antibióticos y quimioterápicos antibaterianos biologÍa de procariotas ciclo escolar 12-13b...

Antibióticos y Quimioterápicos Antibaterianos

BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B

Mónica Marcela Galicia Jiménez

Tienen como función Inhibir el crecimiento de células, diferentes a las constitutivas del organismo huésped, o virus

Compuestos de origen natural

Compuestos de origen natural

Compuestos de origen netamente sintético

Compuestos de origen netamente sintético

AntibióticosAntibióticos QuimioterápicosQuimioterápicos

Antibióticos y Quimioterápicos Antibacterianos


Alexander Fleming - 1929


POSTULADOS DE ERLICH•Un ANTIMICROBIANO debe ser:•Muy activo frente a microorganismos.•Fácilmente absorbible por el organismo humano.

•Activo en presencia de tejido o fluidos corporales.

•Bajo grado de toxicidad, alto índice terapéutico.

•No inducir desarrollo de resistencias.


Deben expresar las siguientes características:

a- Toxicicidad selectiva

b- Acción bactericida

c- No inducir resistencia

d- Permanecer estable en los líquidos corporales y

tener un largo período de actividad

e- Ser soluble en humores y tejidos

f- No inducir respuesta alérgica en el huésped

g- Tener un espectro de acción limitada


Clasificación de acuerdo al tipo patógeno que atacan:

Antiprotozoarios. Antivirales. Antineoplásicos.

Antibacterianos. Antifúngicos. Antihelmínticos.

Antimaláricos.


Clasificación de acuerdo a las estructuras o mecanismos que atacan:

Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular. Inhibidores de la síntesis proteica. Inhibidores de la síntesis de ácido tetrahidrofólico. Compuestos que actúan sobre la membrana plasmática. Compuestos que actúan sobre ácidos nucleicos. Compuestos que actúan sobre la replicación. Antimetabolitos de ácidos nucleicos. Otros inhibidores enzimáticos. Inhibidores de la respiración celular. Generadores de radicales libres.


CLASIFICACION DE LOS ANTIBACTERIANOS

• ORIGEN: Naturales o biológicos Sintéticos Semi-sintéticos

• EFECTO: Bactericida Bacteriostático

• MECANISMO DE ACCION:


• PARED CELULAR……………………Penicilinas Cefalosporinas • MEMB. CELULAR……………………Polimixina B – Colistina Anfotericina

B-Nistatina_Ketoconazol • SINTESIS PROTEICA……… ……….Macrólidos-Cloramfenicol Aminoglucósidos-

Rifampicinas • ALTERACIONES DNA………………..Quinolonas- Metronidazol • ANTIMETABOLITOS…………………Sulfas – Trimetoprim


• ESPECTRO DE ACTIVIDAD: Amplio Intermedio Reducido


• ESTRUCTURA QUIMICA: Beta-Lactámicos (Penicilinas, Cefalosporinas)

Macrólidos (eritromicina) • Polipéptidos (Colistina)• Rifamicinas (Rifampicina)• Aminoglucósidos (Gentamicina)• Quinolonas (Norfloxaxina)• Sulfonamidas (Sulfamidas)• Fenicoles (CMP)• Tetraciclinas• Glucopéptidos ( Vancomicina)


MECANISMO DE ACCION

Para que un antibiotico ejerza su acción, es necesario que llegue al foco de infección penetre en la célula bacteriana y alcance intracelularmente la concentración necesaria el ingreso puede ser por difusión o transporte activo y actúa en un sitio determinado de la estructura bacteriana (target o diana) específico para cada antibiótico


• Bactericidas: producen la muerte del microorganismo responsable del proceso infeccioso.

• Bacteriostáticos.: bloquean el crecimiento y multiplicación celular quedando el microorganismo viable, de manera que, cuando se suspende el tratamiento, puede volver a recuperase y multiplicarse

• CURVA DE CRECIMIENTO:

• Fase log. (b-lactámicos, glicopéptidos, fosfomicina).• Cualquier fase (Polipéptidos, inhibidores proteicos).


¿DE QUE DEPENDE?• Estructura• Concentración alcanzada en el sitio de la infección.• Tipo de germen.• Tamaño del inoculo. Mecanismo de acción.• Tiempo de acción.• Fase de crecimiento de la bacteria.


• Bactericidas: producen la muerte del microorganismo responsable del proceso infeccioso.

• Bacteriostáticos.: bloquean el crecimiento y multiplicación celular quedando el microorganismo viable, de manera que, cuando se suspende el tratamiento, puede volver a recuperase y multiplicarse

• CURVA DE CRECIMIENTO:

• Fase log. (-lactámicos, glicopéptidos, fosfomicina).• Cualquier fase (Polipéptidos, inhibidores proteicos).


¿DE QUE DEPENDE?• Estructura• Concentración alcanzada en el sitio de la infección.• Tipo de germen.• Tamaño del inoculo. Mecanismo de acción.• Tiempo de acción.• Fase de crecimiento de la bacteria.


CLASIFICACION DE ANTIMICROBIANOS SEGÚN SU MECANISMO DE ACCION

1. Interfieren en la biosíntesis de PARED CELULAR

2. Inhiben la SINTESIS DE PROTEINAS

3. Actúan sobre la síntesis de ACIDOS NUCLEICOS

4. Actúan sobre VIAS METABÓLICAS

5. Actúan sobre la MEMBRANA CELULAR


ARN-polimerasa

ÁCIDOS NUCLEICOS

SÍNTESISPROTEÍNAS

ADN girasa

VÍAS METABÓLICAS

PARED CELULAR: Peptidoglicano

MEMBRANA

Inhibición de la síntesis de la pared celular.

Inhibición de la síntesis de peptidoglicanos, principal componente de la pared celular.


Inhibición de la síntesis de la pared celular

Betalactámicos Penicilinas Cefalosporinas y Cefamicinas Monobactamicos Carbapenems

Glucopéptidos (Vancomicina, Teicoplanina) Fosfomicina Cicloserina


BETALACTAMICOS


BETALACTAMICOS

Penicilinas: Presentan la fusión del anillo ß-lactámico con un anillo pentagonal (anillo de tiazolidina), conformando una estructura básica que es el ácido 6-aminopenicilánico (Ac. penicilánico) y una cadena lateral R-CO- que ofreció la posibilidad de obtener una amplia variedad de compuestos semi-sintéticos


Clasificación de Penicilinas:• Penicilina G (Bencilpenicilina) Penicilina natural, el radical acilo es el grupo bencilo.

Tiene un espectro estrecho: Gran actividad sobre cocos gram+, pero no frente a la mayoría de las gram-. Es sensible a ácidos, no puede administrarse por vía oral. Es susceptible a penicilinasas producidas por muchas bacterias.

• Penicilinas Penicilinasa Resistentes (Meticilina, Oxacilina): Se usan sobre todo frenta a cocos +. Buena acción sobre S. aureus productores de penicilinasa. Resisten el medio ácido.

• De espectro ampliado (Aminopenicilinas: Ampicilina, amoxicilina): permiten un uso efectivo frente a varias bacterias gram- (H. influenzae, E. coli, Preteus, Salmonella, Shigella). El grupo amino hace que puedan atravesar la membrana externa de los Gram-. Resisten los ácidos. Tienen menos actividad sobre gram+.

• P. antipseudomónicas: carbenicilina, piperacilina, mezlocilina: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae


Penicilina G Penicilina V


Acido 7-aminocefalosporánico Cefotaxima

Penicilina G Meticilina


BETALACTAMICOS

Cefalosporinas: Presentan la fusión del anillo ß-lactámico con un anillo hexagonal (anillo dihidrotiacínico) conformando una estructura básica (núcleo cefem) que es el ácido 7- aminocefalosporánico.


http://es.wikipedia.org/wiki/Imagen:Cephalosporin_nucleus.png

BETALACTAMICOS

Monobactamas: Los monobactámicos son derivados del ácido 3- aminomonobactámico.(aztreonam)Tienen una estructura ß-lactámica sencilla con una estructura monocíclica en la que el anillo ß-lactámico no está fusionado a otro secundario.


BETALACTAMICOS

Carbapenemes: su estructura básica consiste en un anillo ß-lactámico fusionado a uno pirrolidínico compartiendo un nitrógeno.

Ej. Imipenem, meropenem


BETALACTAMICOS

Inhibidores de las ß-lactamasas: presentan una estructura muy similar a la de las penicilinas, con cambios diversos que los hacen menos susceptibles a las ß-lactamasas.

Ej. Sulbactama, tazobactama y ac. Clavlanico


Cefalosporinas• Las cefalosporinas son producidas por hongos del género

cefalosporium, mientras que las cefamicinas por ciertas especies de actinomicetos del género streptomyces

• La cefalosporina natural tiene poca actividad, pero sustituyendo artificialmente r1 y r2 se obtienen derivados semisintéticos muy activos

• La industria farmacéutica ha ido creando sucesivas generaciones de estos compuestos, con aplicaciones y ventajas diferentes


Cefalosporinas

• Cefalosporinas de 1era generación: cefalotina, cefazolina: cocos +, excepto enterococos. E.Coli, klebsiella. P. Mirabilis

• Cefalosporinas de 2da: cefamandol, cefoxitina, cefaclor :serratia , enterobacter, h. Influenzae, klebsiella.

• Cefalosporinas de 3era: cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima: enterobacterias y algunos bnnf

• Cefalosporinas de 4ta: cefepime: cocos + y bgn.


Mecanismo de acción

• Las penicilinas y cefalosporinas trabajan la misma manera, interfieren con la síntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana, inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para los entrecruzamientos entre cadenas de PG.

• Este efecto es bactericida sobre bacterias en crecimiento.


http://es.wikipedia.org/wiki/Penicilina

http://es.wikipedia.org/wiki/Penicilina

http://es.wikipedia.org/wiki/Pared_celular

G M G M G

M G M G M

ENLACE

PEPTÍDICO

ESTRUCTURA PEPTIDOGLICANO

Peptidoglicano en Gram negatinas y Gram positivas

El tetrapéptido unido al NAM de muchas bacterias está constituido por:• Gram positivas: l-alanina d-glutámico

L-lisina d-alanina• Gram negativas: l-alanina d-glutámico

Meso diaminopimélico d-alanina

Las cadenas polisacáridas paralelas se hallan unidas transversalmente directamente a través de los tetrapéptidos (bacterias Gram negativas) o a través de un puente de pentaglicina que conecta dos tetrapéptidos (bacterias Gram positivas).


peptidoglicano o mureína

Gram positiva Gram negativa


BIOSÍNTESIS DE PÉPTIDOGLICANO

Pueden diferenciarse cuatro etapas:

1. Síntesis de precursores solubles en el citoplasma.2. Transporte a través de la membrana: Estos precursores son transferidos a un transportador lipídico situado en la membrana citoplásmica (bactoprenol), donde se forman las unidades disacarídicas con el pentapéptido.3. Transglucidación: Las unidades disacarídicas se polimerizan en cadenas lineales fuera de la membrana, pero aún unidas al bactoprenol.4. Transpeptidación: Unión del polímero lineal así formado al peptidoglucano preexistente en la pared celular, por entrecruzamiento de sus péptidos respectivos.


Antibióticos que actúan sobre la biosíntesis del PG

• Fosfomicina: inhibe la formación de NAM a partir de NAG

• Cicloserina: inhibe la racemización de la Ala, así como la formación del dipéptido D-ala-D-ala

• Bacitracina: impide la regeneración del bactoprenol

• Vancomicina: inhibe transglucosidación (3ª fase - elongación)

• ß-lactámicos: inhiben transpeptidación (fase 4ª: entrecruzamiento de cadenas de PG)


SÍNTESIS DE PRECURSORES

N-Acetilglucosamina

N-Acetilmurámico

Fosfoenolpiruvato

FOSFOMICINA

SÍNTESIS DE PRECURSORESCICLOSERINA

1. L-Ala D-Ala

2. 2 D-Ala

D-Ala—D-AlaD-ALANINA

CICLOSERINARACEMASA

SINTETASA

G--M--BPP

G--M

BPP

BP

TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANA

BACITRACINA

ENSAMBLAJE

G--M

G--M--G--M--G--M----

ELONGACIÓN DEL

PEPTIDOGLICANO

MEMBRANA CITOPLÁSMICA

PARED

GLICOPÉTIDOS: Vancomicina Teicoplanina

INHIBICIÓN DE LA ELONGACIÓN

VANCOMICINA

Vancomicina

ENLACE

PEPTÍDICO

SÍNTESIS PEPTIDOGLICANOTRANSPEPTIDACIÓN


PBPs (Penicillin-binding proteins)

Transpeptidasa

Carboxipeptidasa

ENLACE

PEPTÍDICO

SÍNTESIS PEPTIDOGLICANOTRANSPEPTIDACIÓN


PBPs

BETALACTÁMICO

Proteínas de unión a la penicilina (PBPs)

• Las penicilinas tienen como dianas una serie de autolisisnas llamadas proteínas de unión a la penicilina (pbps), implicadas en las últimas fases de la síntesis y maduración del PG.

• Las pbps 1 a 3 son esenciales para la bacteria, y son las dianas de las penicilinas lo cual explica la actividad bactericida.

SÍNTESIS PEPTIDOGLICANOPBPs

Existen distintas pbps, con actividades diferentes.

No todas las especies bacterianas. Presentan idéntico

perfil de pbps.

Dianas de los betalactámicos.

Distinto grado de afinidad.

Inhibición de la síntesis proteica

• Los antibióticos que interfieren en la síntesis de proteínas son muy variados y abundantes, y la mayoría de ellos funcionan interfiriendo con el ribosoma, se unen a proteínas ribosómicas o a alguno de los ARN ribosómicos.

• Los más útiles son aquellos que tienen efectos selectivos frente a los ribosomas 70s procarióticos, pero no sobre los 80s eucarióticos.


SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

Subunidad 30S:

AminoglicósidosTetraciclinas.

Subunidad 50S:LincosamidasMacrólidosOxazolidinonasEstreptograminas


Inhibición de la síntesis proteica

Podemos agruparlos según la fase concreta de la elongación sobre la que actúan:

1.Inhibidores de la fase inicial de la elongación: tetraciclinas2.Inductores de errores en la lectura del ARNm: aminoglucósidos3.Inhibidores de la translocación: macrólidos4.Inhibidores de la transcripción de las eubacterias: rifamicinas


INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN: TETRACICLINAS

• Las tetraciclinas son antibióticos de muy amplio espectro (frente a gram-positivas, gram-negativas, rickettsias y clamidias, e incluso micoplasmas), producidos por distintas especies de streptomyces.

• Se basan en el cuádruple anillo del naftaceno. • Actúan como bacteriostáticos, siempre y cuando las

bacterias estén en crecimiento activo. • Son útiles incluso contra bacterias que viven como

parásitos intracelulares (como las rickettsias), debido a que su carácter hidrofóbico facilita su difusión a través de membranas.


• Mecanismo de acción: provocan que la unión del aa-ARNt al sitio A del ribosoma sea inestable y esté distorsionada, con lo cual se evita la elongación de la cadena.

• In vitro actúan tanto frente a ribosomas 70s como frente a los 80s. In vivo sólo inhiben a las bacterias.

• La explicación está en el hecho de que las bacterias transportan complejos tetraciclina-mg de forma “suicida”, cosa que no ocurre en eucariotas.

INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN:

TETRACICLINAS



F-Met

ARNm

A U G C G C G G A U C

U A C Tetraciclinas

Arg

Elongación: reconocimiento

Tetraciclinas

Tetraciclinas


INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL

ARNm: AMINOGLUCÓSIDOS• Los aminoglucósidos constituyen un grupo amplio y

variado de antibióticos de amplio espectro, producidos por diversas especies de streptomyces

• Todos tienen en común varios rasgos químicos: son muy polares, policatiónicos.

• Presentan un anillo de aminociclitol unido por enlaces glucosídicos a uno o más azúcares, incluyendo al menos un aminoazúcar


Ejemplos de uso clínico bacteria productora

Estreptomicina Streptomyces griseus

Kanamicina S. kanamyceticus

Amikacinas (derivados semisintéticos de la kanamicina)

Neomicina S. fradiae

Gentamicina Micromonospora purpurea

Aminoglucósidos


INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL

ARNm: AMINOGLUCÓSIDOS• Mecanismo de acción: se unen a los polirribosomas

que están traduciendo el ARNm, provocando errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la estructura del ribosoma. Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar proteínas defectuosas; con un efecto final que es bactericida.

• Su uso debe ser sumamente controlado y monitoreado, por su gran poder de causar daño irreversible al oído y a los riñones.


AMINOGLICÓSIDO


LECTURA ERRÓNEA:

Aminoglicósidos


INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOS

• Los macrólidos son antibióticos con grandes anillos lactona unidos a uno o unos pocos azúcares.

• El macrólido prototipo es la eritromicina, pero actualmente se usan mucho en clínica dos derivados semisintéticos de ella: la roxitromicina y la claritromicina.

• La produce un actinomiceto llamado saccharopolyspora erithraea, y es un agente bacteriostático que se administra en infecciones de vías respiratorias ocasionadas por mycoplasma pneumoniae, legionella pneumophila (legionelosis), corynebacterium dyphteriae (difteria) y bordetella pertussis (tosferina).


Eritromicina


INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOS

Mecanismo de acción• Bloquea el paso de translocación interfiriendo

específicamente con la liberación del ARNt desacilado, es decir, impide que el ARNt “descargado” salga del sitio P;

• El pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede translocarse al sitio P, y se produce la parada de la síntesis de proteinas.



ELONGACIÓN: Translocación

Macrólidos

ARNm

F-Met Arg

G C G

A U G C G C G G A

ARNm

Arg

G C G

A U G C G C G G A

F-Met

Lincosamidas• Las lincosamidas (lincomicina y clindamicina) carecen de relación

química con los macrólidos, pero poseen muchas propiedades biológicas similares

• La clindamicina (7-cloro-7desoxilincomicina), tiene una modificación en su estructura química que le proporciona mayor potencia antibacteriana y una mejor absorción por vía oral.

• La lincomicina se aisló a partir del streptomyces lincolnensis. Consiste en un aminoácido unido a un aminoglúcido.

• Ambas moléculas son bases débiles y muy hidrosolubles.


INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS:

RIFAMICINAS• Las rifamicinas son antibióticos producidos por

streptomyces mediterranei, con buena actividad contra bacterias Gram-positivas y contra mycobacterium tuberculosis.

• Se han usado en clínica moléculas naturales (como la rifampicina) así como derivados semisintéticos (como la rifampina).

• Constan de un anillo cromóforo aromático atravesado por un largo puente de naturaleza alifática.

• Su mecanismo de acción estriba en la inhibición del inicio de la transcripción, uniéndose de modo no covalente a la subunidad ß de la arn polimerasa eubacteriana


3. Inhibición de la síntesis de ACIDOS NUCLEICOS

• Las quinolonas son quimioterápicos de síntesis que bloquean la ADN-girasa bacteriana, uniéndose a la subunidad de tipo A.

• Las bacterias poseen topoisomerasas de tipo II, llamadas girasas, que introducen superenrollamiento negativo en la doble hélice del ADN.

• El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone que ésta queda “congelada” en la fase en que el ADN está unido al enzima. Ello provoca la acumulación de roturas de doble cadena, lo que conduce a la muerte de la bacteria.


Quinolona

ADN bacteriano

GyrA/ParC

GyrB/ParE

Muerte celular

Enzima


Quinolonas

• Primera generación (ácido nalidíxico) • Segunda generación (fluorquinolonas): norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina,

pefloxacina. • Son activas frente a la mayoría de los microorganismos gram negativos y gram

positivos aerobios. (Ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina) • Son moléculas hidrofílicas, muchas son anfotericas

Estructura química de las quinolonas• Formada por dos anillos con un nitrógeno en la posición 1 y un grupo carbonilo

en la posición 4 (núcleo base 4-quinolona), además un grupo carboxilo en la posición 3 en el primer anillo.

• Estos antibióticos cuando tienen un átomo de flúor en la posición 6, aumentan su potencia antibacteriana.


Quinolonas

Ac. Nalidíxico Fluoroquinolonas


Acción sobre VIAS METABÓLICAS ANÁLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO MICROBIANO

• Su mecanismo de acción depende del hecho de que funcionan como análogos de metabolitos, actuando como inhibidores competitivos respecto de cierta enzima.


Sulfonamidas

• Su estructura es similar al ácido paraaminobenzoico (paba), un factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico

• Bacteriostáticos sintéticos de amplio espectro, eficaces contra la mayoría de las bacterias gram positivas y muchas bacterias Gram negativas.

• Los efectos colaterales incluyen alteraciones del tracto gastrointestinal e hipersensibilidad.


Sulfonamidas

• Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas porque sus necesidades de THF las han de satisfacer sintetizándolo a partir de PABA usando la ruta de la que estamos hablando. Sin embargo, los animales son resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en cambio, se aprovisionan de fólico directamente en su dieta.

• A partir de la sulfanilamida se sintetizaron desde entonces gran número de derivados por sustitución de uno de los hidrógenos del grupo sulfonamida, formando estos derivados la llamada familia de las sulfamidas.


Acción sobre la MEMBRANA CELULAR

Desorganización de la membrana citoplasmática: altera la permeabilidad. Si la integridad funcional de la membrana se altera los iones y macromoléculas se escapan y la célula se lesiona y muere.

Ej. Polimixina , nistatina, anfotericina B


POLIMIXINASGRAM NEGATIVAS

COLISTINA


antibióticos y quimioterápicos antibaterianos biologÍa de procariotas ciclo escolar 12-13b...

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