M Dollfus S Loacutepez-Ibor JJ Hranov LG Gaebel W Peuskens J Lindefors N Riecher- Roumlssler A Grobbee DE EUFEST study group Effective-ness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder an open randomised clinical trial Lancet 2008 Mar 29 371(9618)1085-9751 Hasan A Falkai P Wobrock T Lieberman J Glenthoslashj B Gattaz WF Thibaut F Moumlller HJ WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia World Federation of So-cieties of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia - a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

Edita Direccioacuten General de Programas Asistenciales SERVICIO CANARIO DE LA SALUDISSN 1889-0938 Depoacutesito Legal GC 1102-2008

Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

Alberto Talavera Deacuteniz (Jefe de Servicio de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten)

Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

Presidente

Vocales

Coordinadora

Page 50: ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA..., ya que de manera general, ari - piprazol oral no se considera tratamiento de primera elección en la esquizofrenia. Esquizofrenia Recomendaciones

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1 Informe Ministerio de Sanidad y Politica Social Agencia Espantildeola de los Medicamentos y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de antipsicoacuteticos en espantildea (1992-2006)2 Base de datos Farmacanarias3 AEMPS CIMA Fichas teacutecnicas httpswwwaempsgobescimainicialdo4 Florez J Mediavilla A Armijo J Farmacologiacutea Humana 6a edicioacuten 2014 Elsevier Masson5 Miyamoto S Duncan GE Marx CE Lieberman JA Treatment for schizophrenia a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs Mol Psychiatry 20051079-1046 Andreasen NC Pressler M Nopoulos P Miller D Ho BC (2010) Antipsychotic dose equiva-lents and dose-years a standardized method for comparing exposure to different drugs Biol Psychiatry 67(3) 255-627 Lauriello JAustin R Campbell AL Pharmacotherapy for schizophrenia Long-acting injecta-ble antipsychotic drugs UpToDate 2017 8 Velligan DI Weiden PJ Sajatovic M Scott J Carpenter D Ross R Docherty JP Expert Consensus Panel on Adherence Problems in Serious and Persistent Mental Illness The expert consensus guideline series adherence problems in patients with serious and persistent mental illness J Clin Psychiatry 200970 Suppl 41-46 quiz 47-89 Biagi E Capuzzi E Colmegna F Mascarini A Brambilla G Ornaghi A Santambrogio J Cle-rici M Long-Acting Injectable Antipsychotics in Schizophrenia Literature Review and Practical Perspective with a Focus on Aripiprazole Once-Monthly Adv Ther 2017 May34(5)1036-1048 doi 101007s12325-017-0507-x10 Brissos S Veguilla MR Taylor D Balanzaacute-Martinez V The role of long-acting injecta-ble antipsychotics in schizophrenia a critical appraisal Ther Adv Psychopharmacol 2014 Oct4(5)198-219 doi 101177204512531454029711 Tiihonen J Mittendorfer-Rutz E Majak M Mehtaumllauml J Hoti F Jedenius E Enkusson D Leval A Sermon J Tanskanen A Taipale H Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia JAMA Psychiatry 2017 Jul 174(7)686-693 doi 101001jamapsychiatry20171322 PubMed PMID 2859321612 David A Adams CE Eisenbruch M Quraishi S Rathbone J Depot fluphenazine decanoate and enanthate for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 200513 Adams CE Fenton MK Quraishi S David AS Systematic meta-review of depot antipsycho-tic drugs for people with schizophrenia Br J Psychiatry 200117929014 Haddad PM Taylor M Niaz OS First-generation antipsychotic long-acting injections v oral antipsychotics in schizophrenia systematic review of randomised controlled trials and observa-tional studies Br J Psychiatry Suppl 200952S2015 Bai YM Ting Chen T Chen JY Chang WH Wu B Hung CH Kuo Lin W Equivalent swit-ching dose from oral risperidone to risperidone long-acting injection a 48-week randomized prospective single-blind pharmacokinetic study J Clin Psychiatry 200768(8)1218 16 Agencia Espantildeola de los medicamentos Informe de Posicionamiento Terapeacuteutico de aripi-prazol IM depot (Abilify Maintenareg) 2015 17 NICE Clinical guideline Psychosis and schizophrenia in adults prevention and manage-ment 2014 httpswwwniceorgukguidancecg17818 Barber S Olotu U Corsi M Cipriani A Clozapine combined with different antipsycho-tic drugs for treatment-resistant schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2017 Mar 233CD006324 doi 10100214651858CD006324pub319 Olfson M1 Marcus SC Ascher-Svanum H Treatment of schizophrenia with long-acting fluphenazine haloperidol or risperidone Schizophr Bull 200733(6)1379-8720 Ref All Wales Medicines Strategy Group Clinical Expert Summary Paliperidone palmitate (Xeplionreg) prolonged release suspension for injection April 201221 Informe Puacuteblico Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) de Xeplion European Medicines Agency 2013 httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_Summary_for_the_pu-blichuman002105WC500103318pdf22 AEMPS CIMA ficha teacutecnica Palmitato Paliperidona Xeplionreg23 Seguridad efectividad coste y costeefectividad de olanzapina inyectable de liberacioacuten prolongada (Zypadherareg) en el tratamiento de la esquizofrenia Informe de evaluacioacuten de tecnologiacuteas sanitarias elaborado por el Servicio de Evaluacioacuten de la Direccioacuten del Servicio Ca-nario de la Salud 2011 httpwww3gobiernodecanariasorgsanidadscscontenidoGenericojspidDocument=5b3eabd7-9b1f-11e0- b0dc-e55e53ccc42campidCarpeta=993a9b1d-7aed-11e4-a62a-758e414b426024 Fleischhacker WW et al Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia double-blind randomised non-inferiority study Br J Psychiatry 2014205(2)135-44 httpwwwncbinlmnihgovpubmed25 EMA EPAR de Abilify Maintena aripiprazole Procedure No EMEAHC0027550000 httpwwwemaeuropaeu26 National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Schizophrenia Core inter-ventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) National Clinical Practice Guideline N-82 httpwwwniceorgukguidancecg82 27 Kreyenbuhl J Buchanan R Dickerson FB Dixon LB The Schizophrenia Patient Outco-mes Research Team (PORT) updated treatment recommendations 2009 Schizophr Bull 20103694ndash10328 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) Management of schizophrenia Edinburgh SIGN 2013 (SIGN publication no 131) [March 2013] Disponible en httpwwwsignacuk29 Khanna P Suo T Komossa K Ma H Rummel-Kluge C El-Sayeh HG Leucht S Xia J Aripiprazole versus other atypical antipsychotics for schizophrenia Cochrane Database of Sys-tematic Reviews 2014 Issue 1 Art No CD006569

30 Barnes TR Schizophrenia Consensus Group of British Association for Psychopharmaco-logy Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia recom-mendations from the British Association for Psychopharmacology J Psychopharmacol 2011 25567-62031 Casey DE Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia Schizophr Res 19914(2)109-2032 Grupo de trabajo de la Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Fograverum de Salut Mental coordinacioacuten Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica sobre la Esquizofrenia y el Trastorno Psicoacutetico Incipiente Guiasalud 200933 Villegas I Loacutepez Romaacuten F Martiacutenez Gonzaacutelvez A Villegas J Obesidad y siacutendrome metaboacute-lico en pacientes con esquizofrenia Psiq Biol 200512(2)39-4534 Lambert TJ Chapman LH Diabetes psychotic disorders and antipsychotic therapy a con-sensus statement Med J Aust 2004181(10)544-835 Keefe RS Bilder RM Davis SM Harvey PD Palmer BW Gold JM et al Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial Arch Gen Psychiatry 200764(6)633-4736 Ray WA Chung CP Murray KT Hall K Stein CM Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death N Engl J Med 2009360(3)225-3537 Atkin k et al Neutropenia and agranulocytosis in patients receiving Clozapine in the UK and Ireland British Journal of Psychiatry 1996 169 483-48838 Alvir JMJ et al Colzapine induced agranulocytosis Incidence and risk factors in the United States New Engl J Med 1993 329 162 39 Ponsa A et al Clozapina y agranulocitosis en Espantildea iquesttenemos una poblacioacuten maacutes segu-ra Seguimiento hematoloacutegico a 5 antildeos de una cohorte de pacientes tratados con clozapina Rev Psiquiatr Salud Ment 2012 5 37-4240 Schneider LS Dagerman KS Insel P Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia meta-analysis of randomized placebo-controlled trials JAMA 2005 294193441 Maust DT Kim HM Seyfried LS et al Antipsychotics other psychotropics and the risk of death in patients with dementia number needed to harm JAMA Psychiatry 2015 7243842 Press D Alexander M Management of neuropsychiatric symptoms of dementia UpTo-Date 201743 AEMPS Nota Informativa 2004 Nuevos datos de seguridad sobre los antipsicoacuteticos olan-zapina y resperidona en el tratamiento de pacientes ancianos con psicosis o trastornos de conducta asociados a demencia44 AEMPS Nota informativa 2004 ldquoRisperidona riesgo de episodios isqueacutemicos cerebrales en pacientes con demencia Restriccioacuten de las condiciones de usordquo45 UpToDate Antipsicoacuteticos Literature review current through Oct 2017 httpswwwupto-datecomcontentsimageimageKey=PSYCH2F82533amptopicKey=PSYCH2F14773ampsource=see_link46 Muench J Hamer AM Adverse Effects of Antipsychotic Medications Am Fam Physician 2010 Mar 181(5) 617-2247 Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Byerly MJ Glick ID Canive JM McGee MF Simpson GM Stevens MC Lieberman JA The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project schizophrenia trial design and protocol de-velopment Schizophr Bull 2003 29 (1) 15-3148 Lieberman JA Stroup TS McEvoy JP Swartz MS Rosenheck RA Perkins DO Keefe RS Davis SM Davis CE Lebowitz BD Severe J Hsiao JK Clinical Antipsychotic Trials of Interven-tion Effectiveness (CATIE) Investigators Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia N Engl J Med 2005 Sep 22 353 (12) 1209-2349 Jones PB Barnes TR Davies L Dunn G Lloyd H Hayhurst KP Murray RM Markwick A Lewis SW Randomized Controlled Trial of the Effect on Quality of Life of Second- vs First-Generation Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1) Arch Gen Psychiatry 2006 63 1079-108750 Kahn RS Fleischhacker WW Boter H Davidson MVergouwe Y Keet IP Gheorghe MD Rybakowski JK Galderisi S Libiger J Hummer M Dollfus S Loacutepez-Ibor JJ Hranov LG Gaebel W Peuskens J Lindefors N Riecher- Roumlssler A Grobbee DE EUFEST study group Effective-ness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder an open randomised clinical trial Lancet 2008 Mar 29 371(9618)1085-9751 Hasan A Falkai P Wobrock T Lieberman J Glenthoslashj B Gattaz WF Thibaut F Moumlller HJ WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia World Federation of So-cieties of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia - a short version for primary care Int J Psychiatry Clin Pract 2017 Jun21(2)82-90 doi 1010801365150120171291839 52 Burton SC Strategies for improving adherence to secondgeneration antipsychotics in pa-tients with schizophrenia by increasing ease of use J Psychiatr Pract 2005 11 369-37853 Essali A Al-Haj Haasan N Li C Rathbone J Clozapine versus typical neuroleptic medica-tion for schizophrenia Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21 (1) CD00005954 Siskind D McCartney L Goldschlager R Kisely S Clozapine v first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia systematic review and meta-analysis The British Journal of Psychiatry (2016) 209 385ndash392 doi 101192bjpbp11517726155 Combination Atypical Antipsychotics in Adolescents or Adults with Schizophrenia A Re-view of Clinical and Cost-Effectiveness and Guidelines Canadian Agency for Drugs and Tech-nologies in Health (CADTH) 201656 AEMPS Notas de seguridad 2017 Clozapina modificacioacuten del programa de seguimiento de los pacientes

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Todas las publicaciones editadas se pueden con-sultar a traveacutes de la Web del Servicio Canario de la Salud httpgooglVdDK4Y

Autores Erika Montes Goacutemez Francisco Javier Acosta Artiles Mercedes Plasencia Nuacutentildeez Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez Fidelina de la Nuez Viera Aacutengela Martiacuten Morales Maria Altabas Betancort

Erika Montes Goacutemez (Medico de Familia)

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Fidelina de la Nuez Viera (Farmaceacuteutica y Jefa de Seccioacuten de Uso Racional del Medicamento y Control de la Prestacioacuten) Mercedes Plasencia Nuacutentildeez (Farmaceacuteutica) Mariacutea Altabas Betancor (Meacutedico de Familia) Ana Teresa Loacutepez Navarro (Farmaceacuteutica) Elena Loacutepez Muntildeoz (Farma-ceacuteutica) Aacutengela Martiacuten Morales (Farmaceacuteutica) Mordf Elidia Guerra Rodriacuteguez (Farmaceacuteutica)

BIBLIOGRAFIacuteA

Comiteacute Editorial

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La esquizofrenia

Esquizofrenia Temporal

PSICOFARMACOLOGÍA BÁSICA Claudio Cabrera. ANTIPSICÓTICOS

Lección 22. Antipsicóticos. - UNED · 1. NATURALEZA DE LA ESQUIZOFRENIA. 2. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS 3. EFECTOS FARMACOLÓGICOS 4. FARMACOCINÉTICA 5. PLAN DE CUIDADOS

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