UNIVERSIDAD DE ORIENTENÚCLEO BOLÍVAR

ESCUELA CIENCIAS DE LA SALUDDEPARTAMENTO CIENCIAS FISIOLÓGICAS

SECCIÓN FARMACOLOGÍA

FARMACOLOGÍA 1UNIDAD 2

TEMA 3

DROGAS AGONISTAS COLINÉRGICOS INDIRECTOS

M.Sc. Pedro Parrilla-ÁlvarezProf. Asociado UDO

CLASIFICACIONREVERSIBLES

ALCOHOLESCARBAMATOS

IRREVERSIBLESORGANOFOSFORADOS

AChE Vs. BuChE. UBICACIÓN: POTENCIA:

COLINESTERASA VERDADERA O ACETILCOLINESTERASA.

• Hidroliza la Acetilcolina a mayor velocidad.

• Ubicada en altas concentraciones en terminaciones de nervios colinergicos, centrales y periféricos.

• Su actividad disminuye en casos de Hemoglobinuria Paroxistica Nocturna.

PSEUDOCOLINESTERASA, BUTIRILCOLINESTERASA

• Poco especifica para hidrólisis de acetilcolina.• Se encuentra principalmente en plasma y en

casi todos los tejidos.• Su actividad disminuye en caso de desnutrición

y deficiencia enzimática hereditaria.• Su gran capacidad de reacción con plaguicidas

inhibidores de la colinesterasa la ubican como un marcador más sensible a intoxicaciones agudas.

ESTRUCTURA DE LA COLINESTERASA

OLIGOMEROS SIMPLES (Mono, Di, Tetra) Asociados a membrana plasmática (70kd)

TETRAMEROS. Filamento rodeado de tres sub-unidades catalíticas. Asociado a MB externa de

sinapsis (1000kd)

MECANISMO DE ACCIÓN MOLECULAR DE INHIBIDORES

DE AchE

AChEOH

ACETILCOLINA

COMPLEJOENZIMA-ACETILCOLINA

ENZIMAACETILADA

ÁCIDO ACÉTICO

CH3-COOH

COLINA

(CH3)2-N-CH2-CH2-OH

O

O

OHC=O

CH3

CH3

H3C-N-CH2-CH2-O-C=O

CH3

+CH3

H3C-N-CH2-CH2-O-C-O

CH3

HIDRÓLISIS FISIOLÓGICA DE LA ACETILCOLINA

Fuente: Jeyaratnam J., Maroni M. Toxicology, 91(1994):17

RO O

P

RO X

RO S

P

RO XOXONES TIONES

Son ésteres del ácido fosfórico

Generalmente son liposolubles

FACILITA LA PENETRACIÓN EN EL ORGANISMO

Características generales de los organofosforados

La mayoría tiene baja presión de vapor

POCO VOLÁTILES

Se hidrolizan fácilmente en medio alcalino BAJA PERSISTENCIA

Características generales de los organofosforados

RO O

P

RO X

RO S

P

RO XOXONES TIONES

MECANISMO DE ACCIÓN EN ORGANOS EFECTORESACCIONES INDIRECTAS

ACCIONES DIRECTAS

EFECTOS SOBRE APARATOS Y SISTEMAS (Ojos,TGI,CV,UNM)

Ojo

Hiperemia conjuntival

Constricción del esfinter del iris y del m. Ciliar

Modificación de la PIO

TGI

Peristaltismo y tono

Secreción de glándulas

Contracción gástrica

Corazón Frecuencia Cardíaca

Velocidad de conducción AV (Altas dosis)

Contracción auricular

Gasto cardíaco

Vejiga M. detrusor

Esfínter y trígono

Glándulas Secreción

Unión neuromuscular Contracción (Bajas dosis – Altas dosis)

FARMACOCINETICA

FISOSTIGMINA Absorción V.O. buena

Metabolismo (Hidrólisis por esterasas plasmáticas)

Excreción (Renal pobre)

NEOSTIGMINA (y otras de amonio cuaternario)

Absorción mala

Metabolismo (Hidrólisis por esterasas plasmáticas)

Excreción

ORGANOFOSFORADOS

Absorción (Buena por cualquier vía)

Metabolismo

Paraoxonasas (DFP, Tabún, Sarín, Paraoxón, TEPP)

Carboxilesterasas (Malatión)

Excreción (Renal)

HISTORIA

FISOSTIGMINA (Eserina)

Daniel (1940) introduce la planta en Inglaterra

Cristioson (1855), Fraser y Argil-Robertson (1863)=Farmacología

Jobst-Hesse (!864) aislan ESERINA

Laqueur (1877) 1er uso terapéutico = Glaucoma

NEOSTIGMINA

Stedman (1929)=Sx.

En 1931 se usa como estimulante de TGI

Luego en Miastenia gravis

Clermont (1954) Sx. TEPP

Schrader (1952) Organofosforados

Década de los 50'. 2-isopropoxifenil-N-metilcarbamato y 1-naftil-N-metilcarbamato

USOS TERAPÉUTICOS

ILEO PARALÍTICO Y ATONIA VESICAL: Neostigmina 30 – 120 min

GLAUCOMA: Ecotiofato 100horas Fisostigmina 30 – 120 min

MIASTENIA GRAVIS: Edrofonio (Dx) Piridostigmina 3-6 horas

Neostigmina Ambenonio

PROFILAXIS DE ENVENENAMIENTO POR INHIBIDORES DE COLINESTERASA

Piridostigmina

INTOXICACIÓN POR ANTICOLINÉRGICOS (Atrop, antihist, antidepres tric, fenot)

Fisostigmina (2 mg)

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: Tacrina (Hepatotox) DonezepilRivastigmina (LA) Galantamina

INTOXICACIÓN POR ÓRGANOFOSFORADOS

Se manifiesta por signos y síntomas muscarínicos, nicotínicos y del SNC.

Exposición local a vapores o aerosol produce efectos oculares y respiratorios iniciales.

Miosis, dolor ocular, congestión conjuntival, visión borrosa y disminuída, espasmo ciliar.

En intoxicación aguda sistémica puede no ocurrir miosis.

Broncoconstricción y aumento de secreciones bronquiales, rinorrea, hiperemia.

Anorexia, nauseas, vómitos, dolores abdominales y diarrea.

Por absorción percutánea, ocurre sudoración localizada y fasciculaciones

Severa intoxicación se manifiesta por; salivación extrema, defecación y micción involuntarias, sudoración, lagrimeo, erección peneana, bradicardia e hipotensión.

Los efectos nicotínicos son: fatiga y debilidad generalizada, y eventualmente debilidad severa y parálisis. La peor consecuencia es la parálisis de los músculos respiratorios.

A nivel del SNC ocurre: Confusión, ataxia, pérdida de los reflejos, respiración de Cheyne-Stokes, convulsiones generalizadas, parálisis respiratoria y coma. Por acción sobre medula oblonga ocurre HIPOTENSION.

La muerte ocurre entre 5min y 24 horas, por falla respiratoria primariamente, acompañada de falla cardiaca.

Pueden ocurrir efectos por exposición prolongada..

TRATAMIENTO

Medidas Generales

� Eliminación del tóxico

� Vía aérea permeable y aspiración

� Ventilación

� O2

� Tto de convulsiones

� Tto. Antichoque

Medidas específicas

� Atropina: 2-4 mg inicial, viv, vim

Luego 2 mg c/5-10 min, hasta desaparición de efectos muscarínicos, o aparición de signos de intoxicación Atropínica. (Mantener 48 horas)

� Pralidoxima. 1-2g, viv en no menos de 5 minutos

Repetir si no mejora entre 20 a 60 min.