antihipertensiv a a. moreno
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EFECTOS ADVERSOS DE LA MEDICACióN ANTIHIPERTENSIV A
A. MORENO
En los últimos años es grande el número de fármacos que se emplean en el tratamiento de la hipertensión y por tanto la posibilidad de que desarrollen efectos adversos. Una forma de disminuir tales efectos adversos es tener presente algunos principios básicos, tales como: a) la historia clínica del paciente puede localit:ar a aquellos que desarrollarán determinados efectos secundarios (asmáticos y beta-bloqueantes); b) el uso simultáneo de varios fármacos puede inducir hipertensión (anticonceptivos orales y anfetaminas); e) algunos fármacos son incompatibles con los antihipertensivos (antidepresivos tricídicos y bloqueantes ganglionares), y d) ciertas actividades físicas harán necesario el no utilizar determinados fármacos (ejercicio y bloqueantes ganglionares) (HUSSER y MESSERLI, 1981).
En las páginas siguientes vamos a describir los efectos adversos que con más frecuencia se producen con el empleo de los fármacos más utilizados en el tratamiento de la hipertensión.
Diuréticos: La toxicidad clínica más importante es la hipokalemia, que, mientras que en pacientes con hipertensión no complicada suele ser poco importante, en los pacientes edematosos los resultados son más variables.
A priori, se puede esperar que en la medida en que los pacienles edematosos tienen hiperaldosteronismo secundario, sean también más propensos a las pérdidas de potasio inducidas por diuréticos, y en efecto, la validez de este concepto está ampliamen te respaldada por la gran frecuencia Je grave deficiencia de potasio en una serie de pacientes tratados simultáneamente con diuréticos y carbenoxolona, un agente con actividad mineralcorticoide. En este estudio la clortalidona pareció especialmente inclinada a producir depleción de potasio.
Consecuencias de la hipokalemia son una menor tolerancia a los hidratos de carbono y un deficiente depósito de glucógeno. En el músculo esquelético se observa una degeneración cérea, mientras que en el
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corazón se produce necrosis irregular por placas, sobre todo en la región subendocárdica. El déficit de potasio parece aumentar la síntesis renal de PG., lo que a su vez puede disminuir la permeabilidad al agua del túbulo distal y producir un síndrome tipo diabetes insípida.
El ácido úrico plasmático está frecuentemente elevado, en casos aislados han aparecido con el empleo de tiazidas, hipercalcemias e hiperfosfatemias, recordando un cuadro de hiperparatiroidismo (CHRISTENSSON y cols., 1977).
Con los diuréticos de techo alto (furosemida y ácido etacrínico ), además, se han descrito perturbaciones gastroin testinales (con o sin hemorragia), depresión de los elementos formes de la sangre, erupciones cutáneas y parestesias y disfunción hepática.
Una complicación grave, aunque rara, que aparece con el ácido etacrínico es la presentación de una hipoacusia transitoria o permanente, por lo que su administración conjunta con un fármaco ototóxico debe evitarse .
Tanto la furosemida como el ácido etacrínico, por unirse en gran proporCión a la albúmina plasmática, pueden competir con otros fármacos como el clofibrato o la warfarina. Igualmente la nefrotoxicidad de la cefaloridina aumenta si se administra conjuntamente la furosemida .
En cuanto a los diuréticos ahorradores de potasio, el efecto más serio es la hiperkalem ia, que es una consecuencia directa de la acción principal del fármaco. El triamterene puede producir vómitos, calambres musculares y mareos. En pacientes con cirrosis alcohólica, el triamterene puede producir anemia megaloblástica, preswniblemente por inhibición de la dihidrofolato reductasa, en aquellos pacientes con menores reservas e ingesta de ácido fólico.
I nhibídores adrenérgicos: Vamos a considerar principalmente a la metildopa y a la clonidina. Ambos fármacos disminuyen primeramente la presión arterial por una estimulación de los receptores alfa-adrenérgicos del S. N. C. Este efecto es responsable de algunas de las reacciones adversas más frecuentes con estos fármacos, particularmente la somnolencia y la sedación diurna, fatiga, disminución de la agudeza mental y una depresión leve o moderada (SIMPSON, 1973) . La sequedad de boca es frecuente al principio del tratamien to, al igual que la somnolencia, son dosis-dependientes y desapa.recen a las pocas semanas. El chupar un caramelo sin azúcar puede paliar en parte la sequedad de boca.
La metildopa puede producir, además de los efectos anteriores .comunes también a clinidina, reacciones de tipo alérgico o idiosinc.rásico. El problema más dramático es una reacción que simula un shock séptico y que se caracteriza por fieb.re alta, escalofríos, vómitos, di anea, leuco-
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citosis e hipotensión (DE BARD, 1979). A veces aparece un cuadro con fiebre, náuseas, diarreas y alteración de la función hepática que raramente, por su severidad, sugiere una hepatitis vital.
Se ha señalado la aparición de colestasis intrahepática, hepatitis granulomatosa y necrosis submasiva, con aumento ligero de las transaminasas y de las fosfatasas alcalinas y ocasionalmente un test de Coombs positivo que puede aparecer entre un 10 y un 20 % de los pacientes que toman metildopa durante períodos superiores a los 12 meses y que parece es debido a un anticuerpo específico y sólo ra1·amente se traduce en anemia hemolítica. Aunque raros, pueden aparecer cuadros de trombocitopenia y leucopenia, así como lupus eritematoso o anticuerpos antinucleares positivos como fenómenos autoinmunes.
En pacientes de ambos sexos pueden aparecer ginecomastias reversibles e hiperprolactinemia y lactación (VAIDYA y cols., 1970). En algunos casos se ha descrito un deterioro de la conducción auriculoventricular, así como miocarditis por hipersensibilidad. También se ha señalado la aparición de linfoadenopatías inmunoblásticas, pancreatitis y síndrome de malabsorción (SHEERSON y GAZZARD, 1977).
Se sabe que la metildopa interfiere con la determinación colorlmétrica de catecolaminas en orina. Puede producir una falsa elevación de las determinaciones de ácido úrico cuando se emplea el método de fosfotungsteno.
La clonidina presenta las reacciones adversas de depresión del S. N. C. comunes a la metildopa, así como las alteraciones de tipo sexual. La sequedad de boca con clonidina sí es frecuente y a veces se asocia con dolor parotídeo.
Cuando se administra intravenosamente la clonidina, puede producir un aumento transitorio de la presión sanguínea, probablemente debido a la supeditación inicial de la estimulación de los receptores alfaadrenérgicos periféricos. Cuando en un tratamiento con sólo clonidina se retira bruscamente puede aparecer una crisis hipertensiva de rebote que puede ser incluso mortal. Los pacientes con este síndrome suelen presentar primero síntomas de intranquilidad, cefalea, dolor abdominal, taquicardia y sudoración y un aumento de la presión arterial de 10 a 16 horas después de la última dosis. La patogenia del síndrome es desconocida y el tratamiento incluye la reanudación de la donidína o la administración de una combinación de alfa y beta bloqueantes (fentolamina-propranolol).
Otros efectos adversos de la clonidina son la bradicardia sinusal sintomática y el bloqueo aurículo-ventricular de alto grado que parece ser más frecuente en pacientes que toman digital (KIBLER y GAZES, 1977).
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Se ha descrito de forma ocasional la aparición de ün malestar transitorio dosis-dependiente con dolor de cabeza y debilidad. En la insuficiencia renal crónica, la vida media de clinidina está prolongada, por lo que se requiere reducir sus dosis (HUTLER y cols., 1979).
Bloqueantes post ganglionares : Tienen interés la reserpina, guanetidina, betanidina y debrísoquina.
La reserpina es el alcaloide de la rauwolfia más usado y sus efectos adversos son característicos de todo el grupo. El efecto adverso más frecuente es la depresión, que parece es debida a la depleción de se¡:otonina y catecolamínas del S. N. C. La probabilidad de desarrollo de depresión aumenta con la dosis, particularmente si se acerca a los 0,5 mg/día. Debido a su comienzo insidioso, puede ser muy difícil detectarla clínicamente, por lo que se requiere una cuidadosa valoración (GoonEWIN y BuNNEY, 1971).
Los antidepresivos tricíclicos no sólo no mitigan el problema, sino que pueden interferir con el control eficaz de la presión sanguínea y aún inducir una crisis hipertensiva. Una vez que aparece la depresión puede persistir hasta que se suspende el fármaco.
Otros efectos sobre el S. N. C. son pesadillas, sueños vehementes, dolores de cabeza y un temblor fino que recuerda al Parkinson.
La congestión nasal puede ser más una molestia que un efecto adverso y aparece en un número importante de pacientes tratados con reserpina . Se ha señalado la aparición de úlceras pépticas debido a un predominio parasimpático y a un aumento de la liberación de gastrina. De forma ocasional pueden aparecer dianeas, rash cutáneo, artralgias y mialgias y respiración dificultosa .
Aumentan los niveles de prolactina tanto en hombres como en mujeres y se ha sugerido, aunque sin confirmación plena, una relación entre derivados de la rauwolfia y cáncer de mama (MACK y cols., 1975).
La guanetidina prácticamente ha sido eliminada debido a los importantes efectos adversos que presenta.
La hipotensión postura! aparece en cada uno de tres pacientes, depende de la dosis y de la alteración preexistente, y es potenciada por el ejercicio, el calor y la ingestión de alcohol. La hipotensión es más pronunciada al levantarse por las mañanas, por lo que es útil instruir al paciente para que tome precauciones (McMAHON, 1978).
Las alteraciones sexuales son frecuentes con la guanetidina y en el hombre pueden afectar hasta un 50 %; consisten en alteraciones de la eyaculación retrógrada y pérdida de la libido, son debidas a la acción bloqueante adrenérgica del fármaco y son dosis-dependiente (McMAHON, 1978).
También la diarrea y los calambres intestinales son debidos a un exceso parasimpático y son dosis-dependientes.
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La guanetidina disminuye el rendimiento cardíaco, el flujo sanguÚleo renal y, secundariamente, la filtración glomerular.
Los antidepresivos tricíclicos bloquea n la acción hipotensora de guanetidina por inhibir la bomba de NA en la terminación adrenérgica, por lo que si está indicado un an tidepresivo tricíclico se debe considerar una terapia antihipertensiva alternante (NIES, 1975).
La betanidina y la debrisoquina, que tienen un mecanismo de acción similar a la guanetidina, presentan muchos de sus efectos adversos, aunque la diarrea es menos frecuente y la severidad de las reacciones adversas también es menor.
Inhibidores de monoaminooxidasas: Los I MAO hoy son muy raramente usados como antihipertensivos por sus reacciones adversas, entre las que destacan la hipotensión postura!, que se manifiesta con debilidad y lipotimias, y la aparición de crisis hipertensivas por la ingestión de alimentos ricos en tiramina.
Bloqueantes de receptores alfa adrenérgicos: Los bloqueantes de alfa receptores del tipo de fenoxibenzamina y fentolamina son poco empleados, prácticamente se emplean sólo en estados hipertensivos asociados con un exceso de catecolaminas circulantes. Sus efectos adversos son debidos a un eficaz bloqueo alfa adrenérgico y se caracterizan por hipotensión postura!, taquicardia refleja, impotencia, congestión nasal y miosis (MCMAHON, 1978).
El prazosin es otro bloqueante alfa mucho más usado que presenta efectos adversos generalmente leves y bien tolerados. Son frecuentes los vértigos posturales y la taquicardia refleja. Una reacción adversa molesta es el «efecto primera dosis», que se caracteriza por un acceso agudo de vértigos, palpitaciones, ligero dolor de cabeza, diarrea y en algunos casos síncope (GRAtiAM y cols., 1976). El acceso es rápido, entre 30 y 60 minutos después de la primera dosis, es dosis-dependiente y se agrava por la deplección previa de sodio (dietética o inducida por diuréticos). Se evita empleando la menor dosis posible e instruyendo al paciente para que tome la primera dosis por la noche al acostarse.
Se ha señalado con el empleo de prazos in una exacerbación de la angina de pecho e incluso un sÚlcope por interacción de prazosin y trinitrato de glicerilo (CHARNESS y cols., 1979).
Se ha descrito asimismo aumento de peso y edema que puede evitarse mediante la restricción de sodio o con el uso de diuréticos (PITTS, 1974 ).
Otros efectos adversos del prazosin son incontinencia urinaria, priapismo, rash cutáneo y poliartralgias.
Entre los efectos hemodinámicos destaca la disminución de la resistencia periférica sin modificar el rendimiento cardiaco.
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Bloquem~tes de receptores beta adrenérgicos: De los bloqueantes de
receptores beta el más representativo es el propranolol, que es del que
se van a mencionar los efectos adversos, a la vez que también se seña
larán las reacciones adversas específicas de otros beta bloqueantes y que
no hayan sido señaladas con el propranolol. Los efectos adversos cardiovasculares están estrechamente ligados
a los efectos cronotrópico, y posiblemente inotrópico, negativos; por
lo que los beta bloqueantes pueden desencadenar bradicardia, disturbios
de la conducción, bloqueo cardíaco e insuficiencia cardíaca congestiva
(GREENBLATT y KocH-WESER, 1973 ). El propranolol debe darse con
cuidado a cualquier paciente de función miocárdica inadecuada, pero
puede ser favorable si tiene hipertensión severa o arritmia tratable, o si
la excesiva frecuencia sinusal contribuye significativamente a la insuficiencia.
En pacientes susceptibles se han descrito síntomas vasoespásticos
(fenómeno de Raynaud), extremidades frías, calambres y claudicación
intermitente (ZACHARIAS y cols., 1977). También se ha descrito un
efecto paradójico de aumento de la presión arterial, que se cree es
debido a una respuesta periférica constrictiva alfa adrenérgica a las catecolaminas circulantes o a una actividad agonista parcial (actividad
simpaticomimética intrínseca). Los efectos sobre el S. N. C. no son frecuentes, pero se han obser
vado muchos del tipo de alucinaciones, pesadillas, insomnio, cansancio
y depresión. Estos efectos son menos frecuentes con propranolol y timo
lo! que con el alprenolol y pindolol. Aunque se ha recomendado el uso
de propranolol en la migraña, en algunos casos se han descrito dolores
migrañosos de cabeza (RoBSON, 1977). A nivel pulmonar, los efectos adversos de los beta bloqueantes no
selectivos son más pronunciados que los de los cardioselectivos. El
rango varía desde dificultad o esfuerzo para respirar hasta la aparición
de un broncoespasmo con disnea. Si es necesario emplear un beta blo
queante en un paciente con problemas respiratorios, se preferirá un cardioselectivo a la dosis más baja posible (BENSON, 1977).
Los beta bloqueantes pueden producir efectos adversos a nivel de
la piel, de todos ellos es el practolol el que más gravedad tiene, origi
nando una erupción psoríásica, un síndrome de tipo lupus eritematoso,
peritonitis esclerosante, enfermedad Peyronil y síntomas oculares de
queratitis y ulceraciones corneales. Pero también otros beta bloqueantes,
y entre ellos el propranolol, pueden producir algunos de estos efectos.
Se han descrito alopecias reversibles con propranolol y labetalol, así
como eritemas multiformes (MYERS y cols., 1980 ). Las reacciones de
urticaria o fotosensibilidad con propranolol son menos frecuentes, al
igual que la hiperpigmentación con oxprenolol o la fibrosis cutánea con sotalol (ZACHARIAS y cols., 1977).
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A nivel metabólico, los beta bloqueantes pueden interferir con la liberación de insulina e inhibir la acción glucogenolítica de las catecolaminas. El bloqueo beta adrenérgico puede también enmascarar los síntomas de hipoglucemia, aunque en un paciente comatoso que haya sido tratado con beta bloqueantes debe considerarse la posibilidad de coma hipoglucémico (PADOSKY y PATTAWING, 1973).
Los efectos del bloqueo beta adrenérgico sobre la función sexual, del tipo de disminución de la líbido y de la intensidad del orgasmo e impotencia son menos importantes que con otros fármacos antiadrenétgicos.
Otros efectos adversos son la sequedad de boca, hipotensión postura!, nicturia y aumento de peso; el cansancio y la debilidad muscular también pueden aparecer (FORFAR y cols., 1979).
Vasodilatadores: Los fármacos vasodilatadores van a descender la presión arterial por disminuir la resistencia vascular periférica. Sin embargo, la respuesta refl~ja cardiovascular puede provocar un aumento de la frecuencia cardíaca, de la contractilidad miocárdica o del consumo de oxígeno y del rendimiento cardíaco. Los más empleados son la hidralazina, el minoxidil, el diazóxido y el nitroprusiato sódico.
La hidralazina, como efectos adversos, produce una taquicardia refleja que puede evitarse por el uso conjunto de beta bloqueantes. Origina una retención de líquidos que se previene con el uso de diuréticos, a la vez que se potencia su efecto antihipertensivo. Pero el síndrome de toxicidad aguda de hidralazina es una reacción caracterizada por liebre, artralgias, mialgias, rash cutáneo y linfoadenopatías y aparece en los 30 primeros días de tratamiento. En algunos pacientes se desarrolla un síndrome tras varios meses de tratamiento y que se manifiesta por artralgias con fiebre, malestar, lesiones cutáneas, dolor torácico, hepatomegalia y esplenomegalia y raramente linfoadenopatías; esto sugiere un lupus eritematoso sistémico o artritis reumatoide, aunque los test de laboratorio muestran prueba ele lupus positiva, test falso positivo de süilis y anticuerpos antinucleares positivos. Este síndrome se desarrolla en pacientes tratados más de 6 meses y sólo aparece en acetiladores lentos, es reversible después de la retinda del fármaco, aunque los síntomas pueden persistir varios años (PERRY, 197.3, y McMAHON, 1978).
Otros efectos adversos son la neuropatía, que responde a la piridoxina, y una posible hepatitis inducida por hidralazina (BARNETT y cols., 1980).
El minoxidil comparte con la hidralazina los efectos de retención de sodio y líquidos. La taquicardia que aparece con minoxidil puede controlarse con beta bloqueantes. A veces aparecen complicaciones isquémicas por estados de angina o evidencia electrocardiográfica de isque-
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mía de miocardio y en ocasiones se han descrito necrosis miocárdicas agudas (WILBURN y cols., 1975).
Los dolores de cabeza son más frecuentes en los primeros días de tratamiento, así como las erupciones botonosas o el rash cutáneo (NAWAR y cols., 1977). La hipertricosis es muy frecuente con el minoxidil y aparece en la parte inferior de la cara, cuello, extremidades superiores, tronco y a veces en el cuero cabelludo de hombres calvos (CANADY, 1980). Ocasionalmente puede haber derrame pericárdico que obliga a retirar el fármaco.
El diazóxido, cuyo uso está prácticamente limitado a las crisis hipertensivas, tiene reacciones adversas similares a las de otros vasodilatadores y son del tipo taquicardia, retención de sodio y líquidos, aumento del trabajo cardíaco (por lo que debe ser evitado en pacientes con antecedentes de angina (O'BRIEN y cols., 1975). Debido a sus propiedades relajan tes musculares, no debe emplearse en crisis hipertensivas en el embarazo a término (LANDESMAN y cols., 1968).
Tras el uso repetido se han señalado reacciones de hipersensibilidad del tipo de leucopenia, fiebre y rash cutáneo.
El principal efecto adverso del nítroprusiato sódico son los episodios hipotensivos y el shock asociados a un exceso de infusión intravenosa. Los síntomas incluyen náuseas, vómitos, sudoración, palpitaciones y molestias subesternales que ceden cuando cesa la infusión del nitroprusiato.
El cianuro es un intermediario en el metabolismo del nitroprusiato y el producto metabólico final es el tiocianato. Aunque pueden observarse concentraciones sanguíneas muy elevadas de cianuro durante el tratamien to prolongado, la toxicidad del cianuro es muy poco común (anorexia, fatiga, psicosis y alucinaciones (MANI, 1971). El tiocianato se depura lentamente en el riñón; su vida media normal es de 4 días y se prolonga en pacientes con insuficiencia renal. De esta forma el tiocianato se acumula durante el tratamiento prolongado. Si su concentración pasa de 10 !J.g/dl hay probabilidad de hipoxia, náuseas, tinnítus, espasmos musculares, desorientación y psicosis. La toxicidad del cianuro se puede prevenir con el uso profiláctico de hidroxicobalamina, que se combina con el cianuro para formar cianocobalamina (COTTRELL y cols., 1978).
Antagonistas del calcio: Los del tipo de verapamil y nifedipina, como reacciones adversas pueden producir retención de sodio y líquidos, además, dolor de cabeza, palpitaciones, así como calambres y enrojecimiento de la cara. Con el verapamil además se ha observado parada sinusal y bloqueo aurícula ventricular. Después de la supresión brusca de verapamil se ha descrito un caso de infarto agudo de miocardio (MORTENSEN, 1979).
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Inhibidores del enzima convertidor: De los inhibidores del enzima convertidor es el captopril el más empleado y la reacción adversa más frecuente en 3.000 pacíentes tratados fue el rash cutáneo (12 % ), acompañado de fiebre y escalofríos ( 6 %) y alteraciones del gusto. Son alteraciones transitorias que generalmente no necesitan interrumpir el tratamiento. Pero también han sido descritos otros efectos adversos más graves, como son la proteinuria y la agranulocitosis, así como la glomerulonefritis membranosa (HOORNTJE y cols., 1980 ).
La alteración del gusto parece va ligada a la presencia en su estructura de un grupo SH, por lo que se han introducido otros inhibidores del enzima convertidor como el MK-421 , que no lo llevan.
BffiLIOGRAFIA
BARNETT, D. B. , H UDSON, S. A. y GoLIGfi'J'TLY, P. \Y/.: Hydralazinc induccd hepa titis? British Medien! Journnl, 1, 1.16.5-1.166, 1980. BENSON, M. K., BERRILL, w. T., STERLING, G. M., DECALMER, P . B., CHATTERJEE, S. s .. CRoxSON, R. S. y CRUICKSIIANK, J. M.: Cardioselective and non·cnrdioselective beta· blockers in reversib le obstruct ive airways d iseasc. Postgrnduate Medica! ]ournal, .53 (Suppl. 3), 142-148, 1977. Ct.NADY, B.: Minoxidil. Southern Medica! Journal 73: .59-64, 1980. CHARNESS, M. E., FISHMAN, J. A. y RoBERTSON, D.: Exacerbation of angina pectoris by prazosin. Southern Medica! Journnl 72: 1.213-1.214, 1979. CHRISTENSSON, T., HELLSTRON, K. y \Y/ENGLE, B.: Hypercalcemia and primary hyperpara· thyroidism. Prevalence in patiems receiving thiazides as detected in a health screen. Arch. Intern. Med. 137: 1.138-1.142, 1977. CorrRELL, J., CA'rHELY, P., BRoms, J. D., PATEL, K., KLEIN, A. y TuRNDORF, H.: Prc· vention of nitroprusside-induced cyanide roxici ty with hydroxocobalnmina. New England ]ournal of Medicine 298: 809-811, 1978. DEBARD, M. L.: Methyldopa reaction simulating septic shock. Archives of Interno! Medicine 139: 196-197, 1979. FORFAR, ]. C., BRoWN, J. G. y CuLL, R. E.: Proximal myopatby during betn-blocknde. Btitish Medica! Journal 2: 1.331·1.332, 1979. Gooowm, K. F. y BuNNEY, \Y/., Jr.: Depression follow ing reserpine in the evaluauon centers. Psychiatry 3: 43.5, 1971. GRMIAM, R. M., THORNELL, I. R., GAIN, ]. M., BAGNOLI, c .. ÜATES, H. F. y STOKES, G. S.: Prazosin: The first-dose phenomenon. British Medica! Journal 2: 1.293-1.294, 1976. GREENDLATT, D. ]. y Kocu-WESER, }.: Adverse renctions to propranolo l in hospitali~ed medica! patíents: A reporc from the Boston Collaborativc Drug Surveillance Program. American Heart Journnl 86: 478484, 1973. HULTER, H. N., LICHT, ]. H., ll.NtCKI, L. P. y StNGIJ, S.: Clinical efficacy in pharmaco· kinetics of d onidine in hemodialysis aod renal insufficiency. Journal of Laborutory and Clinical Medicina 94: 223-231, 1979. HusER, F. E. y MEsERLI, F. H.: Adversc cffcclS of antihyperten•ive drugs. Drugs 22: 188-210, 1981. KtlJLER, L. E . y GAZES, P.: The effect of clonidin on atrioventricular cooduction. Journal of the American Medica! Association 238: 1.930-1.932, 1977. LANDESMAN, R., CoUTINHO, E. M., WILSON, K. H. y LoPES, A. C. V.: The relaxant effect of diazoxide on non gravita human myometrium in vivo. American Journal of Obstetrics and Gynecology 102: 1.080, 1968. MACK, T. M., l-IENDERSON, B. E., GERKINS, V. R., ARTHUR, M., BAPTISTA, J. y PtKE, M. C.: Rescrpine and breast cancer in a retirement communicacy. New England Journal of Medicine 292: 1.366-1.371, 197.5.
798 ANNALS DE MEDICINA
MANI, M. K.: Ni troprusside revisited. British Medica! Journal 3: 407, 1971 . McMAHON, G.: Management of Essential Hypertension, p. 194 (Futura, Mt Kisco, NY,
1978}. McMAtiON, G.: Management of Essential Hypertension, pp. 355-359 (Futura, Mt Kisco,
NY 1978). McMAHON, G.: Management of Essential Hypertension, pp. 399-400 (Futura, Mt Kisco,
NY 1978). MORTENSEN, K.: Acute myocardial infarction as a possible consequence of nbrupt witb·
drawal of verapamil. Ugeskrift fur Lneger 141: 2.905, 1979. MvERS, J., MaRGAN, T ., WAGA, S., HoDCSON, M. y ADAM, W.: Longterm experience with
Jabetolol. Medica! Journal of Australia 1: 665·666, 1980. NAWAR, T., NoLIN, L., PLANTE, G. E., CAAoN, C. y MoNTAMBAULT, P.: Longterm treat·
ment of severe bypertension with minoxidil. Canadian Medica! Association }ournal 117: 1.178-1.182, 1977.
NIES, A. S.: Adverse reaction and reaction limiting the use of antihyperthensive drugs. American Journal of .Medicine 58: 495-503, 1975.
O'BIUEN, K. P., GRIGOR, R . R. y TAYLOR, P. M. : Intravenous diazoxide in the treatmenr of bypertension associated with myocardia l infarction. British Medica! Journal 4 : 74-77, 1975.
PADOSKY, S. y PATTAWINA, C. G.: 1-Iyperosmolar nonketotic d iabetic coma. A complication of propranolol therapy. Metabolism 22: 685, 1973.
PERRY, H. M., Jr.: Late tO>:icity of hydra lazine resembling systemic lupus ery thematosus of rheumatoid arthritis. American Journal of Medicine 54: 58-72, 1973.
PtTTS, N. E.: The clinical evaluation oí prazosin hydrochloride a new antihypertensive agent; in Cotton (Ed} Prazosin eva)uation of a new antihypertensive agent. Pro· ceedings of a Symposium held at the Centre Interprofessional, Geneva, pp. 149-163 (Excerpta Medica, Amsterdam, 1974}.
ROBSON, R. H .: Recurrent migraine after propranolol. Britisb Medica! Journal 39: 1.157· 1.158, 1977.
SHNEERSON, J. M. y GAZZARD, B. G.: Reversible malabsorption caused by methydopa. Brit. Med. ]. 3: 1.456-1.457, 1977.
SIMPSON, F. 0.: Hypertension and depression and their trearment (editorial}. Aust. N. Z. J. Psych. 7: 133-137, 1973.
VAlDYA, R. A., VAIDYA, A. B., VAN WOERT, M. H. y KAsE, M. G.: Galectorrhea and Parkinson-like syndromes and adverse effect of methyldopa. Metabolism 19: 1.068, 1970.
WlLBURN, R. L., BLAUFOS, S. A. y BENNETT, C. M.: Longterm treatment of severe hyper· tension with minoxin, propranolol, furosemide. Circulation 152: 706-713, 1975.
ZACHARIAS, F. ].: Propranolol in hypertension. A 5·year study. Postgraduate Medica! Journal 47 (supp.): 75-79, 1971.
Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Granada