antianginosos

NITRATOS

NITRATOSNITRATOS

• Trinitrato de glicerilo (nitroglicerina)Trinitrato de glicerilo (nitroglicerina)• Di nitrato de isosorbidaDi nitrato de isosorbida• 5-mononitrato de isosorbida5-mononitrato de isosorbida• Tetranitrato de pentaeritritolTetranitrato de pentaeritritol

NITRITOSNITRITOS• Nitrito de amilo (el + característico) Nitrito de amilo (el + característico)

Fármacos en cardiología, Opie. 6ta edición. Farmacología humana, Jesús Flores. 3º edición

Revista Peruana de Cardiología : Julio - Setiembre 1993

CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS QUÍMICASQUÍMICAS

• Los nitratos y nitritos orgánicos son Los nitratos y nitritos orgánicos son ésteres del ácido nítrico (C-O-NOésteres del ácido nítrico (C-O-NO22) y ) y del ácido nitroso (C-O-NO)del ácido nitroso (C-O-NO)



Dinitrato de isosorbide

Mononitrato de isosorbide

Trinitrato de glicerilo

ORIGEN QUÍMICOORIGEN QUÍMICO

• El grupo farmacológico de los Nitratos El grupo farmacológico de los Nitratos comprende: comprende:

• a) Nitritos orgánicos (Esteres del Ácido a) Nitritos orgánicos (Esteres del Ácido Nitroso): Nitroso): Ejemplo: Nitrito de Amilo.Ejemplo: Nitrito de Amilo.

• b) Nitratos orgánicos (Esteres del Ácido b) Nitratos orgánicos (Esteres del Ácido Nítrico):Nítrico):- Bajo Peso Molecular: Nitroglicerina- Bajo Peso Molecular: Nitroglicerina- Alto Peso Molecular: Dinitrato de - Alto Peso Molecular: Dinitrato de lsosorbide 5 Mononitrato de isosorbidelsosorbide 5 Mononitrato de isosorbide



EFECTOS EFECTOS FARMACOLÓGICOSFARMACOLÓGICOS

EFECTOS VASCULARESEFECTOS VASCULARES• VasodilataciónVasodilatación (efecto + importante): (efecto + importante):

dilatan venas, arterias y arteriolas de dilatan venas, arterias y arteriolas de un modo desigual.un modo desigual.

• Dosis pequeñas Dosis pequeñas marcada marcada venodilatación venodilatación redistribución del redistribución del volumen circulante desde el ♥ y volumen circulante desde el ♥ y pulmones hacia las piernas y áreas pulmones hacia las piernas y áreas esplenica y meséntericaesplenica y mesénterica



EFECTOSEFECTOS FARMACOLÓGICOS FARMACOLÓGICOS

• Dosis > causan Dosis > causan en el diámetro y en el diámetro y conducción arterial conducción arterial que el VI que el VI tenga una eyección más eficientetenga una eyección más eficiente

• Dosis altas Dosis altas dilatación de arteriolas dilatación de arteriolas o vasos de resistencia o vasos de resistencia RVP y RVP y coronariacoronaria




• Dosis que no alteran la PAS Dosis que no alteran la PAS resistencia pulmonar, dilatación resistencia pulmonar, dilatación arteriolar de la cara y cuello con arteriolar de la cara y cuello con rubor, cefalea quizás por dilatación rubor, cefalea quizás por dilatación de los vasos arteriales meníngeosde los vasos arteriales meníngeos

• Dosis Dosis hipotensión con palidez, hipotensión con palidez, mareos y activación simpática mareos y activación simpática compesatoriacompesatoria




• Dosis Dosis pueden provocar pueden provocar hipotensión diastólica importante hipotensión diastólica importante taquicardia y taquicardia y contractibilidad contractibilidad compensatoria que agravan o compensatoria que agravan o desencadenen una anginadesencadenen una angina



R – O – NO2

R-OH NO2

NO GUANILILCICLASA

R-O-NO2

(nitratos)

AMIL-NO2

(nitritos)

(CN)5-FeNO(nitroprusiato)

R-N-NO(molsidomina)

R-SNO(S-nitrosotioles)

R – SHR´-SS-R´

GTP

GMPCR-SH

R-SNO

Protein-cinasaactiva

Protein-cinasainactiva

Ca VASODILATACIÓN



MECANISMO DE ACCIONMECANISMO DE ACCION

OTROS EFECTOSOTROS EFECTOS

• Actúan en casi todas las fibras no Actúan en casi todas las fibras no musculares lisas no vasculares musculares lisas no vasculares relajación de la musculatura bronquial, relajación de la musculatura bronquial, aparato gastrointestinal, tracto biliar, aparato gastrointestinal, tracto biliar, uréteres y útero, sin embargo su uréteres y útero, sin embargo su aplicabilidad terapeútica es escasa.aplicabilidad terapeútica es escasa.

• Se ha usado en espasmo esofágicos o Se ha usado en espasmo esofágicos o del esfínter de Oddi.del esfínter de Oddi.



MECANISMO DE ACCIÓN MECANISMO DE ACCIÓN ANTIANGINOSASANTIANGINOSAS

• Venodilatación Venodilatación el retorno venoso, el retorno venoso, la presión y volumen telediastólicos la presión y volumen telediastólicos ventriculares ventriculares Precarga Precarga

• Vasodilatación arterial Vasodilatación arterial la tensión la tensión sistólica d la pared ventricular sistólica d la pared ventricular poscarga poscarga

demanda de Odemanda de O22 Fármacos en cardiología, Opie. 6ta edición. Farmacología humana, Jesús Flores. 3º edición


MECANISMO DE ACCIÓN MECANISMO DE ACCIÓN ANTIANGINOSASANTIANGINOSAS

• NO NO AUMENTAN EL FLUJO AUMENTAN EL FLUJO CORONARIO TOTAL en pacientes CORONARIO TOTAL en pacientes con angina de esfuerzo sino una con angina de esfuerzo sino una REDISTRIBUCIÓN DEL FLUJO REDISTRIBUCIÓN DEL FLUJO COROANARIO DEL EPICÁRDICO AL COROANARIO DEL EPICÁRDICO AL SUBENDOCÁRDICO SUBENDOCÁRDICO O O22 EN EN ZONA IZQUÉMICAZONA IZQUÉMICA

TRINITRATO DE TRINITRATO DE GLICERILOGLICERILO

(NITROGLICERINA)(NITROGLICERINA)• Fácil absorción por mucosa SL, TGI y Fácil absorción por mucosa SL, TGI y

pielpiel• Aclaramiento muy rápido, T1/2 2-3´Aclaramiento muy rápido, T1/2 2-3´• Metabolismo hepático y vascular por Metabolismo hepático y vascular por

la glutatión-nitrato-reductasa la glutatión-nitrato-reductasa 1,2-glicerildinitrato y 1,3-1,2-glicerildinitrato y 1,3-glicerildinitrato (menos activos) glicerildinitrato (menos activos) monitratos eliminadose como monitratos eliminadose como glucuroconjugados por vía renal glucuroconjugados por vía renal

TRINITRATO DE TRINITRATO DE GLICERILOGLICERILO

(NITROGLICERINA)(NITROGLICERINA)• Variabilidad interindividual entre el Variabilidad interindividual entre el

niveles plasmáticos y tiempo niveles plasmáticos y tiempo necesario para el comienzo de la necesario para el comienzo de la acción y duraciónacción y duración

• No existe una relación estrecha No existe una relación estrecha entre la concentración plasmática y entre la concentración plasmática y respuestarespuesta

DINITRATO DE DINITRATO DE ISOSORBIDAISOSORBIDA

• Fácil absorciónFácil absorción• Biodisponibilidad no es total por Biodisponibilidad no es total por

gran metabolización hepática y gran metabolización hepática y vascularvascular

• Semivida de eliminación es > que la Semivida de eliminación es > que la nitroglicerina, parece nitroglicerina, parece con la con la administración repetida pero puede administración repetida pero puede desarrollar toleranciadesarrollar tolerancia

DINITRATO DE DINITRATO DE ISOSORBIDAISOSORBIDA

• La metabolización genera 2 La metabolización genera 2 metabolitos activos 2 y 5 metabolitos activos 2 y 5 mononitrato de isosorbida, se mononitrato de isosorbida, se eliminan + lento y al parecer son eliminan + lento y al parecer son responsables de la actividad del responsables de la actividad del producto original producto original

5 – MONITRATO DE 5 – MONITRATO DE ISOSORBIDAISOSORBIDA

• Biodisponibilidad oral 90 - 100%Biodisponibilidad oral 90 - 100%• Variabilidad interindividual de sus Variabilidad interindividual de sus

parámetros farmacocinéticos es parámetros farmacocinéticos es pequeñapequeña

• Metabolismo hepático Metabolismo hepático desnitración y desnitración y glucuronoconjugación, siendo los glucuronoconjugación, siendo los metabolitos resultantes inactivosmetabolitos resultantes inactivos

• 95% de dosis 95% de dosis excreción renal en excreción renal en forma de metabolitos inactivosforma de metabolitos inactivos

CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICASFARMACOCINÉTICAS

BiodispBiodispo. %o. %

T ½ T ½ Inicio Inicio acciónacción

AccióAcción maxn max

DuracióDuración n

Dosis Dosis recomenrecomen..

NitrogNitrog. . IVIV

100100 2-3´2-3´ <1`<1` 20-100 20-100 gg

S.LS.L 30-4030-40 2-5`2-5` 4-84-8 10-30´10-30´ 0.2-0.8 0.2-0.8 mgmg

OralOral 1-201-20 20-45´20-45´ 45-12045-120 2-6 h2-6 h 0.5-13 mg0.5-13 mg

8-12 h*8-12 h*

UngüentUngüento (2%)o (2%)

15-60´15-60´ 30-12030-120 3-8 h3-8 h 1.2-51.2-5

cm/4-8 hcm/4-8 h

Parches Parches

TransdérTransdér..

75-9075-90 30-60´30-60´ 60-18060-180 12-24 h12-24 h 2.5-152.5-15

Mg/24 hMg/24 h* Las dosis y los intervalos se refieren a los preparados de liberación sostenida.** Los valores más elevados se obtienen tras administración crónica.

CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICASFARMACOCINÉTICAS

BiodispBiodispo. %o. %

T ½ T ½ Inicio Inicio acciónacción

AccióAcción n máx.máx.

DuracióDuración n

Dosis Dosis recomenrecomen..

Dinitr. Dinitr. de de

isosorb.isosorb. SLSL

30-6030-60 30-50´30-50´ 5-20´5-20´ 15-6015-60 45-120´45-120´ 20-100 20-100 gg

Oral Oral 20-2520-25 Hasta Hasta 10h10h

****

15-4515-45 45-12045-120 2-8 h2-8 h 10-60 mg10-60 mg

8-12 h*8-12 h*

5-5-mononit mononit isosorisosor oraloral

90-10090-100 4-5 h4-5 h 15-4515-45 60-12060-120 4-10 h4-10 h 20-40 mg20-40 mg

8-12h8-12h

Oral Oral retardretard

90-10090-100 60-9060-90 180-180-240240

10-14 h10-14 h 40-120 40-120 mg/24 hmg/24 h

TetranitrTetranitr. .

Pentaeri-Pentaeri-tritoltritol VO VO

20-6020-60 60-120 60-120

3 -6 h3 -6 h 40-80 40-80 mg/12h*mg/12h*

* Las dosis y los intervalos se refieren a los preparados de liberación sostenida.** Los valores más elevados se obtienen tras administración crónica.

REACCIONES ADVERSASREACCIONES ADVERSAS

• Cefalea. Cefalea. • Hipotensión ortostática Hipotensión ortostática debilidad, debilidad,

mareos, taquicardia compensadora y mareos, taquicardia compensadora y sincope de intensidad variable.sincope de intensidad variable.

• Erupciones cutáneas + frecuente en Erupciones cutáneas + frecuente en admin. transdérmica.admin. transdérmica.

• Muy raro: nausea y vómitos, rubor Muy raro: nausea y vómitos, rubor facial y bradicardiafacial y bradicardia

REACCIONES ADVERSASREACCIONES ADVERSAS

• En intoxicación grave o pac. con En intoxicación grave o pac. con déficit de NADH-metahemoglobin-déficit de NADH-metahemoglobin-reductasa puede aparecer reductasa puede aparecer metahemoglobinemia por acción metahemoglobinemia por acción oxidante del nitríto sobre la oxidante del nitríto sobre la hemoglobina hemoglobina

TOLERANCIATOLERANCIA

• Administración continua desarrolla Administración continua desarrolla tolerancia a los efectos tolerancia a los efectos hemodinámicos con pérdida de la hemodinámicos con pérdida de la eficaciaeficacia

• La tolerancia se desarrolla con La tolerancia se desarrolla con rapidez (24-48 h) y se reduce o rapidez (24-48 h) y se reduce o desaparece tras un corto período (8-desaparece tras un corto período (8-12 h) sin Tto. 12 h) sin Tto.

MECANISMOS POR EL QUE MECANISMOS POR EL QUE SE DESARROLLA LA SE DESARROLLA LA

TOLERANCIATOLERANCIA• Depleción del grupo sulfhidriloDepleción del grupo sulfhidrilo• Menor activación de la Menor activación de la

guanililciclasa a nivel vascularguanililciclasa a nivel vascular• Activación de mecanismos Activación de mecanismos

neurohormonales, con neurohormonales, con del nivel del nivel plasmático de noradrenalina, renina plasmático de noradrenalina, renina y arginina-vasopresinay arginina-vasopresina

• Expansión del volumen plasmático Expansión del volumen plasmático

DEPENDENCIADEPENDENCIA

• No es común durante el empleo No es común durante el empleo clínico habitual, pero en pac. Con tto clínico habitual, pero en pac. Con tto a largo plazo a dosis elevadas el a largo plazo a dosis elevadas el retiro brusco del medicamento retiro brusco del medicamento puede causar vasoconstricción de puede causar vasoconstricción de rebote en los vasos coronarios y rebote en los vasos coronarios y digitalesdigitales

APLICACIONES APLICACIONES TERAPÉUTICASTERAPÉUTICAS

• Angina de esfuerzoAngina de esfuerzo• Angina de reposoAngina de reposo• Angina inestableAngina inestable• Insuficiencia cardiaca congestivaInsuficiencia cardiaca congestiva• Infarto agudo de miocardioInfarto agudo de miocardio

CONTRAINDICACIONESCONTRAINDICACIONES

• Hipotensión arterial Hipotensión arterial • Infarto del ventrículo derechoInfarto del ventrículo derecho• Infarto con hipovolemia Infarto con hipovolemia • Frecuencia cardíaca mayor de 120x' Frecuencia cardíaca mayor de 120x'

o menor de 5Ox'.o menor de 5Ox'.

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