UNIVERSIDAD CATOLICA SANTA MARIA

DROGAS ANTICOAGULANTES Y

DROGAS ANTIPLAQUETARIAS

Q.F. ELMER SILVA REAÑO

HEMOSTASIAEl organismo dispone de un sistema de seguridad que le permite detener la hemorragia o pérdida de sangre producida por la rotura de la pared vascular, este mecanismo es la hemostasia o coagulación sanguínea. Por otro lado, una vez que se ha producido el coágulo y se ha restaurado el daño vascular, debe existir un mecanismo que destruya el coágulo sanguíneo ya inservible, este proceso se denomina fibrinolisis. La falta del equilibrio adecuado entre ambos procesos puede dar lugar a una hemorragia cuando falla la hemostasia o una trombosis cuando lo que se ve alterado es el proceso fibrinolítico. Cuando se produce la rotura de un vaso sanguíneo, tienen lugar una serie de acontecimientos destinados a detener la pérdida de sangre, así se pueden estudiar las siguientes 3 fases del proceso de hemostasia: - Fase vascular. - Fase plaquetaria. - Fase de coagulación.

Factor V; y Factor X

Factor II i

Factor II a

Factor I soluble

Insoluble

Factor Estabilizador de Fibrina

Factor Tisular

SANGRE + PLASMINÓGENO

ETAPAS DE LA COAGULACIÓN1ra. Etapa- Formación de los activadores de la protrombina. Activar al factor X. Vía Intrínseca o Vía Extrínseca.VÍA INTRÍNSECA.-El Factor X, junto con el Factor V, el iónico y un factor plaquetario, forman en conjunto lo que se llama el “Activador Intrínseco de la Protrombina”. VIA EXTRÍNSECA.-El Factor X, junto con el Factor V, el iónico y en este caso un fosfolípido de la pared del vaso (fosfolípido tisular), forman en conjunto el “Activador Intrínseco de la Protrombina”.Factor X + Factor V + (Factor IV) + fosfolípidos, en conjunto, se llama “Activador de la Protrombina”.2da Etapa.- La Protrombina, que es el Factor II, se convierte en Trombina.3ra Etapa.- El fibrinógeno se convierte en fibrina por acción de la trombina (Factor II a). Primero en fibrina soluble, luego por acción del factor XIII (F. estabilizador de la fibrina) en insoluble.

DROGAS ANTICOAGULANTES GENERALIDADES.-Impiden o retardan la coagulación sanguínea. -De gran utilidad en la prevención de las trombosis arteriales o venosas. -No tienen la capacidad de disolver un coágulo ya establecido.

CLASIFICACIÓN: A) Efecto anticoagulante tanto in vivo como in vitro: HEPARINAS. B) Efecto anticoagulante in vivo: ANTICOAGULANTES ORALES.

C) Efecto anticoagulante in vitro: AGENTES DESCALCIFICANTES.

DROGAS ANTICOAGULANTES HEPARINAS ANTICOAGULANTES ORALES AGENTES DESCALCIFICANTES

-Existe normalmente: Organismo. -Se forma en: Las células cebadas o mastocitos. -En uso clínico: Heparina no fraccionada se extrae de pulmón de ganado bovino o de intestino de porcino

-De origen sintético. -Semejanza estructural con la vitamina K. -La más importante: Warfarina sódica (Cumarina).

-Permiten conseguir que la sangre no se coagule sólo “in vitro”. -Suprimen iones de calcio. Forman complejos Ca-Oxalato de K ó Na o Ca citrato de Ca

HEPARINAS ANTICOAGULANTES ORALES AGENTES DESCALCIFICANTES-Heparina clásica o no fraccionada (HNF), PM- 16 000 daltons. -Heparinas de bajo peso molecular (HBPM), PM 2500 y 8000 daltons. -Las más importantes: ENOXAPARINA (PM-3500 Y 5500) y NADROPARINA (PM – 4000 y 5000).

-CUMARINAS.

-INDANDIONAS.

-Oxalato de Na o K.

-Citrato de Na.CLASES

MECANISMO DE ACCIÓN HNF DROGAS ANTICOAGULANTES

MECANISMO DE ACCIÓN HBPM DROGAS ANTICOAGULANTES

MECANISMO DE ACCION DE ANTICOAGULANTES ORALES

MECANISMO DE ACCION DE ANTICOAGULANTES ORALES

EFECTOS FARMACOLOGICOSHEPARINAS ANTICOAGULANTES ORALES AGENTES DESCALCIFICANTESHNF: -EV: Efecto anticoagulante es inmediato. Dura de 3 a 4 horas. -Vía Subcutánea: Efecto anticoagulante en aproximadamente 15´ a 60´ -Dura de 8 a 12 horas. HBPM:-Se absorben bien por vía subcutánea. -La cc plasmática más alta se alcanza a las 4 horas. -Previenen de manera eficaz las trombosis venosas.

-Después de la adm. de warfarina, existe un periodo de latencia de 24 horas antes de que se observe el efecto anticoagulante. -Duración del efecto: 2 a 5 días. -La respuesta terapéutica es variable en cada persona: Es más intensa en pacientes con insuficiencia hepática, renal y los que consumen aspirina. Es débil en personas que consumen dieta rica en vitamina K.

-No tienen efecto anticoagulante in vivo. -Sirven in vitro. Para las transfusiones sanguíneas, para mantener la sangre anticoagulada para análisis de laboratorio.

HEPARINAS ANTICOAGULANTES ORALESNo se absorben en el TGI, son ineficaces por vía oral. -HNF: Se administran por EV continua, EV intermitente, SC profunda. -HBPM: Por vía SC exclusivamente, mejor absorción que las HNF. Su acción dura 12 horas. -Circulan unidas a proteínas plasmáticas. -Eliminación renal (heparinasa renal) y por unión a células endoteliales.

-La warfarina se absorbe bien por vía oral. -Concentración plasmática máxima a las 6 horas. -Se metaboliza en hígado y riñones. -Se excreta por orina y heces. -Se liga 99% a proteínas Plasmáticas.

FARMACOCINÉTICA

EFECTOS INDESEABLES, PRESENTACION E INDICACIONESHEPARINAS ANTICOAGULANTES ORALESEfectos Tóxicos: HNF: -Hemorragia en > de 60 años, en alcohólicos crónicos, pacientes con insuficiencia renal. -Tratamiento: Con reposición de sangre y SULFATO DE PROTAMINA. - 1 mg neutraliza 100 UI de heparina. HBPM: -Hemorragia muy rara vez. -Puede producirse: Trombocitopenia, osteoporosis. Efectos por Hipersensibilidad: -Rara vez urticaria, edema angioneurótico, shock anafilactoide, necrosis dérmica. (Lugar de inyección).

Efectos Tóxicos: -Hemorragia. -Tratamiento: Sangre fresca con factores de coagulación y VITAMINA K1 . (FITOMENADIONA) endovenosa. -No durante el embarazo: Produce malformaciones y aborto. -Puede producir anorexia, náuseas, vómitos y diarrea.Efectos por Hipersensibilidad: -Son raros: Fiebre, dermatitis y urticaria

HEPARINAS ANTICOAGULANTES ORALES-HNF: Se presentan en frasco-ampolla de 5 ml conteniendo Heparina Sódica 25.000 U.I. -HBPM: La ENOXAPARINA se presenta en ampollas de 0.2ml, 0.4ml, 0.6ml y 0.8ml conteniendo 20mg, 40mg, 60mg y 80mg de enoxaparina sódica respectivamente. INDICACIONES. HNF: -Tratamiento de infarto al miocardio. -Embolia. -Oclusiones temporales periféricas. -Útil a dosis bajas en la prevención de trombosis venosa profunda. HBPM: -Prevención de trombosis venosas profundas (no hemorragia, no necesaria monitorización de coagulación). -Su costo es notablemente elevado.

-La WARFARINA se presenta en tabletas de 5mg.INDICACIONES-Trombosis arteriales y venosas y profilaxis. -Fibrilación auricular. -Presencia de válvulas cardiacas artificiales. -Embolismo pulmonar. AGENTES DESCALCIFICANTES. -Oxalato de Na o K: Mantiene la sangre líquida para análisis de laboratorio. -Citrato de Na: En bancos de sangre para su mantenimiento.

MONITORIZACION DE DOSISHEPARINAS ANTICOAGULANTES ORALES

Control Dosis anticoagulante de Heparina-Tiempo Coagulación prueba muy gruesa. -Prueba de mayor sensibilidad que se llama Tiempo Parcial de Tromboplastina activado (TPTA) -Valor de control TPTA es 30” en promedio. -El TPTA, subir entre 1 ½ y 2 ½ Valor Control 45” y 75”. -Dentro de este rango: anticoagulado bien. -Pero si estamos <45” le falta dosis -Si está en más de 75” excedido dosis y el paciente está en riesgo de sangrar. -Si hubiera sangrado le daríamos el Antídoto de la Heparina que es el SULFATO DE PROTAMINA. (1 mg neutraliza 100 UI de heparina).

Control Dosis anticoagulante de Warfarina. -No sirve TPTA, ni el tiempo de coagulación, pero si el “TIEMPO DE PROTROMBINA”. -Actualmente el resultado del TP se expresa como INR (Índice internacional Normalizado). -Normalmente es uno (1). -Paciente bien anticoagulado todo el día, el INR se tiene que alargar entre 2 y 3. -Si está en 1,5 mal anticoagulado, falta warfarina. -Si > 4, excesivamente anticoagulado, bajar la dosis (riesgo de hemorragia). -Antídoto de warfarina VIT K, por vía EV, demora en actuar 12 horas. -Factores II, VII, IX y X, extracto Factor X , extracto de Factor II. *Plasma fresco congelado. *Sangre fresca de un donante.«NO SANGRE DE BANCO»

CONTRAINDICACIONES Y VENTAJASHEPARINAS ANTICOAGULANTES ORALES

CONTRAINDICACIONES. -Enfermedades hemorragíparas. -Amenaza de aborto. -Hemorragia digestiva y genitourinaria. -Inmediatamente después de intervenciones quirúrgicas.

VENTAJAS.-Efecto rápido y desaparición rápida del mismo. -Control con una prueba sencilla de laboratorio (tiempo de coagulación o TPTA).

CONTRAINDICACIONES. -Afecciones hemorragíparas. -Insuficiencia hepática o renal. -Intervenciones quirúrgicas recientes. -No se pueda efectuar la medición del tiempo de protrombina.

VENTAJAS.-Eficacia por vía oral. -Efecto prolongado.

-Bajo costo.

NUEVOS ANTICOAGULANTES VENTAJAS-DESVENTAJAS INHIBIDORES DEL FACTOR Xa INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA

Indirectos: FONDAPARINUX; IDRAPARINUX.

Directos: RIVAROXABÁN y APIXABAN.

XIMELAGATRÁN y DABIGATRÁN.

VENTAJA DESVENTAJA

Del RIVAROXABÁN y el DABIGATRÁN sobre los Inhibidor del factor X e inhibidor de la Trombina respectivamente: 1ro.- Una de las grandes ventajas, una que la otra, VÍA ORAL. 2da.- No necesita monitorización, ni INR, ni tiempo parcial de tromboplastina, porque tienen efectos muy uniformes, no hay grandes variaciones individuales, entonces dosificados apropiadamente, no va a haber tendencia al sangrado mayormente.

El costo. -El DABIGATRÁN una sola tableta vale S/ 20 y como son 2 al día son S/ 40. -5 mg de warfarina, S/0.50 céntimos.

NUEVOS ANTICOAGULANTES DIFERENCIAS

DROGAS ANTIPLAQUETARIASLos antiplaquetarios funcionan para evitar que se formen coágulos de sangre. Los coágulos de sangre se vinculan directamente a ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. El riesgo de coagulación aumenta cuando uno sufre de estrechamiento o “endurecimiento” de las arterias. Tomar un medicamento antiplaquetario puede ayudar a reducir este peligro.Las plaquetas actúa en dos momentos: PRIMERO.- La ruptura de un vaso, conlleva a vasoconstricción, liberación Nor-Adrenalina(NA) esta dada por el Sistema Nervioso Simpático , que inerva ese vaso, se produce vasoconstricción por la liberación de NA, para que el corte sea más pequeño y que en el haya menor sangrado. SEGUNDO.- A los pocos segundos, como ha habido corte del vaso, debajo del endotelio, hay un tejido, que es el colágeno, queda expuesto a la circulación, entonces las plaquetas lo que primero hacen, es tapizar ese colágeno y a esto se le llama ADHESIÓN PLAQUETARIA. Las plaquetas se adhieren al colágeno, pero esto no taparía el orificio. Para que tape el orificio se tiene que formar un trombito, este viene con la segunda Fase de la Función plaquetaria, que es la AGREGACION PLAQUERIA, donde las plaquetas se empiezan a pegar unas a otras y forman como un coagulito, pero de sólo de plaquetas. Este trombito plaquetario, es temporal, sirve para que el vaso se ocluya, mientras se forme el coagulo. El coagulo demora en formarse entre 5 minutos, en cambio el trombito plaquetario, se forma en pocos segundos. Y para que las plaquetas se una unas con otras, viene este proceso que se llama AGREGACIÓN PLAQUETARIA.

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOSINHIBIDORES ENZIMÁTICOS INHIBIDORES de RECEPTORES Antagonistas de GPIIb-IIIa

Inhibidor de ciclooxigenasaÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA)

Inhibidores de receptores de ADPTICLOPIDINACLOPIDOGRELTICAGRELOR

Antagonistas de GPIIb-IIIaEPTIFIBATIDETIROFIBANABCIXIMAB

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA)-Las plaquetas, forman una sustancia muy importante, que es el Tromboxano A2 (TX A2). -En las plaquetas existe Ciclooxigenasa (COX), que convierte al Acido Araquinónico en TX A2 y la forma de ciclooxigenasa que hay en plaquetas es la COX 1, que permite la formación de TX A2. -El Tx A2 permite la agregación plaquetaria, favorece la Agregación Plaquetaria y además tiene una efecto vasoconstrictor, que contribuye a evitar la hemorrágea. -Entonces conviene evitar que se forme ese trombo y conviene anular las plaquetas. -Si inhibieramos a la COX 1 de las plaquetas, NO se formaría TX A2 -Entonces viene la primera droga Antiagregante plaquetaria, que es la Aspirina (Acido Acetil Salicíco, ASS). ÁCIDO ACETILSALICÍLICO -Inhibidor irreversible de la COX 1 plaquetaria. -No se necesitan grandes dosis, para inhibir a la COX 1 plaquetaria, basta con 80 mg diarios. -Las dosis TERAPEÚTICAS aceptadas oscilan entre 80 y 160 mg diarios y la mayor parte de preparados tienen 100 mg. (CARDIOASPIRINA, ECOTRIN)

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA)

-Las plaquetas viven 11 días, y si nosotros damos aspirina todos los días, esa COX1, sigue inhibida los días que vive la plaqueta, podrá circular en la sangre, pero nunca se podrá agregar. -Sin embargo se ha visto, que si uno da una dosis muy grande de aspirina, se pierde el efecto antiagregante plaquetario. Por ejemplo, si damos 3gr/diarios de aspirina, el efecto antiagregante se pierde, se inhibe la COX-1, también se inhibe la COX-2 del endotelio. -En el endotelio la COX2 forma Prostaciclina (PGE), que es antiagregante. Entonces, cuando solo inhibimos la COX1 de las plaquetas, estamos inhibiendo al proagregante, pero no estamos inhibiendo de manera importante al antiagregante PGE, entonces tenemos la balanza a favor del antiagregante la PGE, por eso tenemos un efecto antiagregante plaquetario. -Pero cuando damos una dosis grande de aspirina, inhibimos al proagregante, pero también inhibimos al antiagregante PGE, ahí hemos perdido el efecto antiagregante. -Entonces no se trata de dar enormes dosis de aspirina, la máxima dosis útil es de 500 mg. Si damos más de ½ gr al día, ya el efecto antiagregante se ha perdido. -Por eso en el infarto la primera recomendación, es decirle al paciente que mastique una tableta de aspirina, que en EEUU son de 325 mg, acá son de 500 mg. -Entonces esta recomendación no debería ser la tableta completa, sino masticar ½ tableta, pero no de cubierta entérica, si no masticada de la tableta corriente, para que sea de acción rápida, contra el infarto, para que no se sigan agregando las plaquetas. VM: 7-10 días

INHIBIDORES DE RECEPTORES DE ADP

-Segundo grupo de antiagregantes, que inhiben el receptor de ADP de la plaqueta. -Las plaquetas tienen en su superficie, un receptor para ADP. -Cuando el ADP se une al receptor de la plaqueta, la plaqueta se agrega, de manera muy importante, tiene un proceso de agregación sumamente muy especial.

CLOPIDOGREL.-Inhibidor directo de Receptores de ADP, 15 años más o menos de uso clínico. -Farmacocinética: El Clopidogrel es una prodroga, necesita activarse a nivel hepático a través del sistema de la citocromo P-450. La absorción del Clopidogrel es rápida, una hora después de su administración por vía oral alcanza niveles sanguíneos. -Indicaciones: Reducción episodios ateroscleróticos (infarto al miocardio, ictus, muerte vascular). Síndromes coronarios agudos . -Dosificación: La dosis de 75 mg diarios ejerce un efecto sostenido a los 4 a 7 días. Se usa una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel con la cual se alcanza la inhibición máxima en 2 hrs, mientras que una dosis de carga de 300 mg no alcanza la inhibición hasta pasadas 24 a 48 hrs. No se necesita ajustar la dosis de clopidogrel en ancianos ni en enfermos renales. Efectos Adversos: Es más seguro que la Ticlopidina, tiene un índice bajo de mielotoxicidad (0.8%) y una incidencia de complicaciones gastrointestinales similares a la Aspirina.Existe sinergismo entre Clopidogrel y la Aspirina. Estudio hecho en año 2000 (Estudio CURE). Se demostró que la combinación Clopidrogrel + Aspirina es una excelente sinergia, para prevenir nuevos infartos. Siempre hay riego de hemorragia. Mientras más antiagregada este la plaqueta, habrá más riesgo de hemorragias. En todo caso, si hay hemorragia severa, habría que suspender la droga, y no hay antídoto, a no ser una transfusión de plaquetas, que es un procedimiento no tan simple. -Clopidrogrel más eficaz que ticlopidina, 1 sola dosis día. Siguen siendo drogas caras, pero hay muchas copias, que han abaratado el precio y que actualmente hay. El original se llama PLAVIX de 75 mg.

INHIBIDORES DE RECEPTORES DE ADP

TICLOPIDINA -Es una tienopiridina que inhibe selectivamente y de forma irreversible al receptor plaquetario del ADP: P2Y. -A dosis habituales comienza su acción a las 24 a 48 hrs de su administración, pero tarda entre 5 a 8 días para ejercer un efecto clínico, por ello no debe ser usado cuando se necesita una acción rápida antiagregante. -Así mismo su efecto desaparece lentamente, entre 4 a 6 días luego de suspender la medicación ya que se requiere una nueva renovación plaquetaria. -Los efectos adversos incluyendo rash dérmico (15%) y sobre todo neutropenia (2.4%) que se presenta en los primeros tres meses de tratamiento, toxicidad hepática (4%) reversibles; todo ello ha limitado el uso de Ticlopidina. -La Ticlopidina, ya pasó a la historia, porque el clopidrogel la hizo desaparecer, ticlopidina era menos eficaz que clopidrogrel, habría que dar 200 mg 2v/día, en cambio el clopidrogrel más eficaz 1 sola dosis v/día.

INHIBIDORES DE RECEPTORES DE ADPEL TICAGRELOR.-Inhibidor de la agregación plaquetaria. Es un antagonista del P2Y12 del receptor. Mecanismo de acción.-Antagonista selectivo de los receptores del ADP que actúa sobre el receptor P2Y12 del ADP. Indicaciones.-Coadministrado con AAS, prevención aterotrombótico en ads. con síndrome coronario agudo (angina inestable, infarto de miocardio con/sin elevación del segmento ST), incluidos pacientes controlados con tto. médico o sometidos a una intervención coronaria percutánea o a un injerto de derivación de arteria coronaria. Posología.- Oral iniciar con dosis única de carga: 180 mg, continuar con 90 mg 2 veces/día + AAS (75-150 mg/día), 12 meses. *Ticagrelor es principalmente un substrato del CYP3A4 y un inhibidor leve del CYP3A4. Contraindicaciones.-Hipersensibilidad, hemorragia, hemorragia intracraneal. Inhibidores potentes de CYP3A4 (KETOCONAZOL, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir). Inhibidores moderados del CYP3A4(DILTIAZEM,amprenavir, eritromicina y fluconazol) Advertencias y precauciones.- Cirugía (suspender tto. mín.7 días antes cirugía programada), pacientes con riesgo de bradicardia, con fármacos conocidos por inducir bradicardia, con inhibidores potentes de P-glucoproteína (verapamilo, quinidina, ciclosporina), historial de asma y/o EPOC, historial de hiperuricemia o artritis gotosa, I.R. moderada/grave, pacientes ≥ 75 años o tto. con ARA. No se recomienda uso concomitante con: dosis altas de mantenimiento de AAS (>300 mg), inductores potentes del CYP3A4 (rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), cisaprida y alcaloides del cornezuelo del centeno, dosis de simvastatina o lovastatina > 40 mg. Estrecha monitorización con digoxina. Niños < 18 años (falta de seguridad y eficacia).

PRINCIPALES ANTIAGREGANTES ORALES UTILIZADOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICAFármaco Mecanismo de acción

y dosis diaria

Inhibeagregación

ProlongaTiempo desangría

Efectosadversos

Interacciones

AAS Inhibidores de ciclooxigenasa

75-325 mg

Sí

Sí

Gastrointestinales AVC hemorrágicos

Anticoagulantes orales, IECA,metotrexato, AINE

Dipiridamol Inhibidor de la fosfodiesterasa200-400 mg

No

No

Cefalea, vértigo, diarrea, angor

Adenosina

Triflusal

Inhibidores de ciclooxigenasa600-900 mg

Sí Sí Gastrointestinales AVC hemorrágicos

Anticoagulantes orales, IECA,metotrexato, AINE

Ticlopidina Inhibidores del receptor Adenosindifosfato.500 mg

Sí Sí Neutropenia, agranulocitosisdiarrea, náuseas,erupción cutánea

Antiagregantes, anticoagulantes,fenitoína, ciclosporina

Clopidogrel Inhibidores del receptor Adenosindifosfato 75 mg

Sí NO Gastrointestinales HemorragiasErupción cutánea

Anticoagulantes orales, AINE

Ticagrelor Inhibidores del receptor ADP DUC 180 mg. Continuar 90 mg 2 v/día

SI SI SCA, Riesgo de hemorragia, Cirugía, Bradicardia, Disnea, ↑creatinina-Acido úrico.

Inhibidor CYP3A4KETOCONAZOL DILTIAZEM

ANTAGONISTAS DE GPIIb-IIIa-En la superficie de las plaquetas hay un receptor que se llama GP IIb/IIIa (Inhibidores de la Glucoproteína IIb/IIIa). -Este es un receptor, que une una plaqueta con otra a través de un puente de fibrinógeno, o sea que la molécula de fibrinógeno tiene 2 extremos. Con un extremo se une a un receptor GP IIb/IIIa de una plaqueta y con el otro extremo se une a un receptor GP IIb/IIIa de otra plaqueta, o sea el que verdaderamente une una plaqueta con otra plaqueta, es el fibrinógeno y por supuesto las plaquetas están unidas unas a otras, no sólo por un puente de fibrinógeno, si no por miles de puentes de fibrinógeno, por eso se forma un trombo plaquetario. -La glicoproteína IIB/IIIa pertenece a la familia de las integrinas, una familia de moléculas de adhesión que se encuentran en casi todas las células e intervienen en multitud de respuestas fisiológicas. -Los inhbidores de la glicoproteína IIb/IIIa previenen la agregación plaquetaria.

Tres inhibidores de la GP IIb/IIIa:

ABCIXIMAB, EPTIFIBATIDE, TIROFIBAN

ANTAGONISTAS DE GPIIb-IIIbABCIXIMAB (ROXIFIBAN).- Es un anticuerpo monoclonal, que quiere decir, que es un anticuerpo que sólo se une a un solo tipo de estructura, y en este caso se une a la Glucoproteína IIb/IIIa. Si el anticuerpo está uniendo la GP IIb/IIIa, cuando venga el fibrinógeno, entonces el receptor está ocupado , ya no se puede unir. Hay otras drogas, una se llama EPTIFIBATIDE y la otra se llama TIROFIBAN. Estos dos ya no son anticuerpos, son simplemente fracciones de fibrinógeno. EPTIFIBATIDE.-Solo tiene la mitad del fibrinógeno, entonces por una puntita, se une a una plaqueta, pero como no tiene la otra mitad, se queda la plaqueta con su cora y punto, porque no tiene como unirse a otra plaqueta, porque le falta la otra mitad. Por lo tanto, muchas de estas moléculas, se unen a las plaquetas, y las plaquetas ya no se pueden agregar. TIROFIBAN.- Ha ido más lejos, ha hecho ver, con qué amino ácido se une el fibrinógeno al receptor, y es por estos 3 aminoácidos, y entonces los 3 aminoácidos forman el tirofiban y estos 3 aminoácidos, son péptidos de 3 aminoácidos, que se van a presentar y se pegan en el receptor GB IIb/IIIa y cuando venga el fibrinógeno, va a encontrar su receptor ocupado y no va a poder unirse a la plaqueta. Mecanismos inteligentes para inhibir la función plaquetaria. El tirofiban es un inhibidor competitivo de la glicoproteína IIb/IIIa lo que impide la unión del fibrinógeno, del factor de von Willebrand, y de otros ligandos adhesivos al receptor IIb/IIIa de las plaquetas activadas. El tirofiban bloquea la agregación plaquetaria inducida por la trombina mientras que la aspirina es inactiva frente a este agonista. El tirofiban no tiene ningún efecto sobre el tiempo de protrombina o sobre el tiempo parcial de tromboplastina activada.

ANTAGONISTAS DE GP IIb-IIIaEstas drogas, sin embargo, no son drogas para evitar un infarto, evitar una trombosis, estas ya son drogas, que son poderosísimas como antiagregantes, que requieren incluso el uso EV y son sumamente caras. Estas drogas, hoy en día tienen una sola aplicación. Cuando un paciente ha tenido un infarto, se usan al unísono cuando se realiza una Angioplatía Coronaria Primaria Percutánea. (ABCIXIMAB, EPTIFIBATIDE, TIROFIBAN)

Fármaco Tipo Indicación Dosis IV Semivida

Abciximab Anticuerpo Intervencionismo 0,25 mcg/kg 10 min. plasma

Monoclonal 1,25 mcg/Kg/min 12 h

Eptifibatide Péptido Intervencionismo 135-180 mcg/Kg/min 2,5 h

SCA 0,5-0,2 mcg/Kg/min

Tirofiban No-Péptido SCA 0,4 mcg/Kg/min x 30 min 2h

ANTAGONISTAS DE GPIIb-IIIa

DROGAS TROMBOLITICAS y FRIBINOLÍTICOSLos fármacos fibrinolíticos son proteasas que actúan como activadores directos o indirectos del plasminógeno, dando lugar a la conversión de esta proenzima en su forma activa (plasmina), que a su vez cataliza la degradación de fibrina o fibrinógeno y la disolución del coágulo. Estos fármacos pueden subdividirse teóricamente en activadores “fibrinespecíficos” y “no fibrinespecíficos”. CLASIFICACIÓN Y MECANISMO DE ACCIÓN.A.- Agentes fibrinolíticos o trombolíticos Inespecíficos: Estreptoquinasa (SK) y Uroquinasa (UK). Van a disolver la fibrina del trombo, pero también van a disolver, toda la fibrina, que se esté formando, incluso con fines útiles o fisiológicos. En este momento, en todos nosotros, se está rompiendo vasos sanguíneos pequeños y se está rompiéndose su fibrina para tapar esas lesiones. Cuando nosotros damos un trombolítico inespecífico, como la SK o UK, se va a romper la fibrina del trombo, que es lo queremos, pero también se va a romper, la fibrina de todo el resto del organismo. B.- Agentes trombolíticos específicos:

Activador tisular del plasminógeno recombinante (rtPA) y complejo activador acilado SK- plasminógeno (APSAC) en virtud a su relativa selectividad por el complejo plasminógeno-fibrina, dan lugar, fundamentalmente, a la lisis de fibrina en la superficie del coágulo, sin afectar teóricamente al fibrinógeno circulante. -Activador tisular del plasminógeno recombinante (rTPA). -Complejo activador acilado SK-plasminógeno (APSAC).

DROGAS TROMBOLITICAS y FRIBINOLÍTICOSLos específicos el t-PA, es el activador tisular del plasminógeno recombinante, nombre genérico ALTEPLASE, análogos como el RETEPLASE o el TENECTEPLASE, pero el que más se usa es el alteplase, que es el t-PA. Luego tenemos el APSAC, que es la misma SK, pero a la cual se le agrega un plasminógeno exógeno, ese plaminógeno, se va a convertir en plasmina fibrinolisina, por acción de la propia SK que estamos dando y el APSAC se activa sólo en el trombo, entonces va a ser específico, pero ojo en el APSAC estamos dando plasminógeno externo, ese es el que se va convertir de plasminógeno en plasmina. La plasmina tiene otro nombre Fibrinolisina, que es lo que explica lo que hace. La plasmina rompe, lisa la fibrina, y al lisar la fibrina, rompe el trombo, eso es lo que queremos a la larga, que se rompa la fibrina.

TROMBOLÍTICOS INESPECÍFICOS

ESTREPTOQUINASA (SK). Es una proteína extracelular no enzimática constituida por 415 aminoácidos (aa) sin puentes disulfuro que se obtiene, de cultivos de estreptococo beta-hemolítico del grupo C.

Mecanismo de acción.-El plasminógeno es una proteína grande, tiene más de 1 000 aa, en cambio la plasmina tiene solo 560 aa. La plasmina aparece cuando en el plasminógeno, se rompe la unión entre el aa 560 y el 561, ahí hay que cortar el enlace y se separa los primeros 560 aa y esa es la plasmina, que es la que va romper a la fibrina. La SK, hace que el plasminógeno sufra un cambio conformocional (cambio en la estructura tridimensional ). Cuando le damos SK, entonces se expone, se hace superficial la unión 560-561, entonces aflora, se hace visible y luego viene el t-PA, que tenemos todos dentro del organismo (activador tisular del plasminógeno) llamado t-PA endógeno, con sus tijeras y corta el enlace. La SK lo que hace, es sólo exponer, sólo el sitio donde se va cortar y es el t-PA endógeno el que corta y se forma la plasmina.

ESTREPTOQUINASA (SK)Farmacocinética La SK administra VE. Atraviesa muy poco la placentaria, anticuerpos específicos

si lo hacen, evitar uso primeras 18 semanas de gestación. Se degrada y excretada riñón en forma de péptidos y aminoácidos. La SK t ½ 20”, administración por infusión continua espacio de una hora.

Reacciones Adversas La hemorragia espontanea (cerebral, digestiva) Reacciones alérgicas: origen bacteriano, SK es antigénica, y puede provocar reacciones alérgicas, entre las que se cuentan fiebre, escalofríos, urticaria, rash y excepcionalmente, shock anafiláctico.

Preparados y Dosis Dosis de SK de 1´500 UI. C/frasco viene de 750 000 UI. 2 frascos en 300 ml de dextrosa al 5 % y se gotea por vía EV, por el espacio de una hora.

Indicaciones Infarto agudo de miocardio su eficacia depende del tiempo transcurrido desde la aparición de los síntomas y la administración del trombolítico. La eficacia es máxima si se administra dentro de las 3 primeras horas. Trombosis arterial periférica. Embolia pulmonar. *Trombosis cerebral.

Contraindicaciones Procedimiento quirúrgico reciente (menos de 10 días). Hemorragia activa. Hemorragia del TGI o TGU menor de 6 meses. HTA no controladas.

Accidente cerebro vascular o cirugía intracraneal en los últimos 6 meses. Aneurisma disecante de la aorta y pericarditis aguda. Embarazo.

TROMBOLITICOS ESPECÍFICOSEl t-PA es un trombolítico específico, ALTEPLASE (Nombre farmacológico). Nombre fisiológico: Activador Tisular del Plasminógeno Recombinante (t-PA siglas en ingles). Es recombinante, obtenido por técnicas de DNA recombinate, lo hacen idéntico al tPA que tenemos en organismo. Normalmente él t-PA está rompiendo el enlace 560-561 en el plasminógeno y está formando plasmina, y esa plasmina, es la que está disolviendo los coágulos que se nos van formando en el cuerpo. Se sintetiza muy poco, por eso se demora 14 días en promedio, en destapar un vaso, que se trombosó. Generalmente se pone 100 mg por VE, ni las cantidades de t-PA en la sangre son del orden de microgramos (μg), entonces estamos poniendo una enorme cantidad de t-PA, en relación de la que tenemos dentro de la sangre. Como es idéntico a la que tenemos dentro de la sangre, se puede poner sin mucho riesgo, casi no da reacciones alérgicas, por ser igual a la del cuerpo. Esta droga se pone generalmente: 35mg de inicio, después se pone 50 mg en una hora al goteo y al final se puede poner los 15 mg restantes ya sea en bolo o en infusión, pero generalmente en bolo. Entonces se pone en tres partes. La administración total entre una hora y hora y media. Está droga es mucho mejor que la SK.

VENTALAS Y DESVENTAJAS DEL t-PA SOBRE LA SK

Desventajasdel t-PA

Son drogas caras. - SK entre S/300 y S/400.

- El t-PA: Alteplase S/3000 para arriba. Antes costaba $1000 una dosis.

Ventajas del t-PA

Primero.- Mayor eficacia, > Nº de trombos son lisados que con SK, o sea más eficaz en destapar el vaso. Segundo.- Más seguridad. Menos hemorragias, porque sólo va a romper la fibrina del trombo grande y no la fibrina del resto del organismo. Tercero.- Menor cantidad de Reacciones alérgicas, porque estamos poniendo una sustancia idéntica, a la que tenemos dentro del cuerpo. Cuarto.- Como saber si un paciente, ha destapado o no un vaso al administrar t-PA. “SINDROME DE REPERCUSIÓN”.

CONTRAINDICACIONES t-PAEstas drogas, son muy buenas, riesgo, la HEMORRAGEA. Contraindicado el uso de trombolíticos, personas operación corriente en los últimos 10 días. Operación del cerebro, no dar trombolíticos, 6 meses después. También está contraindicado en pacientes que tienen hipertensión arterial severa no controlada, porque se rompe un vaso sanguíneo, de un paciente que está con el fibrinolítico, se rompe el vaso cerebral por la HA y si tiene el fibrinolíto, ya sabemos que el paciente ha muerto. Es una contraindicación. Si un paciente está sangrando, es una contraindicación. Si tiene una úlcera péptica, pero no está sangrando, es una contraindicación relativa, hay que poner en la balanza, cuál de las dos es más riesgosa. Si está embarazada, la paciente, contraindicación relativa. Si es que hay posibilidad de que mejore, hay riesgo de haya aborto, una posible hemorrágica general. HAY CONTRAIDICACIONES ABSOLUTAS Y RELATIVAS: Las relativas son: Úlcera péptica no sangrante y embarazo, ahí hay que poner en la balanza, si se da o no. Las absolutas son: Operación reciente, cirugía neurológica, dentro de los últimos 6 meses, en HA no controlada, la contraindicación es absoluta, no se puede usar, por más que tenga el infarto, no se puede dar.

GRACIAS