antidiabéticos y seguridad cardiovascular -...

Antidiabéticos

y seguridad cardiovascular

Manel Mata Cases

EAP La Mina. Sant Adrià de Besòs

ICS SAP Litoral (Barcelona). GEDAPS

Algoritmo ADA/EASD 2015

Inzucchi S et al. Diabetes Care 2015; 38:140-9

Impact of specific glucose-lowering drugs for

type 2 diabetes: Summary of major RCTs

Metformina ¿el único antidiabético que ha demostrado

beneficios cardiovasculares?

En el subgrupo de pacientes con sobrepeso tratados con Metformina:

32% cualquier complicación de la diabetes p=0,023 *

42% mortalidad asociada a la diabetes p=0,017

36% mortalidad total p=0,011 *

39% IAM p=0,001

41% AVC p=0,032 * *Diferencias significativas respecto a Insulina y Sulfonilureas UKPDS 34.Lancet 1998; 52:837-53

Metformina en el estudio UKPDS

UKPDS 80. Seguimiento post-trial 10 años Confirmados los beneficios (efecto “legado”)

21% cualquier complicación de la DM2 p=0,01

30% mortalidad asociada a la diabetes p=0,01

27% mortalidad total p=0,002

33% IAM p=0,005

20% AVC p=0,35 Holman RR, NEJM 2008;359:1577-89.

HbA1c media 8%

305 pacientes insulinizados. 4,3 años

Macrovascular end point (secundario)

HR 0.61 (95% CI, 0.40-0.94; P=.02),

NNT 16.1 (95% CI, 9.2-66.6).

O,61

Kooy A et al. Arch Int Med 2009; 169: 616-25

Metf vs control

control

SU

SU

metf

control

control

Bannister CA et al. Diabetes Obes Metab. 2014 ;16(11):1165-73.

UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD). Seg. 2,8 años 78.241 sujetos metformina 12.222 sujetos con SU 90.463 controles no-DM

Metformina mayor

supervivencia

que SU (RR 0,62)

y no-DM (RR 0,85) 71-75 años

Glitazonas

Pioglitazona y ECV: estudio PROACTIVE (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macrovascular eVEnts)

N= 5238 DM2 con ECV (Prev Secundaria), 3 años

La adición de Pio 45 mg (vs placebo) redujo:

10% Cualquier evento CV (p=0.095)

16% IAM+AVC+Muerte (p=0.027) NNT 48

Dormandy JA et al. Lancet 2005; Wilcox R, et al. Stroke 2007; Erdmann E, et al. JACC 2007

47% AVC

NNT 21 28% IAM

NNT 50

Placebo

Pioglitazona

Placebo

Pioglitazona

Análisis de subgrupos: pacientes con IAM o AVC

Nú

m. d

e e

ven

tos d

e IC

C

P=0,01

ICC=insuficiencia cardíaca congestiva

Adaptado de DREAM Trial Investigators, et al. Lancet. 2006; 368: 1096–1105. IC=insuficiencia cardíaca

Adaptado de Dormandy JA, et al. Lancet. 2005; 366: 1279–1289.

P <0,0001 14

2

0

5

10

15

20

11

8

0

5

10

15

Rosiglitazona

Placebo

% d

e p

acie

nte

s c

on

IC

Placebo

Pioglitazona ≤45 mg al día

Estudio

DREAM

Estudio

PROactive

El uso de TZDs está asociado a un incremento de la incidencia de la insuficiencia cardiaca congestiva

Morgan CL et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4605-12.

Mortalidad total

Pio+M vs SU+M HR 0,71

Eventos CV Mayores

Pio+M vs SU+M HR 0,75

UK General Practice Research Database.

27,457 pacientes tratados con metformina

que inician segundo fármaco 2000–2010.

CONCLUSION: La combinación de metformina con pioglitazona parece

comportar unos resultados clínicos superiores a metformina con

sulfonilurea. La monoterapia con sulfonilurea resultó en resultados peores.

• Mayo de 2007, Metanálisis de Nissen: Riesgo aumentado de Infarto de Miocardio (RR 1,41)

• 23 Septiembre 2010: Rosiglitazona retirada del mercado en Europa (uso restringido en EEUU)

• 6 junio 2013: Una comisión de la FDA reevalúa el estudio RECORD (RR 0,99) y se levantan las restricciones de uso en EEUU

…..y que fue de Rosiglitazona?

Y la seguridad

de la Sulfonilureas ?

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359 (15):1577-89

RRR = Reducción del Riesgo Relativo, P = Log Rank

Después de una mediana de 8.5 años de seguimiento tras el ensayo clínico

Variable combinada 1997 2007

Cualquier evento relacionado RRR: 12% 9%

con la diabetes P: 0.029 0.040

Enfermedad Microvascular RRR: 25% 24%

P: 0.0099 0.001

Infarto de Miocardio RRR: 16% 15%

P: 0.052 0.014

Mortalidad por cualquier causa RRR: 6% 13%

P: 0.44 0.007

Efecto “herencia” del control glucémico temprano

con sulfonilureas o insulina HbA1c final 7,8%

El tratamiento intensivo basado en una SU (Gliclazida):

- Alcanzó el objetivo de 6,5% de HbA1c sin aumento de la mortalidad

- Redujo un 21% la nefropatía y un 30% la proteinuria

- Tuvo un efecto neutro en cuanto a ganancia de peso

- Comportó un incremento de hipoglucemias, pero con una

frecuencia tres veces menor que en el estudio UKPDS

ADVANCE collaborative group. NEJM 2008;358:2560-72.

7,3

6,5

ADVANCE collaborative group. NEJM 2008;358:2560-72.

RR 0,93

Metanálisis de 115 ECA:

El uso de sulfonilureas se

asocia con un incremento de la

mortalidad y del riesgo de AVC

Variable ECAs

(n)

MH-OR

IC95%

ECV (MACE) 62 1,08 0,86-1,36

IAM 57 0,88 0,75-1,04

AVC 16 1,28 1,03-1,60

Mortalidad

total

37 1,22 1,01-1,49

Mortalidad

CV

23 1,40 0,87-2,26

115 ECA duración >6 meses

Hasta 31.10.12

94% ECV (MACE) respecto a IDPP4

Metanálisis de 115 ECA:

El uso de sulfonilureas se

asocia con un incremento de la

mortalidad y del riesgo de AVC

Incidencia acumulada (IC95%) de enfermedad cardiovascular o muerte

aHR 1.21 (1.13 -1.30)

Roumie CL et al. Ann Intern Med. 2012;157:601-10

Metformina

vs Sulfonilureas

N= 253.690 Veterans Health Adm.

97% varones, edad 65 años

Met vs Glibenclamida/Glipizida

Inicio tto desde 2001 a 2008

Implicaciones: Las SU parecen incrementar

los ECV en comparación con metformina.

No queda claro si las SU son perjudiciales,

metformina es protectora, o ambas cosas.

Trás un seguimiento medio de 5 años

el tratamiento con metformina durante

3 años en pacientes con enfermedad

coronaria redujo los eventos

cardiovasculares mayores en

comparación con glipizida (OR 0,54)

Hong J et al. Diabetes Care 2013; 36:1304–11

N: 254

Enf. coronaria

Edad: 63,3 a

Duración DM2: 5,6 a

Met Glip

Total ECV 60 43

Muerte CV 7 14 (3 m.

súbita)

IAM 5 6

AVC 10 15

Revasculariza-

ción coronaria 21 25

Sulfonilureas:

Hipoglucemias y mortalidad ?

ACCORD: mayor mortalidad en los pacientes

que padecieron alguna hipoglucemia grave

1.1%

3.3%

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

Ninguna hipoglucemia grave Alguna hipoglucemia grave

Mort

alid

ad t

ota

l (%

)

Hipos graves y mortalidad

ACCORD 1 HR 3

ADVANCE 2 HR 2,7

VADT 3 HR 3

Observacional 4 HR 3,4

1. The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008: 358:2545-59.

2. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009; 360:129-39.

3. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008:358:2560–72.

4. McCoy RG et al. Diabetes Care 2012; 35:1897-901

Schramm, TK. Eur Heart J. 2011: DOI 10.1093/eurheartj/ehr077

Registro poblacional de todos los DM de Dinamarca (N= 107.806; Seguimiento a 4 a.)

Mortalidad total y CV de las SU comparadas con metformina

Inhibidores de la DPP4 Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina y Linagliptina

Monami M. et al. Diabetes Obes Metab. 2013; 15:112-20

Conclusiones: El tratamiento con IDPP4 se asocia a un menor riesgo de Eventos CV (particularmente IAM) y de mortalidad total, pero no demuestra su eficacia en reducir la ECV a largo plazo.

36% IAM

40% Mortalidad

29% ECV

N= 1.552, HbA1c basal : 7-10%

Linagliptina 5 mg vs Glimepirida 1-4 mg.

2 años

Gallwitz et al. Lancet 2012; 380:475-83

ECV (MACE) Lina Glim HbA1c -0,35 -0,56 Hipos 7% 36% Peso Kg -1,4 +1,3 ECV 2% 3%

Metformina + Linagliptina o Glimepirida

54% ECV

27% AVC

UK Clinical Practice

Research Database 2007-2012

33.983 SU (89% Gliclazida)

7.864 iDPP4 (75% Sitagliptina)

Lo que aporta este estudio: • Informa de un aumento de la mortalidad y eventos cardiovasculares en

los pacientes tratados con sulfonilureas en comparación con los tratados

con iDPP4 cuando se añaden a metformina como terapia dual

• En el momento de decidir sobre la elección del tratamiento se debe

considerar las evidencias de los resultados a largo plazo

Morgan CLJ et al.. Diabetes Obes Metab. 2014 Oct;16(10):977-83

Eventos cardiovasculares SU+M vs iDPP4+M OR 1,7 Mortalidad totalidad SU+M vs iDPP4+M OR 1,36

Mortalidad total

IDPP4 en ensayos sobre eventos cardiovasculares

1,2,3 Estudios finalizados a los 18, 24 y 36 meses, respectivamente, al llegar al número de

eventos predefinidos. Reducciones de HbA1c de 0,36; 0,2% y 0,29%, respectivamente.

1,2 ,3 Todos han conseguido el objetivo de “no incremento de ECV” definido por la FDA (HR <1,3)

Los estudios EXAMINE1 , SAVOR2 y TECOS3 en pacientes con ECV han mostrado la seguridad cardiovascular

1. White et al NEJM 2013 2. Scirica et al, NEJM 2013 3. Green et al. NEJM 2015

Ensayo Pacientes Comparador Resultado

ALOGLIPTINA EXAMINE1 5.380 Placebo HR 1

SAXAGLIPTINA SAVOR-TIMI 532 16.492 Placebo HR 1,0

SITAGLIPTINA TECOS3 14.617 Placebo HR 0,98

LINAGLIPTINA CAROLINA 6.000 Glimepirida Septiembre

2018

Congreso ESC Amsterdam. Septiembre 2013

Resultados SAVOR y EXAMINE (Saxagliptina y Alogliptina)

Aumento del riesgo de hospitalización

por IC con saxagliptina (RR 27%, RA 0,8%)

16.492 DM2 con ECV (78%), seguidos 2,1 años

Hospitalización por IC:

Incremento Riesgo absoluto 0,8% NNH: 125

Incremento Riesgo Relativo 27%

Mayor riesgo (HR): IC previa (2,98), proBNP (5,47), FG<60ml/min (1,54), IAM (1,28)

Scirica BM. Circulation. 2014; 130:1579-88

Monami M, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014; 24(7):689-97.

Metanálisis de 82 ensayos clínicos

69.615 DM2

Riesgo de IC MH-OR: 1,19 (1,03-1,37)

TECOS ELIXA

Consort Diagram

14,735 randomized

64 excluded from all analyses

• 11 did not consent

• 53 at one site excluded

for GCP deviations

14,671 included in ITT analysis

7332 sitagliptin ITT

7180 (97.9%) VS known

6972 (95.1%) completed

61 (0.8%) LTFU 29 (48%) VS known

299 (4.1%) Withdrawn 179 (60%) VS known

7339 placebo ITT

7123 (97.0%) VS known

6905 (94.1%) completed

71 (1.0%) LTFU 33 (46%) VS known

363 (4.9%) Withdrawn 185 (51%) VS known

ITT = intention-to-treat; LTFU = lost to follow-up;

VS = vital status, GCP = Good Clinical Practice

Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Characteristic

Sitagliptin

n=7332

Placebo

n=7339

Age (years) 65.4 ± 7.9 65.5 ± 8.0

Women 2134 (29.1%) 2163 (29.5%)

Race

White 4955 (67.6%) 5002 (68.2%)

Black 206 (2.8%) 241 (3.3%)

Asian 1654 (22.6%) 1611 (22.0%)

Other 517 (7.1%) 485 (6.6%)

Hispanic or Latino 886 (12.1%) 912 (12.4%)

BMI (kg/m2) 30.2 ± 5.6 30.2 ± 5.7

eGFR (mL/min/1.73 m2)* 74.9 ± 21.3 74.9 ± 20.9

Baseline Characteristics

Values are mean SD for continuous variables or n,% for categorical variables.

*MDRD formula used to calculate eGFR. Site-reported values are presented.

36 Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Characteristic

Sitagliptin

n=7332

Placebo

n=7339

Systolic blood pressure (mmHg) 135 ± 16.9 135 ± 17.1

Diastolic blood pressure (mmHg) 77.1 ± 10.3 77.2 ± 10.6

Total cholesterol (mg/dL) 166.1 ± 44.8 165.4 ± 45.9

LDL-C (mg/dL) 91.2 ± 63.8 90.7 ± 51.2

HDL-C (mg/dL) 43.5 ± 12.0 43.4 ± 13.0

Triglycerides (mg/dL) 166.0 ± 101.0 164.8 ± 98.8

Medication

Aspirin use 5764 (78.6%) 5754 (78.4%)

Statin use 5851 (79.8%) 5868 (80.0%)

Baseline Characteristics— CV Risk Management

Values are mean SD for continuous variables or n,% for categorical variables.


Characteristic

Sitagliptin

n=7332

Placebo

n=7339

Prior cardiovascular disease 5397 (73.6%) 5466 (74.5%)

Myocardial infarction 3133 (42.7%) 3122 (42.5%)

PCI 2814 (38.9%) 2900 (40.1%)

CABG 1845 (25.2%) 1819 (24.8%)

≥50% coronary stenosis 3804 (51.9%) 3883 (52.9%)

Prior cerebrovascular disease 1806 (24.6%) 1782 (24.3%)

Stroke 1297 (17.7%) 1258 (17.1%)

TIA 280 (3.8%) 286 (3.9%)

≥50% carotid stenosis 431 (5.9%) 429 (5.8%)

Peripheral arterial disease 1217 (16.6%) 1216 (16.6%)

History of heart failure 1303 (17.8%) 1340 (18.3%)

Baseline Characteristics— CV Disease


Characteristic

Sitagliptin

n=7332

Placebo

n=7339

Duration of diabetes (years) 11.6 ± 8.1 11.6 ± 8.1

HbA1c (%) 7.2 ± 0.5 7.2 ± 0.5

Medication taken alone or in combination

Metformin 5936 (81.0%) 6030 (82.2%)

Sulfonylurea 3346 (45.6%) 3299 (45.0%)

Thiazolidinedione 196 (2.7%) 200 (2.7%)

Insulin 1724 (23.5%) 1684 (22.9%)

Median daily dose (units) 50 (33, 80) 50 (32, 80)

Monotherapy 3496 (47.7%) 3498 (47.7%)

Dual combination therapy 3766 (51.4%) 3768 (51.3%)

Baseline Characteristics— Diabetes

Values are mean SD or median (IQR) for continuous variables

or n,% for categorical variables.


Primary Composite Cardiovascular Outcome* PP Analysis for Non-inferiority

* CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, hospitalization for unstable angina


Hospitalization for Heart Failure* ITT Analysis

* Adjusted for history of heart failure at baseline


Glycemic Control

Least Squares Mean HbA1c 1SD

Overall LS Mean difference

-0.29% (-0.32, -0.27), p<0.0001


Inicio de insulinización: 0,70 Adición de nuevo antidiabético: 0,72

• For the primary composite cardiovascular outcome

(CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, or hospitalization for

unstable angina) sitagliptin, compared with placebo, was

noninferior, and not superior

• For the secondary composite cardiovascular outcome

(CV death, nonfatal MI, or nonfatal stroke) sitagliptin,

compared with placebo, was noninferior, and not superior

• The rate of hospitalization for heart failure did not differ

between sitagliptin and placebo treatment groups

• The incidence of severe hypoglycemia did not differ


Summary of Results (1)


• The rates of infections, and deaths from infection, did not

differ between sitagliptin and placebo treatment groups

• The incidence of overall malignancies did not differ


• Overall, confirmed events of acute pancreatitis

were uncommon, but numerically more frequent

in the sitagliptin group

• Overall, confirmed events of pancreatic cancer

were uncommon, but numerically more frequent

in the placebo group

Summary of Results (2)


Agonistas del receptor del GLP-1 Exenatida diario/semanal, Liraglutida, Albiglutida y Dulaglutida

L’estudi ELIXA

http://professional.diabetes.org/Presentations_Details.aspx?session=4740

Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome

Study Design

Run-in

1 week

Follow-up

3 days

First visit Final visit

R

Double-blind period

2 weeks

Titration

20 μg

10 μg

10 μg 20 μg

Maintenance

Lixisenatide (n=3034)

Placebo (n=3034)

Diet and lifestyle counselling

Week

Visit 1

–1 0 (Day 1)

1 2

2

6 12

6

18

3 4 5 7 8

24

9

30

10

36

11

42 48

12 13

54 60

14 15

68

76 16 17

84

92 18 19

100

20

108

21-... 22-...

124+ 116+

90 Follow-up visit

Phone call visit

Onsite visit

R Randomization

Key



Primary endpoint results

Number at risk Placebo Lixisenatide

Cum

ulat

ive

inci

denc

e (%

)

Months

3034 3034

2761 2788

1600 1584

515 528

19 28

0 12 24 36 48 0

5

10

15

20

25

30

HR (95% CI): 1.017 (0.886, 1.168)

Placebo Lixisenatide



Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome Conclusions: CV effects

• ELIXA demonstrated the long-term CV safety of lixisenatide

– Lixisenatide met the pre-specified criterion of non-inferiority

versus placebo for the composite primary CV endpoint

– Lixisenatide showed consistent neutral effect on the individual

components of the composite primary and secondary CV

endpoints

• Lixisenatide did not increase the risk of heart failure



Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome Conclusions: non-CV effects

• Lixisenatide compared to placebo:

– Decreased the worsening of albuminuria

– Lowered HbA1c

– Lowered body weight

– Did not increase the risk of severe hypoglycemia

– Did not increase the risk of pancreatitis or pancreatic cancer


Inhibidores del SGLT-2 Dapaglifozina, Canagliflozina, Empagliflozina

Vasilakou D, et al. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-74.

Beneficios Reducción IC95%

HbA1c 0.66% -0.73 to -0.58%

Peso -1.8 kg -3.5 to -0.11

Presión Arterial Sistólica -4.45 mmHg -5.73 to -3.18

Efectos adversos OR (IC 95%)

Infecciones urinarias 1.42 (1.06 to 1.9)

Infecciones Genitales 5.6 (3.44 to 7.45)

Hipoglucemia 1.01 (0.77 to 1.32)

Eventos CV o Muerte 0.73 (0.46 to 1.16)

Cancer Desequilibrio en Vejiga (Dapa)

iSGLT2 Glucosúricos

45 ECA vs placebo (N=11.232) y 13 ECA vs otros ADOs (N=5.175)

Metanàlisi de eficacia i

seguretat del segon fàrmac

afegit a la metformina

Mearns, ES. Plos One. 2015:

DOI:10.1371/journal.pone.0125879 April 28, 2015

62 assaigs clínics

• Glargine, sulfonylureas (SUs) and nateglinide

were associated with increased hypoglycemia

risk vs. placebo (range, 4.00–11.67).

• SGLT2 inhibitors, GLP1ra, miglitol and

empagliflozin/linagliptin significantly reduced BW

(range, 1.15–2.26kg) whereas SUs, TZDs,

glargine and alogliptin/ pioglitazone caused

weight gain (range, 1.19–2.44kg).

• SGLT2 inhibitors, empagliflozin/linagliptin,

liraglutide and sitagliptin decreased SBP (range,

1.88–5.43mmHg).

• No therapy increased UTI risk vs. placebo;

however, SGLT2 inhibitors were associated with

an increased risk of GTI (range, 2.16–8.03).

El estudio EMPA-REG sobre seguridad CV

de Empagliflozina se presentará en el

congreso de la EASD, septiembre 2015

EMPA-REG Empagliflozina

vs placebo N= 7.034

Stockholm, Sweden, 14-18 September 2015

Seguridad cardiovascular

de la insulina

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359 (15):1577-89

RRR = Reducción del Riesgo Relativo, P = Log Rank

Después de una mediana de 8.5 años de seguimiento tras el ensayo clínico

Variable combinada 1997 2007

Cualquier evento relacionado RRR: 12% 9%

con la diabetes P: 0.029 0.040

Enfermedad Microvascular RRR: 25% 24%

P: 0.0099 0.001

Infarto de Miocardio RRR: 16% 15%

P: 0.052 0.014

Mortalidad por cualquier causa RRR: 6% 13%

P: 0.44 0.007

Efecto “herencia” del control glucémico temprano

con sulfonilureas o insulina HbA1c final 7,8%

Resultados

• 1r CV Compuesto: HR = 1.02 (0.94, 1.11)

• 2º CV Compuesto: HR = 1.04 (0.97, 1.11)

• Muerte: HR = 0.98 (0.90, 1.08)

• Eventos Microvasculares: HR = 0.97 (0.90, 1.05)

• Cancer: HR = 1.00 (0.88, 1.13)

• Conversion GBA/IG a DM: HR = 0.72 (0.58, 0.91)

P=0.006

The ORIGIN trial Investigators. 10.1056/NEJMoa1203858 en NEJM.org

N=12.537; 66% ECV; 6.2 años

Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention

Hipoglucemias y cambios en el peso

Glargina (N=6264)

Standard (N=6273)

P

% /100p-a % /100p-a

No graves 1 o más episodios 57 17 25 5 <0.001

Graves

1 o más episodios 6 1.0 2 0.3 <0.001

Glargina Standard P

Cambio en el peso

desde

aleatorización

1.6 kg -0.5 kg <0.001

The ORIGIN trial Investigators. 10.1056/NEJMoa1203858 en NEJM.org

Mensajes para

llevar a casa

• En cuanto a seguridad cardiovascular, solo metformina y pioglitazona

han mostrado beneficios en ensayos clínicos aleatorizados.

• Las sulfonilureas por su menor precio son los fármacos recomendados

en el segundo escalón, aunque existen dudas sobre su seguridad

cardiovascular. Deben evitarse si riesgo elevado de hipoglucemia.

• Los iDPP4 han mostrado neutralidad cardiovascular (EXAMINE,

SAVOR-TIMI y TECOS) al igual que Lixisenatida (ELIXA). El

incremento de hospitalización por insuficiencia cardiaca con

Saxagliptina no se ha observado con Sitagliptina ni Liraglutida.

• En términos de seguridad cardiovascular se necesitan estudios

comparativos (“Head to Head”) con variables principales CV para poder

establecer las ventajas de unos grupos farmacológicos sobre otros.

www.redgdps.org

antidiabéticos y seguridad cardiovascular -...

Documents