ANTIVIR

ALES

Dr. Ariel G. Perelsztein

Modificado: Dr. Claudio Berardi.

Clasificación de Fármacos Antivirales (no retro)Clasificación de Fármacos Antivirales (no retro)

Contra Contra HerpesvirusHerpesvirus

Contra InfluenzaContra Influenza Otros antiviralesOtros antivirales

AciclovirAciclovirValaciclovirValaciclovirCidofovirCidofovirFamciclovirFamciclovirPenciclovirPenciclovirDocosanolDocosanolFoscarnetFoscarnetGanciclovirGanciclovirIdoxiuridinaIdoxiuridinaTrifluridinaTrifluridinaVidarabinaVidarabinaFomivirsénFomivirsén

AmantadinaAmantadinaOseltamivirOseltamivirRimantadinaRimantadinaZanamivirZanamivir

FomivirsénFomivirsénImiquimodImiquimodInterferón alfaInterferón alfaPeginterferón alfa Peginterferón alfa 2b2bPeginterferón alfa Peginterferón alfa 2a2aLamivudinaLamivudinaRivabirinaRivabirina

Drogas antirretroviralesDrogas antirretroviralesINHIBIDORES NUCLEOSIDOS de TRANSCRIPASA REVERSA

•Zidovudina (AZT)

•Didanosina (ddI)

•Lamivudina (3TC)

•Stavudina (d4T)

•Abacavir (ABC)

•Tenofovir (TDF)

•Emtricitabina (FTC)INHIBIDORES DE FUSION

•Enfuvirtida (T-20)

INHIBIDORES DE PROTEASA

•Saquinavir

•Ritonavir

•Fosamprenavir

•Nelfinavir

•Indinavir

•Lopinavir

•Atazanavir

•Tipranavir

INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS DE T.R.

•Nevirapina

•Efavirenz

Fármacos Contra los virus Herpes

NE URO NA

M UC O E PIT E L IO

HHV-1

NE URO NA

M UC O E PIT E L IO

HHV-2

NE URO NA

M UC O E PIT E L IO

HHV-3 (VZV)

SubfamiliaAlphaherpesvirinae

M O NO C IT O SL INF O C IT O S

E PIT E L IOM O NO C IT O S

L INF O C IT O S B

HHV-5 (CMV)

L INF O C IT O S TO T RO S

L INF O C IT O S TO T RO S

HHV-6

L INF O C IT O S TO T RO S

L INF O C IT O S TO T RO S

HHV-7

SubfamiliaBetaherpesvirinae

L INF O C IT O S B

L INF O C IT O S BE PIT E L IO

HHV-4 (EBV)

desconoc ido

E ND O T E L IOL INF O C IT O S B

HHV-8

SubfamiliaGammaherpesvirinae

Fam iliaHerpesviridae

Aciclovir - ValaciclovirAciclovir - Valaciclovir

Aciclovir: Análogo nucleósido de la guaninaAciclovir: Análogo nucleósido de la guanina

Valaciclovir: Valaciclovir: profármaco éster L-Valil del Aciclovir .profármaco éster L-Valil del Aciclovir .

Espectro: Limitado a herpesviridae:Espectro: Limitado a herpesviridae:

HSV1>HSV2>VZV=VEB>>>CMV=HHV6>>>CelulasHSV1>HSV2>VZV=VEB>>>CMV=HHV6>>>Celulas

Aciclovir – ValaciclovirAciclovir – ValaciclovirMecanismo de acciónMecanismo de acción

A

TCv

Prot Cel

A

Trifosfato de Aciclovir

Compite con el dGTP

dGTP

Polimerasa DNA Viral

Inhibición Competitiva

Terminación de CadenaIncativación

Suicida

Cinasa de timidina

Pobre absorción VO Pobre absorción VO (baja BD a medida que aumenta la dosis) (BD 30%)(baja BD a medida que aumenta la dosis) (BD 30%)

T1/2: 3hs, intracelular 1hT1/2: 3hs, intracelular 1h LCR/Plasma= 0,5. Buena distribución a humor acuoso, LCR, LCR/Plasma= 0,5. Buena distribución a humor acuoso, LCR,

vesícula biliar. vesícula biliar. Pasa y se concentra en placenta, leche materna y líquido Pasa y se concentra en placenta, leche materna y líquido

amniótico.amniótico. Baja unión a proteínasBaja unión a proteínas Eliminación sin cambios (60 a 90%). Filtración glomerular y Eliminación sin cambios (60 a 90%). Filtración glomerular y

secreción tubular.secreción tubular. Ajustar dosis en Clcr <50ml/min (IV) 25ml/min (VO)Ajustar dosis en Clcr <50ml/min (IV) 25ml/min (VO)

Valaciclovir: profármaco del aciclovir, metabolizado por primer Valaciclovir: profármaco del aciclovir, metabolizado por primer paso, se convierte casi por completo en aciclovir. Aumenta la paso, se convierte casi por completo en aciclovir. Aumenta la BD del aciclovir al 70%. Se elimina como acicclovir y sólo 1% BD del aciclovir al 70%. Se elimina como acicclovir y sólo 1% de la dosis oral como valaciclovir por orina.de la dosis oral como valaciclovir por orina.

Aciclovir: CinéticaAciclovir: Cinética

Vía tópica: irritación mucosas y vaginal.Vía tópica: irritación mucosas y vaginal. Vía oral: n,v, diarrea, exantema o cefaleas.Vía oral: n,v, diarrea, exantema o cefaleas. Poco frecuentemente dan :Poco frecuentemente dan :

¡¡NEFRO Y NEUROTOXICIDAD LIMITAN USO!!¡¡NEFRO Y NEUROTOXICIDAD LIMITAN USO!! Factores de riesgo: IR preexistente, dosis altas, concentraciones altas del Factores de riesgo: IR preexistente, dosis altas, concentraciones altas del

fármaco. Las cifras altas pueden causar nefropatía por cristales (5%) reversible. fármaco. Las cifras altas pueden causar nefropatía por cristales (5%) reversible. El goteo rápido también es FR.El goteo rápido también es FR.

1 a 4% neurotoxicidad: alteraciones sensorio, temblor, 1 a 4% neurotoxicidad: alteraciones sensorio, temblor, mioclonía, convulsiones, delirio, exptrapiramidalismo.mioclonía, convulsiones, delirio, exptrapiramidalismo.

Cuidado AZT + Aciclovir, somnolenciaCuidado AZT + Aciclovir, somnolencia Cuidado otros nefrotóxicos.Cuidado otros nefrotóxicos.

Aciclovir – ValaciclovirAciclovir – ValaciclovirEfectos adversosEfectos adversos

Aciclovir – ValaciclovirAciclovir – ValaciclovirResistenciaResistencia

Producción nula o parcial de Timidin-CinasaProducción nula o parcial de Timidin-Cinasa

Alteración de la especificidad de sustrato de Alteración de la especificidad de sustrato de la timidin – cinasala timidin – cinasa

Alteración de la polimerasa de DNAAlteración de la polimerasa de DNA

CidofovirCidofovir Análogo nucleótido de la citidina.Análogo nucleótido de la citidina. Actividad contra HVS, polioma, papiloma, pox y adenovirus.Actividad contra HVS, polioma, papiloma, pox y adenovirus.

Se fosforila (bisfosfato) por enzimas Se fosforila (bisfosfato) por enzimas celulares celulares actuando como inhibidor competitivo de dCTP y actuando como inhibidor competitivo de dCTP y sustrato alternativo para DNA polimerasa.sustrato alternativo para DNA polimerasa.

Inhibe cepas resistentes de HVS o VZ al aciclovir, Inhibe cepas resistentes de HVS o VZ al aciclovir, cmv resistente a ganciclovir.cmv resistente a ganciclovir.

Tiene vida media larga y un metabolito activo Tiene vida media larga y un metabolito activo intracelular de vida ½ de 87hs. intracelular de vida ½ de 87hs.

Resistencia de CMV a cidofovir por mutaciones Resistencia de CMV a cidofovir por mutaciones de la ADN polimerasa vírica.de la ADN polimerasa vírica.

Cidofovir: Cinética - EACidofovir: Cinética - EA

Poca BD.Poca BD. Unión a proteínas y metabolismo insignificanteUnión a proteínas y metabolismo insignificante Eliminación – Excreción renal (FG y secreción tubular Eliminación – Excreción renal (FG y secreción tubular

de ácidos)de ácidos)

Nefrotoxicidad limitante (TCP): hidratación previa + Nefrotoxicidad limitante (TCP): hidratación previa + probenecid previenen.probenecid previenen.

Carcinógeno potencialCarcinógeno potencial TeratogénicoTeratogénico No en embarazoNo en embarazo

CidofovirCidofovir

BO: baja. BO: baja. Vida ½ ev: 2,6 hs.Vida ½ ev: 2,6 hs. Baja penetrancia en LCR.Baja penetrancia en LCR. Mas 90% de la dosis se filtra como droga Mas 90% de la dosis se filtra como droga

activa.activa.

EA: nefrotoxicidad, neutropenía, uveítis anterior.EA: nefrotoxicidad, neutropenía, uveítis anterior. Cidofovir tópico: alergiaCidofovir tópico: alergia Probable carcinógeno humano. Categoría C Probable carcinógeno humano. Categoría C

embarazo.embarazo. Uso: retinitis CMV en HIV.Uso: retinitis CMV en HIV.

Penciclovir - FamciclovirPenciclovir - Famciclovir Análogos de guanina. Parecidos al Acicolvir (Pen) – Análogos de guanina. Parecidos al Acicolvir (Pen) –

Valaciclovir (Fam)Valaciclovir (Fam) Inhibe al HSV y VZV Inhibe al HSV y VZV (con igual potencia que aciclovir)(con igual potencia que aciclovir).. Raro surgimiento de resistenciaRaro surgimiento de resistencia

Famciclovir: náuseas, diarrea y cefalea.Famciclovir: náuseas, diarrea y cefalea.

Mutágeno a concentraciones altas in vitro.Mutágeno a concentraciones altas in vitro. Tumorigénica. No afecta la espermatogénesis en Tumorigénica. No afecta la espermatogénesis en

varones a un año.varones a un año. No se observó teratogénesis.No se observó teratogénesis. Embarazo: B.Embarazo: B.

CinéticaCinética

Famciclovir es prodroga. Se transforma en penciclovir.Famciclovir es prodroga. Se transforma en penciclovir.

BO: 70%BO: 70% Vida ½: 2hs.Vida ½: 2hs. Excreción renal (mas del 90%)Excreción renal (mas del 90%)

Ganciclovir - ValganciclovirGanciclovir - Valganciclovir

Ganciclovir: Análogo nucleósido de la guanina, semejante al Ganciclovir: Análogo nucleósido de la guanina, semejante al acicloviraciclovir

Valganciclovir: profármaco éster l –valil de ganciclovir.Valganciclovir: profármaco éster l –valil de ganciclovir.

MecanismoMecanismo: Inhibe en forma competitiva la incorporación de : Inhibe en forma competitiva la incorporación de dGTP y a la DNA polimerasa. Se incorpora al ADN virico y dGTP y a la DNA polimerasa. Se incorpora al ADN virico y celular.celular.

Espectro: todos los herpesvirus, en especial CMV!!Espectro: todos los herpesvirus, en especial CMV!! La () que inhibe al CMV = a la que inhibe las células progenitoras de MO La () que inhibe al CMV = a la que inhibe las células progenitoras de MO

(mielotoxicidad limitante)(mielotoxicidad limitante)

Resistencia: por disminución fosforilación intracelular y Resistencia: por disminución fosforilación intracelular y mutaciones de la ADN polimerasa. mutaciones de la ADN polimerasa. Es R cruzada con foscarnet.Es R cruzada con foscarnet.

tt

Ganciclovir – Valganciclovir: CinéticaGanciclovir – Valganciclovir: Cinética

Ganciclovir: BO 6-9%. No por VO.Ganciclovir: BO 6-9%. No por VO. Valganciclovir se absorbe bien y alimentos Valganciclovir se absorbe bien y alimentos

aumentan BD. Da bo 60% de ganciclovir.aumentan BD. Da bo 60% de ganciclovir. Eliminación 90% riñón, por FG y sec tubularEliminación 90% riñón, por FG y sec tubular La vida media (2 – 4hs) puede aumentar hasta La vida media (2 – 4hs) puede aumentar hasta

10 veces en pacientes en IR10 veces en pacientes en IR Valganciclovir en dosis altas posprandial, Valganciclovir en dosis altas posprandial,

similar concentración a EV.similar concentración a EV.

Ganciclovir – Valganciclovir: EAGanciclovir – Valganciclovir: EA

Dosis limitada por Dosis limitada por InmunosupresiónInmunosupresión Neutropenia de 15% a 40% (2da semana, desaparece a Neutropenia de 15% a 40% (2da semana, desaparece a

la semana de interrumpir)la semana de interrumpir) Trombocitopenia de 5% a 20%Trombocitopenia de 5% a 20%

Cefalalgia y TGi (Valganciclovir)Cefalalgia y TGi (Valganciclovir) SNC 5% a 15% SNC 5% a 15% (cefalea, alt conducta, convulsiones)(cefalea, alt conducta, convulsiones)

En promedio un 35% necesita suspender En promedio un 35% necesita suspender el fármaco (tratornos MO o SNC)el fármaco (tratornos MO o SNC)

Teratogénico, embriotóxico.Teratogénico, embriotóxico.

FoscarnetFoscarnet Análogo de pirofosfato inorgánicoAnálogo de pirofosfato inorgánico Espectro: Herpesviridae y HIVEspectro: Herpesviridae y HIV Concentraciones cercanas a inhibir replicación en Concentraciones cercanas a inhibir replicación en

células huéspedcélulas huésped Interactúa con DNA polimerasa o la TR del VIHInteractúa con DNA polimerasa o la TR del VIH No por VO… mala BDNo por VO… mala BD Distribución genenralizadaDistribución genenralizada Vida media bimodal (4-8hs/3-4d) Acumulación ósea, Vida media bimodal (4-8hs/3-4d) Acumulación ósea,

que podría explicar este patrón.que podría explicar este patrón. Nefrotoxicidad e hipocalcemia sintomática LIMITA!Nefrotoxicidad e hipocalcemia sintomática LIMITA!

Altas dosis, goteo EV rápido, dishidratación, IR previa y otros Altas dosis, goteo EV rápido, dishidratación, IR previa y otros nefrotóxicos constituyen los FR.nefrotóxicos constituyen los FR.

Neurotoxicidad (25%)Neurotoxicidad (25%) Dudas sobre el embarazo Dudas sobre el embarazo (alt. Esqueléticas en animales)(alt. Esqueléticas en animales)

AciclovirAciclovir FamciclovirFamciclovir GanciclovirGanciclovir CidofovirCidofovir FoscarnetFoscarnet

BD por VOBD por VO 10 – 30%10 – 30% 65 – 77%65 – 77% <10%<10% <5%<5% 9 – 17%9 – 17%

AlimentosAlimentos (18%)(18%) II ↑ ↑ (20%)(20%) NANA InciertoIncierto

T1/2 pl (hs)T1/2 pl (hs) 3hs3hs 2hs2hs 3hs3hs 3hs3hs 4 – 8hs 4 – 8hs (inicial)(inicial)

T1/2 IC T1/2 IC (hs)(hs)

1hs1hs 7 – 20hs7 – 20hs >24hs>24hs 17 a 65hs17 a 65hs NANA

LCR/PlLCR/Pl 0.50.5 NSNS 0.2 – 0.70.2 – 0.7 InciertaIncierta 0.70.7

Unión a Unión a protprot

9 – 33%9 – 33% >20%>20% II II 15%15%

MTBMTB 15%15% 5%5% II II II

Excr. Excr. RenalRenal

60 – 90%60 – 90% 70%70% >90%>90% >90%>90% >80%>80%

Ajuste Ajuste dosisdosis

ClCr<50 ClCr<50 (IV)(IV)

ClCr<60ClCr<60 ClCr<80ClCr<80 Crp>1,5Crp>1,5

ClCr<55ClCr<55

ClCr<65ClCr<65

AciclovirAciclovir HSV genital: 200mg 5veces x10d, 5mg/kg EV q8hs. HSV genital: 200mg 5veces x10d, 5mg/kg EV q8hs. Reccurrencia 400mg q8 o 12hs. Labial… en IDEP. Reccurrencia 400mg q8 o 12hs. Labial… en IDEP. Encefalitis 10mg/kg q8hs x10d. VZV 800 c/8hs x7dEncefalitis 10mg/kg q8hs x10d. VZV 800 c/8hs x7d

ValaciclovirValaciclovir HSV genital: 1g bid x 10d. 500mg a 1g q24hs ®. HSV genital: 1g bid x 10d. 500mg a 1g q24hs ®.

VZV: 1g c/8hs x 7d (mejor para el dolor).VZV: 1g c/8hs x 7d (mejor para el dolor).

PenciclovirPenciclovir HSV 5mg/kg c/8 o 12hs EV x7d. Labial: crema 1% cada HSV 5mg/kg c/8 o 12hs EV x7d. Labial: crema 1% cada 2hs. VZV por vía tópica y EV2hs. VZV por vía tópica y EV

FamciclovirFamciclovir HSV genital: 250mg tid x 5 a 10d. Recurrente: 125 a HSV genital: 250mg tid x 5 a 10d. Recurrente: 125 a 250mg bid x 5d. VZV por vía oral c<3d de evolución 250mg bid x 5d. VZV por vía oral c<3d de evolución 500mgc/8hs. X 10d.500mgc/8hs. X 10d.

GanciclovirGanciclovir Retinitis x CMV 5mg/kg c8 a 12hs x 10 a 21d. Dosis Retinitis x CMV 5mg/kg c8 a 12hs x 10 a 21d. Dosis supresoras 30 a 35mg/kg/w. Otras infecciones x CMV supresoras 30 a 35mg/kg/w. Otras infecciones x CMV 5mg/kg c/12hs5mg/kg c/12hs

FoscarnetFoscarnet Retinitis x CMV Ganci®: 60mg/kg c/8hs o 90 c/12hs x 14 Retinitis x CMV Ganci®: 60mg/kg c/8hs o 90 c/12hs x 14 a 21d. HSV y VZV aciclo® (40mg/kg c8hs).a 21d. HSV y VZV aciclo® (40mg/kg c8hs).

Fármacos AntiinfluenzaFármacos Antiinfluenza

AmantadinaAmantadina RimantadinaRimantadina ZanamivirZanamivir OseltamivirOseltamivir

EspectroEspectro AA AA A, BA, B A, BA, B

Vía/PresentVía/Present Oral Oral (tableta –(tableta –cápsula-jarabe)cápsula-jarabe)

Oral Oral (tableta – (tableta – jarabe)jarabe)

Inh - IVInh - IV Oral Oral (cápsula-(cápsula-jarabe)jarabe)

BD por VOBD por VO > 90%> 90% >90%>90% <5%<5% 80%80%

AlimentosAlimentos Insignificante Insignificante InsignificanteInsignificante No aplicableNo aplicable InsignificanteInsignificante

T1/2 (hs)T1/2 (hs) 12 a 1812 a 18 24 - 3624 - 36 2,5 a 52,5 a 5 6 a 106 a 10

Unión a ProtUnión a Prot 67%67% 40%40% <10%<10% 3%3%

MetabolismoMetabolismo <10%<10% 75%75% II II

Excr. RenalExcr. Renal 50 – 90%50 – 90% 25%25% 100%100% 95%95%

Ajoste de Ajoste de dosisdosis

ClCr<80 y >65 ClCr<80 y >65 añosaños

ClCr<10 y >65 ClCr<10 y >65 añosaños

NingunoNinguno ClCr > 30ClCr > 30

Amantadina - RimantadinaAmantadina - Rimantadina

Rimantadina (alfa metilo de Amantadina)Rimantadina (alfa metilo de Amantadina) Aminas tricíclicasAminas tricíclicas Bajas concentraciones bloquean replicación del Bajas concentraciones bloquean replicación del

virus influenza Avirus influenza A Rimantadina 4 a 10 veces más activaRimantadina 4 a 10 veces más activa Mecanismo de acción: Unión a proteína M2, Mecanismo de acción: Unión a proteína M2,

proteína de la membrana viral que es un canal proteína de la membrana viral que es un canal iónico.iónico.

Bloqueo en fase temprana de replicación: pérdida de la cubiertaBloqueo en fase temprana de replicación: pérdida de la cubierta Bloqueo en fase tardía alteración en proceso de Bloqueo en fase tardía alteración en proceso de hemaglutininahemaglutinina

Buena absorción vía oralBuena absorción vía oral Vda muy grandeVda muy grande Eliminación:Eliminación:

Amantadina, sin cambios por la orina, depende de la Amantadina, sin cambios por la orina, depende de la función renal, exclusivamentefunción renal, exclusivamente

Rimantadina, hidroxilación, conjugación y glucuronidaciónRimantadina, hidroxilación, conjugación y glucuronidación

Amantadina - RimantadinaAmantadina - Rimantadina

EA:EA: Molestias gastrointestinalesMolestias gastrointestinales SNC dosis dependiente (5 a 33%) menos SNC dosis dependiente (5 a 33%) menos

frecuentes con rimantadinafrecuentes con rimantadina ¿Teratogénesis?¿Teratogénesis?

Amantadina - RimantadinaAmantadina - Rimantadina

Fosfato de OseltamivirFosfato de Oseltamivir

Prodroga del carboxilato de oseltamivirProdroga del carboxilato de oseltamivir Análogo del ácido siálico, inhibidor de la Análogo del ácido siálico, inhibidor de la

neuraminidasaneuraminidasa de virus influenza tipo A y B de virus influenza tipo A y B La acción de la neuraminidasa es escencial La acción de la neuraminidasa es escencial

para la liberación del virus de la célula para la liberación del virus de la célula infectada, así se inhibe la propagación del virus infectada, así se inhibe la propagación del virus por la VA.por la VA.

Oseltamivir-P se absorbe bien. Se desdobla a Oseltamivir-P se absorbe bien. Se desdobla a Oseltamivir-Carboxilato en intestino e hígado.Oseltamivir-Carboxilato en intestino e hígado.

Vd igual al agua extracelularVd igual al agua extracelular Eliminación renalEliminación renal

Efectos adversos gastrointestinalesEfectos adversos gastrointestinales

Fosfato de OseltamivirFosfato de Oseltamivir

ZanamivirZanamivir

Mecanismo de acción símil OseltamivirMecanismo de acción símil Oseltamivir Mala BD por VO, se usa vía inhalatoria o EVMala BD por VO, se usa vía inhalatoria o EV Por vía inhalatoria también baja BDPor vía inhalatoria también baja BD Vida media por ihalación > que por EVVida media por ihalación > que por EV Eliminación renal, sin cambiosEliminación renal, sin cambios

EA: broncoespasmo. Empeoramiento de función EA: broncoespasmo. Empeoramiento de función pulmonar. Precaución en EPOC!pulmonar. Precaución en EPOC!

InterferonesInterferones Citoquinas con actividad:Citoquinas con actividad:

AntiviralAntiviral InmunomoduladoraInmunomoduladora AntiproliferativaAntiproliferativa

Alfa y beta producidos por todas las células, Alfa y beta producidos por todas las células, gamma, por linfocitos Tgamma, por linfocitos T

Virtualmente todos los virus son sensibles, Virtualmente todos los virus son sensibles, aunque algunos DNA son resistentes. Distintas aunque algunos DNA son resistentes. Distintas sensibilidadessensibilidades

Se adhiere a receptores celulares específicosSe adhiere a receptores celulares específicos

Inhiben la transcipción: Inhiben la transcipción: activa a proteínas de células específicas y bloquea la síntesis de activa a proteínas de células específicas y bloquea la síntesis de

RNAmRNAm

Inhiben la traducción:Inhiben la traducción: Activa la metilasa, inhibiendo metilación de envoltura RNAmActiva la metilasa, inhibiendo metilación de envoltura RNAm Activa la 2´5´oligoadenilato sintetasa así inhibe corte y empalme de Activa la 2´5´oligoadenilato sintetasa así inhibe corte y empalme de

RNAm y activa enzima que desdobla el RNAmRNAm y activa enzima que desdobla el RNAm Bloquea el comienzo de la traducciónBloquea el comienzo de la traducción Bloquea la fusión de RNAtBloquea la fusión de RNAt

Inhiben el procesamiento de proteínaInhiben el procesamiento de proteína Bloquea glucosilación de proteínaBloquea glucosilación de proteína

Inhiben la maduración del virusInhiben la maduración del virus Bloquea la maduración de glucoproteínaBloquea la maduración de glucoproteína Causa cambios de membrana que impiden la gemaciónCausa cambios de membrana que impiden la gemación

InterferonesInterferones

No se logran concentraciones por vía oralNo se logran concentraciones por vía oral Efectos perdurables.Efectos perdurables. Se administran IV o IM. Las concentraciones Se administran IV o IM. Las concentraciones

del beta, aún así es pocadel beta, aún así es poca Eliminación compleja multiexponencialEliminación compleja multiexponencial Pegilación: fijación del INF a moléculas de polietilenglicol grandes e inertes, Pegilación: fijación del INF a moléculas de polietilenglicol grandes e inertes,

que disminuye absorción, metabolización con niveles séricos más altos y que disminuye absorción, metabolización con niveles séricos más altos y duraderos que permiten la administración una vez por semana.duraderos que permiten la administración una vez por semana.

EA: símil influenza aguda. Limitan el uso la toxicidad de MO, EA: símil influenza aguda. Limitan el uso la toxicidad de MO,

neurotoxicidad, trastornos autoinmunitarios (6 a 11%neurotoxicidad, trastornos autoinmunitarios (6 a 11% de de suspensión)suspensión) Alopecía y cambios en personalidad en niñosAlopecía y cambios en personalidad en niños Anticuerpos neutralizantesAnticuerpos neutralizantes

Nociones Farmacológicas

de Antirretrovirales

.

Esta terapéutica demostró:

1. disminución de la tasa de complicaciones

2.Proporcionó EVN casi normales en algunos pacientes (pasó de una enfermedad previamente mortal)

3.Disminución de la tasa de infección materno – infantil.

PrevenciónPrevención

Medidas de Medidas de protección del SARSprotección del SARS

““Evite todo contacto con Evite todo contacto con cualquier persona que luzca cualquier persona que luzca mal. Si puede aléjese de la mal. Si puede aléjese de la persona enferma...si no persona enferma...si no puede alejarse, busque puede alejarse, busque otras medidas que lo otras medidas que lo puedan proteger...” puedan proteger...” (Commonwealth of Australia – (Commonwealth of Australia –

Health alert)Health alert)

El aislamiento sirve sólo para algunas enfermedades respiratoriasEl aislamiento sirve sólo para algunas enfermedades respiratorias

Los FármacosLos Fármacos

FÁRMACOS FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALESANTIRRETROVIRALES

El péndulo del inicio del El péndulo del inicio del tratamientotratamiento

1987. Lanzamiento del AZT (Fischl, NEJM)

SIEMPRE NUNCA

1993. Concorde1995. “Hit HIV early and hard” (Ho NEJM) 1996. ACTG 175 Aparición de IP 1998. Lipodistrofia.

“Hit wisely”

1999. Posibilidad de erradicación. 500 CD4. 2000/1.Erradicación

improbable 200-300 CD4

Antiretroviral idealAntiretroviral ideal

Alta eficacia antirretroviral Alta eficacia antirretroviral (máximo descenso de la Carga viral) (máximo descenso de la Carga viral)

Penetración en reservoriosPenetración en reservorios Alta barrera genéticaAlta barrera genética Máxima posibilidad de adherenciaMáxima posibilidad de adherencia Interacciones escasas y de fácil manejoInteracciones escasas y de fácil manejo Baja toxicidadBaja toxicidad DisponibleDisponible

100

0

85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06

400

300

200

Monotherapy

Dual-NRTI combinations

HAART

0

– 1

– 2

– 3

Acknowledgement: Cohen C. J.

Cam

bio

s en

el

con

teo

de

CD

4 (c

ell

s/m

m3)

des

de

bas

elin

e

Cam

bio

s en H

IV-1 R

NA

desd

e Base

line

(log

10 co

pies/m

L)

Mejores resultados con la Mejores resultados con la evolución de los tratamientosevolución de los tratamientos

CD4+ RNAMonoterapia

Tratamiento doble

HAART

CD4+ HIV RNA

Años

Clasificación de los AntiretroviralesClasificación de los Antiretrovirales

ITIAN: análogos de nucleósidosITIAN: análogos de nucleósidos

ITIANT: análogos de nucleótidosITIANT: análogos de nucleótidos

ITINN: no nucleósidosITINN: no nucleósidos

IP: inhibidores proteasasIP: inhibidores proteasas

Inhibidores FusiónInhibidores Fusión

2006: Drogas aprobadas por FDA2006: Drogas aprobadas por FDA

NNRTIs (ITINN)

Delavirdine (DLV)Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP)

PIs

Amprenavir (APV)Atazanavir (ATV)Darunavir (DRV)Fosamprenavir (FPV)Indinavir (IDV)Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)Nelfinavir (NFV)Ritonavir (RTV)Saquinavir (SQV hgc)Tipranavir (TPV)

Abacavir (ABC)Didanosine (ddI)Emtricitabine (FTC)Lamivudine (3TC)Stavudine (d4T)Zalcitabine (ddC)Zidovudine (ZDV)3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDF

NRTIs (ITIAN)

Fusion Inhibitors (FIs)

Enfuvirtide (ENF)

Multiple Class

EFV/FTC/TDF

ITIANT: Tenofovir (TDF)

INICIO DE TARV EN LAS RECOMENDACIONES DHHS-2014 INICIO DE TARV EN LAS RECOMENDACIONES DHHS-2014 Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 –Infected Adults and Adolescents Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 –Infected Adults and Adolescents

- - DHHS 12 FEBR 2014 DHHS 12 FEBR 2014

Se puntualizan 4 aspectos referidos a inicio de TARV de estas recomendaciones. Se puntualizan 4 aspectos referidos a inicio de TARV de estas recomendaciones. Recomendaciones de inicio de tratamiento Recomendaciones de inicio de tratamiento A. El panel sigue recomendando iniciar TARV en todos los individuos infectados para A. El panel sigue recomendando iniciar TARV en todos los individuos infectados para reducir el riesgo de progresión de la enfermedad. La fuerza de la recomendación reducir el riesgo de progresión de la enfermedad. La fuerza de la recomendación varía de acuerdo al nivel de CD4: varía de acuerdo al nivel de CD4: < 350 cél/mm3< 350 cél/mm3 : AI : AI 350 – 500 cél/mm3350 – 500 cél/mm3 : AII : AII > 350 cél/mm3> 350 cél/mm3 :BIII :BIII Nota: adviértase el bajo nivel de evidencia para TARV en >350 cél/mm3 Nota: adviértase el bajo nivel de evidencia para TARV en >350 cél/mm3 B. B. Se recomienda TARV a todos los infectados para evitar la transmisión. Se recomienda TARV a todos los infectados para evitar la transmisión. La fuerza de la recomendación varía según al riesgo de transmisión: La fuerza de la recomendación varía según al riesgo de transmisión: Transmisión perinatal: AI Transmisión perinatal: AI Transmisión heterosexual: AI Transmisión heterosexual: AI Otros grupos de riesgo: AIII Otros grupos de riesgo: AIII

Inicio de tratamientoInicio de tratamientoCategoría ClínicaCategoría Clínica CD4CD4 CVCV RecomendaciónRecomendación

SintomáticoSintomático CualquCualquieraiera TRATAMIENTOTRATAMIENTO

AsintomáticoAsintomático <250<250

250 - 250 - 350350

>100.000>100.000 Ctrol CD4 cada 2M o Ctrol CD4 cada 2M o iniciariniciar

<100.000<100.000 Ctrol CD4 cada 2M y Ctrol CD4 cada 2M y considerarconsiderar

>350>350 >100.000>100.000 Control CD4 cada 2M o Control CD4 cada 2M o indicarindicar

<100.000<100.000 No tratamientoNo tratamiento

SADI 2006

Recomendaciones actuales-Recomendaciones actuales-20062006

SituaciónSituación RecomendaciónRecomendación

>350 CD4+>350 CD4+ Diferir tratamientoDiferir tratamiento

200-350 CD4+200-350 CD4+ Ofrecer tratamiento, Ofrecer tratamiento, especialmente si CV >100Kespecialmente si CV >100K

<200 CD4+<200 CD4+

SintomáticosSintomáticos

Inf OportunistasInf Oportunistas

Tratar Tratar

Objetivos del tratamiento antirretroviralObjetivos del tratamiento antirretroviral

Retrasar la progresión de la enfermedad y Retrasar la progresión de la enfermedad y prolongar la sobrevidaprolongar la sobrevida

Suprimir la replicación del VIHSuprimir la replicación del VIH Preservar o restaurar la función Preservar o restaurar la función

inmunológicainmunológica Minimizar el riesgo de toxicidadMinimizar el riesgo de toxicidad Prevenir la emergencia de virus resistentesPrevenir la emergencia de virus resistentes Reducir la transmisión del VIHReducir la transmisión del VIH

Inhibidores Nucleósidos de la TRInhibidores Nucleósidos de la TR(“Nukes”) (ITIAN)(“Nukes”) (ITIAN)

Inhiben la Transcriptasa Reversa actuando como sustrato Inhiben la Transcriptasa Reversa actuando como sustrato falso de la enzimafalso de la enzima

Se inhibe la síntesis de DNA al incorporar los falsos Se inhibe la síntesis de DNA al incorporar los falsos Nucleósidos a la cadenaNucleósidos a la cadena

Son prodrogas: necesitan fosforilarse. Lo hacen al entrar en Son prodrogas: necesitan fosforilarse. Lo hacen al entrar en la célula, a “Falso nucleósido Trifosfato”la célula, a “Falso nucleósido Trifosfato”

AZT y D4T son análogos timidinaAZT y D4T son análogos timidina ddC y 3TC análogos citidinaddC y 3TC análogos citidina ddI análogo inosina que se convierte a dideoxiadenosinaddI análogo inosina que se convierte a dideoxiadenosina Abacavir es análogo GuanosinaAbacavir es análogo Guanosina

Inhibidores Nucleósidos de la TRInhibidores Nucleósidos de la TR(“Nukes”) II(“Nukes”) II

Resistencia cruzada entre síResistencia cruzada entre sí Componente más importante en todos los regímenesComponente más importante en todos los regímenes Potentes inhibidores de la replicación viralPotentes inhibidores de la replicación viral Buena Absorción VOBuena Absorción VO Tienen varios efectos adversosTienen varios efectos adversos Mielotoxicidad, acidosis láctica, PNP, pancreatitis, Mielotoxicidad, acidosis láctica, PNP, pancreatitis,

lipodistrofialipodistrofia Toxicidad mitocondrialToxicidad mitocondrial Eliminación renalEliminación renal No interaccionesNo interacciones

ZIDOVUDINA (AZT)ZIDOVUDINA (AZT)

1er antiretroviral (1987)1er antiretroviral (1987) Potente frente a HIV 1. Potente frente a HIV 1. Además: HTLV1 y VEBAdemás: HTLV1 y VEB Poca actividad frente al HIV 2Poca actividad frente al HIV 2 Importante mielotoxicidad. Monitorear con hemograma. Tratamiento mayor Importante mielotoxicidad. Monitorear con hemograma. Tratamiento mayor

de 6 meses puede dar miopatía mitocondrial.de 6 meses puede dar miopatía mitocondrial.

BOBO:60%. Las grasas disminuyen absorción. Vida ½ : 1,1hs. UPP: 30%:60%. Las grasas disminuyen absorción. Vida ½ : 1,1hs. UPP: 30%

MetabolismoMetabolismo: Glucuronidación hepática:metab.inactivo.: Glucuronidación hepática:metab.inactivo.

Penetra SNC. Penetra SNC.

Eliminación renalEliminación renal: 25% droga activa, 75% metabolitos.: 25% droga activa, 75% metabolitos. Dosis adultoDosis adulto: 500 – 600 mg día en dos tomas. (Hoy combinada 300mg bid): 500 – 600 mg día en dos tomas. (Hoy combinada 300mg bid)

Prevención de la transmición materno-fetalPrevención de la transmición materno-fetal

Probablemente segura a partir de 2º trimestre embarazo. (estudio ACTG076 Probablemente segura a partir de 2º trimestre embarazo. (estudio ACTG076 demostró inocuidad fetal)demostró inocuidad fetal)

Pasa leche materna (evitar lactancia)Pasa leche materna (evitar lactancia)

Stavudina (D4T)Stavudina (D4T)

ITIANITIAN Espectro similar al AZT.Espectro similar al AZT. Puede tener más EA que otros INTRsPuede tener más EA que otros INTRs

Riesgo de Acidosis Láctica (peor con ddI y 3TC)Riesgo de Acidosis Láctica (peor con ddI y 3TC) Lipodistrofia más probableLipodistrofia más probable Neuropatía (peor con ddI)Neuropatía (peor con ddI)

Dosis: 40mg bid(>60kg) o 30mg bid (<60kg)Dosis: 40mg bid(>60kg) o 30mg bid (<60kg) BO: 86% indep. de las comidas.BO: 86% indep. de las comidas. Vida ½: 1 hora. Metabolismo hepático.Vida ½: 1 hora. Metabolismo hepático. Eliminación Renal.Eliminación Renal.(Corregir según clearence)(Corregir según clearence)

No combinar AZT – D4T (se antagonizan)!!!No combinar AZT – D4T (se antagonizan)!!! Evitar neurotóxicos: suspender si NEUROPATIAEvitar neurotóxicos: suspender si NEUROPATIA Con estómago vacío o comidas livianasCon estómago vacío o comidas livianas

LAMIVUDINA (3TC)LAMIVUDINA (3TC)

ITIAN: citosinaITIAN: citosina Se usa muchísimo. Como componente combinado Se usa muchísimo. Como componente combinado

fijo con otras drogas.fijo con otras drogas. Resistencia temprana (mutación puntual M184V)Resistencia temprana (mutación puntual M184V) No usar como único componente INTRsNo usar como único componente INTRs Activo contra HBV, HIV 1 y 2.Activo contra HBV, HIV 1 y 2. BO: 86% Vida ½ : 3-4 hs. Vida ½ intracelular: 12 hs.BO: 86% Vida ½ : 3-4 hs. Vida ½ intracelular: 12 hs. Se podría usar 1 vez al día (primer INTR)Se podría usar 1 vez al día (primer INTR) Dosis 300mg qd o 150mg bidDosis 300mg qd o 150mg bid Corregir por clearence: eliminación RENAL.Corregir por clearence: eliminación RENAL.

Didanosina (ddI)Didanosina (ddI) ITIAN: inosinaITIAN: inosina Buena eficacia en numerosos estudiosBuena eficacia en numerosos estudios Componente importante en terapias combinadasComponente importante en terapias combinadas

EA gastrointestinales. Pancreatitis DOSIS DEPENDIENTE.EA gastrointestinales. Pancreatitis DOSIS DEPENDIENTE.

Se puede dar una vez por día (alta vida media intracelular: 25-40hs)Se puede dar una vez por día (alta vida media intracelular: 25-40hs)

Tomarla en ayunas. BO 40%. Vida ½: 0,5-1 hora. Eliminación renal. Tomarla en ayunas. BO 40%. Vida ½: 0,5-1 hora. Eliminación renal.

No combinar con D4TNo combinar con D4T Dosis: 400mg qd (>60kg) y 250mg qd (<60kg)Dosis: 400mg qd (>60kg) y 250mg qd (<60kg) Diferir algunas drogas (ddC, Itraconazol, indinavirDiferir algunas drogas (ddC, Itraconazol, indinavir Si Tenofovir: disminuir dosis de ddI (aumenta la Biodisponibilidad)Si Tenofovir: disminuir dosis de ddI (aumenta la Biodisponibilidad) Monitoreo con hemograma, amilasa, transaminasas, bili (1/M)Monitoreo con hemograma, amilasa, transaminasas, bili (1/M)

Zalcitabina (ddC)Zalcitabina (ddC)

El menos usado de los INTRs.El menos usado de los INTRs. Dosis incómoda (0,03 mg / kg /día en tres dosis)Dosis incómoda (0,03 mg / kg /día en tres dosis) Polineuropatía (30%)Polineuropatía (30%) No combinar con ddI ni 3TC ® cruzadaNo combinar con ddI ni 3TC ® cruzada Mejor combinar con AZTMejor combinar con AZT Pocos datos en la era del HAARTPocos datos en la era del HAART

ABACAVIR (ABC)ABACAVIR (ABC)

ITIAN: guanosinaITIAN: guanosina Potente y bien tolerado. Pasa BHEPotente y bien tolerado. Pasa BHE Principal contratiempo: Rash Principal contratiempo: Rash

4 a 5%, dentro de las 6 semanas.4 a 5%, dentro de las 6 semanas. Mortal si “rechallenge”Mortal si “rechallenge”

Buena tolerancia a largo plazoBuena tolerancia a largo plazo Menos toxicidad mitocondrialMenos toxicidad mitocondrial Dosis 300mg cada 12 hs. BO 83% no altera con Dosis 300mg cada 12 hs. BO 83% no altera con

comidas. Vida ½ : 1,5 hscomidas. Vida ½ : 1,5 hs Interacción con Alcohol (Interacción con Alcohol (AUC y T1/2)AUC y T1/2) Fiebre, rash, mialgias, disnea, fmoFiebre, rash, mialgias, disnea, fmo

TENOFOVIR Disoproxil Fumarato (TDF)TENOFOVIR Disoproxil Fumarato (TDF)

Análogo NucleóTido cíclico: AdeninaAnálogo NucleóTido cíclico: Adenina Eficacia contra HBV, HIV 1 y 2Eficacia contra HBV, HIV 1 y 2 Bien toleradoBien tolerado Cuidado función renal. Es secretada por Cuidado función renal. Es secretada por

túbulos (cuidado Aciclovir, valaciclovir….)túbulos (cuidado Aciclovir, valaciclovir….) Cuidado ddICuidado ddI Faltan datos a largo plazoFaltan datos a largo plazo Nefrotoxicidad acumulativa??Nefrotoxicidad acumulativa?? Dosis 300mg qd con las comidas. BO Dosis 300mg qd con las comidas. BO

36%.Vida ½: 12 hs. Metabolismo hepa´tico y 36%.Vida ½: 12 hs. Metabolismo hepa´tico y eliminación renal.eliminación renal.

EMTRICITABINAEMTRICITABINA(FTC)(FTC)

ITIAN:timidinaITIAN:timidina Familar directo del 3TCFamilar directo del 3TC Igual mecanismo de acción.Igual mecanismo de acción. Combinación con TDF y EFV (Un Combinación con TDF y EFV (Un

comprimido día Atripla ®comprimido día Atripla ® Dosis: 30 a 40 mg cada 1 hs según peso Dosis: 30 a 40 mg cada 1 hs según peso

menor o mayor de 60 Kg.menor o mayor de 60 Kg.

Inhibidores No Nucleósidos de TRInhibidores No Nucleósidos de TR

Buscan a la TR, pero no son “falsos ladrillos”Buscan a la TR, pero no son “falsos ladrillos” Inhiben a la enzima de manera no competitivaInhiben a la enzima de manera no competitiva Disminuye la capacidad catalítica de la enzimaDisminuye la capacidad catalítica de la enzima No necesitan la activación intracelularNo necesitan la activación intracelular Son drogas relativamente nuevas (96 – 98)Son drogas relativamente nuevas (96 – 98) No sirven como agentes individualesNo sirven como agentes individuales Muy efectivos al combinarse con INTRsMuy efectivos al combinarse con INTRs Delavirdina en desusoDelavirdina en desuso Eficacia correlacionada con concentración plasmáticaEficacia correlacionada con concentración plasmática Metabolizados por CYP450Metabolizados por CYP450 Nevirapina es inductoraNevirapina es inductora Efavirenz es inhibidor / inductor: ojo Saquinavir - LopinavirEfavirenz es inhibidor / inductor: ojo Saquinavir - Lopinavir

NEVIRAPINANEVIRAPINA

Rara la hepatotoxicidad, pero puede ocurrir aún Rara la hepatotoxicidad, pero puede ocurrir aún terminado el tratamiento (risgo: hepatopatías)terminado el tratamiento (risgo: hepatopatías)

Aumenta la Aumenta la γγGTGT Dosis 200mg qd (2W) y luego 200mg bid Dosis 200mg qd (2W) y luego 200mg bid ↓Rash↓Rash En los primeros dos meses: función hepática En los primeros dos meses: función hepática

cada dos semanas (se espera hasta Ez x 5)cada dos semanas (se espera hasta Ez x 5) Rash: 15 a 20% (si leve se continúa) 6M!!!!!Rash: 15 a 20% (si leve se continúa) 6M!!!!! Si Rash + ez x 2Si Rash + ez x 2suspendersuspender Disminuye colesterol y TAG, aumenta HDLDisminuye colesterol y TAG, aumenta HDL Aumentar la dosis de Lopi e IndinaAumentar la dosis de Lopi e IndinaBO 90%. Vida ½: 25 a 30 hs. UPP: 62%. Metabolismo Citocromo P450. BO 90%. Vida ½: 25 a 30 hs. UPP: 62%. Metabolismo Citocromo P450.

Eliminación Renal 80% !!Eliminación Renal 80% !!

EFAVIRENZEFAVIRENZ

ITINN. ITINN. Dosis de 600mg qd por la nocheDosis de 600mg qd por la noche Efectos adversos en SNCEfectos adversos en SNC

Cuidado deficit de atenciónCuidado deficit de atención No maquinariasNo maquinarias

Hepatotoxicidad menos frecuenteHepatotoxicidad menos frecuente No a la embarazadaNo a la embarazada BO 60%, aumenta con comidas grasas, Vida BO 60%, aumenta con comidas grasas, Vida

½: 40-55hs. UPP > 90%. Metabolismo cit P450 ½: 40-55hs. UPP > 90%. Metabolismo cit P450 eliminación renal.eliminación renal.

INHIBIDORES DE PROTEASA INHIBIDORES DE PROTEASA (IPs)(IPs)

Proteasa corta la poliproteína gag-poolProteasa corta la poliproteína gag-pool Al inhibirla inhiben el empalme y la maduración Al inhibirla inhiben el empalme y la maduración

mediado por proteasamediado por proteasa Se liberan viriones imposibilitados de infectarSe liberan viriones imposibilitados de infectar Cuál mejor????Cuál mejor???? BoostingBoosting ¿Las más efectivas?, oK¿Las más efectivas?, oK mucho costo!!!!! mucho costo!!!!! Baja complianceBaja compliance

IPs IIIPs II

Intolerancia gastrointestinalIntolerancia gastrointestinal Alta carga de pastillasAlta carga de pastillas LipodistrofiaLipodistrofia Inhibidores potentes CYP450 Inhibidores potentes CYP450

(Ritonavir>>>>Resto>>>>>Saquinavir)(Ritonavir>>>>Resto>>>>>Saquinavir) A: pobreA: pobre D: D: αα glicoproteína ácida ®????? glicoproteína ácida ®????? M / E: CYP450M / E: CYP450

RTV aumenta los niveles plasmáticos de otros IPs (BOOSTING)

Kempf DJ et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:654–60

+ RTV- RTV

Con

cent

raci

ón (

µg/

mL)

0.01

0.1

1

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Tiempo (horas)

AmprenavirIndinavirSaquinavir

0.01

0.1

10

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8Tiempo (horas)

Con

cent

raci

ón (

µg/

mL)

Important PI ConsiderationsImportant PI Considerations

PotencyPotency

Short-term AEsShort-term AEs

Long-term toxicityLong-term toxicity

QD dosing optionQD dosing option

Pill burdenPill burden

Lack of food or fluid restrictionsLack of food or fluid restrictions

Interactions with other antiretroviral agents or other common Interactions with other antiretroviral agents or other common medicationsmedications

Resistance and cross-resistanceResistance and cross-resistance

67

61

55

49

48

43

30

11

1

0 20 40 60 80 100

Too Many Pills

Side Effects

Food Restrictions

Dosing Frequency

Dosing Timing

Interferes with Daily Life

Interferes with Lifestyle

Interferes with Job

Cost

Percent of respondents

Survey on Treatment Adherence by HIV+ People. Savitz Research, September 2000.(Sponsored by GlaxoSmithKline)

Major Obstacles to Taking ARTMajor Obstacles to Taking ART

289 HIV+, treatment-experienced respondents

FosamprenavirFosamprenavir

1400mg+Rtv200g 1 vez x día (naïve)1400mg+Rtv200g 1 vez x día (naïve) 700/100 2 veces por día (tratamientos previos)700/100 2 veces por día (tratamientos previos) T1/2 7,7hsT1/2 7,7hs Existía una forma sin boosting, con mucha Existía una forma sin boosting, con mucha

carga de pastillas, ahora, deshechada.carga de pastillas, ahora, deshechada.

Fosamprenavir: AtributosFosamprenavir: Atributos

Bien toleradoBien tolerado Dosis simétrica en pacientes vírgenes de IPDosis simétrica en pacientes vírgenes de IP Sin resctricciones alimentariasSin resctricciones alimentarias Baja carga de pastillas Baja carga de pastillas Eficacia demostrada en naïve y en pacientes Eficacia demostrada en naïve y en pacientes

experimentados con HAARTexperimentados con HAART Perfil de resistencia bien caracterizadoPerfil de resistencia bien caracterizado

Opciones de dosis para Opciones de dosis para FosamprenavirFosamprenavir

Dosis simétricas Dosis simétricas para concordar con para concordar con un regimen de un regimen de sosten de QD ó BID sosten de QD ó BID en pacientes naïve.en pacientes naïve.

No restricciones No restricciones alimentariasalimentarias

Fosamprenavir/r NO Fosamprenavir/r NO está recomendado está recomendado para pacientes para pacientes experimentados en experimentados en HHARTHHART

IndinavirIndinavir

El IP más testeadoEl IP más testeado El que mejor pasa BHE (¿sirve?)El que mejor pasa BHE (¿sirve?) ProblemasProblemas

5 a 10%= Nefrolitiasis5 a 10%= Nefrolitiasis 3 veces por día en ayunas sin Boost3 veces por día en ayunas sin Boost En formas boost más tasa de abandonoEn formas boost más tasa de abandono EA de piel= alopecía, piel secaEA de piel= alopecía, piel seca

Dosis: Indina/r 800/100 (3caps) bid ó 400/400 (5 Dosis: Indina/r 800/100 (3caps) bid ó 400/400 (5 cáps) bidcáps) bid

Lopinavir/RitonavirLopinavir/Ritonavir El IP más nuevo, el primero en combinarse con Ritonavir El IP más nuevo, el primero en combinarse con Ritonavir

(aumenta las concentraciones de Lopinavir x100)(aumenta las concentraciones de Lopinavir x100) Dosis: 400 / 100 mg cada 12 hs (3capsulas cada 12 hs)Dosis: 400 / 100 mg cada 12 hs (3capsulas cada 12 hs) Tiene una gran barrera genética (6 a 8 mut)Tiene una gran barrera genética (6 a 8 mut) Se debe usar al principio???Se debe usar al principio??? DislipidemiaDislipidemia Cuidado qué hipolipemiantes!Cuidado qué hipolipemiantes! Soluciones tienen alcoholSoluciones tienen alcohol CI: drogas metabolizadas por CYP2D6 (flecainida, CI: drogas metabolizadas por CYP2D6 (flecainida,

astemizol, midazolam…..)astemizol, midazolam…..) Dosis: 3 caps bid (133.3/33.3Dosis: 3 caps bid (133.3/33.3))

Cinética de la nueva formulación de Cinética de la nueva formulación de LPV/rLPV/r

Tableta LPV/RTV (200/50 mg) Tableta LPV/RTV (200/50 mg)

↓↓ pildoras de 6 a 4 por diapildoras de 6 a 4 por dia

No necesita refrigeraciónNo necesita refrigeración

Estudio abierto, open-label, Estudio abierto, open-label, randomizado, cross-over en adultos randomizado, cross-over en adultos voluntarios sanosvoluntarios sanos

Una dosis LPV/RTV 400/100 mg Una dosis LPV/RTV 400/100 mg tabs vs dápsulas de gel blando tabs vs dápsulas de gel blando (SGC)(SGC)

Similar exposición a LPV con Similar exposición a LPV con ambas formulaciones y comida ambas formulaciones y comida moderada en grasamoderada en grasa Menos requerimiento Menos requerimiento

alimantario vs SGCalimantario vs SGC

Awni W, et al. IAS 2005. Abstract WeOa0206.

TabletSGC

Tiempo (Horas)0 6 12 18 24 30 36C

on

cen

trac

ión

LP

V (

µg

/mL

)

0.1

1

10

Tablet a(n = 102)SGC (n = 105)

NelfinavirNelfinavir

UnboostedUnboosted Menos potente que los otros?!Menos potente que los otros?! EA más frecuente: DiarreaEA más frecuente: Diarrea Dosis: 1250 bid (5 comp) o 750 (3comp) tid, con Dosis: 1250 bid (5 comp) o 750 (3comp) tid, con

las comidaslas comidas Ojo: Hipolipemiantes, ergotamina, cisapride, Ojo: Hipolipemiantes, ergotamina, cisapride,

SaquinavirSaquinavir

Dos formulacionesDos formulaciones Cápsula de gel duro (HGC) Invirase ®Cápsula de gel duro (HGC) Invirase ® Cápsula de gel suave (SGC) Fortovase ®Cápsula de gel suave (SGC) Fortovase ®

SGC: mejor BD, y mejor actividad ATR, pero más EASGC: mejor BD, y mejor actividad ATR, pero más EA EA: Más que nada gastrointestinales.EA: Más que nada gastrointestinales. Boosted (si no muchas cápsulas 6 cáps tid)Boosted (si no muchas cápsulas 6 cáps tid) Resistencia cruzada con otros IPsResistencia cruzada con otros IPs Invirase ® más caro????Invirase ® más caro???? Dosis: Saqui/r: 1000/100 o 400/400 (6cáps bid) Dosis: Saqui/r: 1000/100 o 400/400 (6cáps bid)

RitonavirRitonavir

No se usa solo. Es intolerableNo se usa solo. Es intolerable Es el inhibidor más potente de la CYP450Es el inhibidor más potente de la CYP450 Debe refrigerarseDebe refrigerarse Cuidado función hepáticaCuidado función hepática

AtazanavirAtazanavir

Buena potencia antiviralBuena potencia antiviral Buen perfil lipídicoBuen perfil lipídico Una vez por díaUna vez por día Buena para inicio?Buena para inicio? No resistencia cruzada (su mutación No resistencia cruzada (su mutación

aumenta la potencia de los otros??)aumenta la potencia de los otros??)

TipranavirTipranavir

IP no peptídico!!!IP no peptídico!!! Necesita boosting.. Malísima BDNecesita boosting.. Malísima BD

Tipranavir - ClavesTipranavir - Claves

Eficaz para pacientes en fallaEficaz para pacientes en falla Alta barrera genéticaAlta barrera genética Enfuvirtide (T20) realza eficaciaEnfuvirtide (T20) realza eficacia Dislipemia y aumento de transaminasasDislipemia y aumento de transaminasas Interacciones importantes (doble boost)Interacciones importantes (doble boost)

Inhibidores de la fusiónInhibidores de la fusiónT-20T-20

Enfuvirtida (T-20)Enfuvirtida (T-20)

Novedad en mecanismos de acciónNovedad en mecanismos de acción Inhibe la fusión de membranasInhibe la fusión de membranas Bloquea la proteína gp41 del HIV 1, impidiendo Bloquea la proteína gp41 del HIV 1, impidiendo

la fusión del virión con la célula del hospedador.la fusión del virión con la célula del hospedador. Subcutáneo….90 mg cada 12hs sc.Subcutáneo….90 mg cada 12hs sc. Esperanzas… pero pacienciaEsperanzas… pero paciencia Nodulo sitio inyección. Reportes: aumento de Nodulo sitio inyección. Reportes: aumento de

transaminasas, amilasa, leucopenia, transaminasas, amilasa, leucopenia, TVP,deshidratación, anemia.TVP,deshidratación, anemia.

Eficacia antirretroviralEficacia antirretroviral

SU TOXICIDADSU TOXICIDAD

Interacciones de Drogas Interacciones de Drogas Antirretrovirales con AlimentosAntirretrovirales con Alimentos

AZT Con o sin alimentos

ddI hasta 40% con alimentos. Ayuno.

ddC Sin alimentos preferiblemente

d4T Con o sin alimentos

3TC Con o sin alimentos

Nevirapina Con o sin alimentos

Efavirenz Con o sin alimentos

Saquinavir Luego de las comidas. Comidas grasas.

Indinavir Estómago vacío.

Ritonavir Con alimentos

Nelfinavir Luego de las comidas

Acciones sobre CYPAcciones sobre CYP

Drogas contraindicadas Drogas contraindicadas

NO NUCLEOSIDOS NO NUCLEOSIDOS (Inductores)(Inductores)

Alcaloides ergotAlcaloides ergot Terfenadina, AstemizolTerfenadina, Astemizol CisaprideCisapride RifampicinaRifampicina KetoconazolKetoconazol Midazolam, TriazolamMidazolam, Triazolam

INH. PROTEASA INH. PROTEASA (Bloqueantes)(Bloqueantes)

Alcaloides ergotAlcaloides ergot Terfenadina, AstemizolTerfenadina, Astemizol CisaprideCisapride RifampicinaRifampicina Amiodarona, Flecainida, Amiodarona, Flecainida,

Bepridil, QuinidinaBepridil, Quinidina Alprazolam, Triazolam, Alprazolam, Triazolam,

MidazolamMidazolam PimozidaPimozida Lovastatina, SimvastatinaLovastatina, Simvastatina

EFVEFV NVPNVPAntiarrítmicosAntiarrítmicos EVITAREVITAR EVITAREVITAR

ATBATB Macrólidos: Usar Macrólidos: Usar AzitromicinaAzitromicina

Más RASH con claritro.Más RASH con claritro.

Usar Azitro. No tanta Usar Azitro. No tanta interacción como con EFVinteracción como con EFV

AEpilepticosAEpilepticos Evitar CBZP y DFH. Alternativas como Evitar CBZP y DFH. Alternativas como GabapentinGabapentin, , LamotriginaLamotrigina, A. , A. ValproicoValproico

AntifúngicosAntifúngicos EvitarEvitar VORICONAZOL, ITRA y VORICONAZOL, ITRA y Ceto. Alt: Ceto. Alt: FLUCONAZOLFLUCONAZOL

Fluco puede Fluco puede ↑↑ 100% AUC. 100% AUC. No interacciones con los No interacciones con los otrosotros

AntihistamínicoAntihistamínicoss

Evitar Astemizol, LoratadinaEvitar Astemizol, Loratadina

Usar: Usar: FexofenadinaFexofenadina o o cetirizinacetirizina

Anti TBKAnti TBK RifampicinaRifampicina: 800mg QD: 800mg QD No USARNo USAR RIFA con NVP RIFA con NVP

HipnóticosHipnóticos Usar Usar Lorazepam/Oxacepam/TemazepamLorazepam/Oxacepam/Temazepam. Evitar Barbitúricos. Evitar Barbitúricos

HipolipemiantesHipolipemiantes Usar Pravastatin, Fluvastatin ó RosuvastatinaUsar Pravastatin, Fluvastatin ó Rosuvastatina

Sildenafil y Sildenafil y CogsCogs

Posible: Usar dosis bajas. IndividualizarPosible: Usar dosis bajas. Individualizar

MetadonaMetadona Aumentar dosis 100%.Aumentar dosis 100%. Aumentar 10mg escalonadoAumentar 10mg escalonado

Grupo de drogaGrupo de droga IPIP ComentarioComentario

AntiácidosAntiácidos ATV, TPVATV, TPV Separar dosisSeparar dosis

AntihistamínicosAntihistamínicos TodosTodos EVITAREVITAR

BenzodiacepinasBenzodiacepinas TodosTodos Preferir LorazepamPreferir Lorazepam

CisapridaCisaprida TodosTodos EVITAREVITAR

ColchicinaColchicina TodosTodos Toxicidad PotencialToxicidad Potencial

FluticasonaFluticasona LPV, RTVLPV, RTV EVITAREVITAR

Alcaloides ergotAlcaloides ergot Regímenes con RTVRegímenes con RTV EVITAREVITAR

HMG CoA Reductasa InhHMG CoA Reductasa Inh TodosTodos Usar Prava, Fluva o RosuUsar Prava, Fluva o Rosu

Anticonceptivos oralesAnticonceptivos orales Todos Todos AUC ACO AUC ACO Eficacia ACO inseguraEficacia ACO insegura

““Prazoles”Prazoles” ATV, DRVATV, DRV Preferir evitar. Preferir evitar. Particularmente ATV. Particularmente ATV. Cuidado DRV (TDM)Cuidado DRV (TDM)

RifampicinaRifampicina TodosTodos EVITAR (LPV800/200 ó EVITAR (LPV800/200 ó 400/400)400/400)

InhPDE5InhPDE5 TodosTodos Titular dosis de “Files”Titular dosis de “Files”

VoriconazolVoriconazol TodosTodos Evitar (Caída AUC)Evitar (Caída AUC)

WarfarinaWarfarina TodosTodos CUIDADO CUIDADO ↑ ↑ RINRIN

Therapeutic Drug Monitoring (TDM)Therapeutic Drug Monitoring (TDM) No queda clara la utilidad de TDMNo queda clara la utilidad de TDM Sin R las IC50 de LPV, fAPV son muy bajasSin R las IC50 de LPV, fAPV son muy bajas Correlaciona LPV, SQV, APV (IP), poco NNRTIsCorrelaciona LPV, SQV, APV (IP), poco NNRTIs Nuevos parámetros PK/Vir (IQ, VIQ, NIQ, GIQ)Nuevos parámetros PK/Vir (IQ, VIQ, NIQ, GIQ) Población especialPoblación especial Trials con TDM interesantesTrials con TDM interesantes

Conocer rangos de ARVConocer rangos de ARV Conocer datos Concentración-Rta (eficacia y toxicidad)Conocer datos Concentración-Rta (eficacia y toxicidad) Conocer si TDM realmente mejora resultadosConocer si TDM realmente mejora resultados Otros ingredientes (PK, validación de instrumentos, interpretación, Otros ingredientes (PK, validación de instrumentos, interpretación,

ajustes de dosis para lograr ciertas concentraciones)ajustes de dosis para lograr ciertas concentraciones)

AIDS 2003; 17: 262 – 4

Ther Drug Monit 2005; 27: 186 – 92

Ther Drug Monit 2006; 28: 332 - 8

Timeline for New AntiretroviralsTimeline for New Antiretrovirals

PA-457

PIs

NNRTI

Inhibidores de la maduraciónCCR5

inhibidores

GS-9137

TMC278

Etravirine

Darunavir

Brecanavir

Inhibidores de la integrasa

Inhibidores de la entrada (eg, anti-gp120, CCR5)

CXCR4 inhibidores

20052005 20062006 20072007 20082008 20092009

MK-0518

Interacciones FC perjudiciales Interacciones FC perjudiciales más importantes con IPmás importantes con IP

Inhibidores de p-450

Ritonavir Indinavir Nelfinavir Ketoconazol Itraconazol

Macrólidos

TERFENADINA

ASTEMIZOL

CISAPRIDE

Acumulación de droga madre

CARDIOTOXICA

Toxicidad por ITRNToxicidad por ITRNClase TratamientoToxicidad mitocondrial Tiamina, Coenzima Q, Riboflavina,

Acetil carnitinaAcidosis láctica Suspensión

Neuropatía periférica Reducción o suspensiónAnalgésicosAnticonvulsivantes -Antidepresivos

Droga específica TratamientoABC: hipersensibilidad Suspensión

DdI: pancreatitis Suspensión

AZT: mielotoxicidad Suspensión

AZT: miopatía Suspensión - AINE

“El lugar más caliente del infierno está reservado a aquellos que en

épocas de crisis moral, mantienen su neutralidad”

Dante Alighieri

Hipersensibilidad por AbacavirHipersensibilidad por Abacavir

Aparece en alrededor del 4% de pacientes evaluados en Aparece en alrededor del 4% de pacientes evaluados en estudios clínicosestudios clínicos

Se presenta en general en las primeras semanas de Se presenta en general en las primeras semanas de tratamientotratamiento

Fiebre, rash cutáneo, cefalea, náuseas, vómitos y Fiebre, rash cutáneo, cefalea, náuseas, vómitos y diarrea.diarrea.

Síntomas respiratorios NO son característicos.Síntomas respiratorios NO son característicos. Mayor prevalencia en raza blanca? Menor en raza negra?Mayor prevalencia en raza blanca? Menor en raza negra? Menor asociación en pacientes con inicio previo de ARVMenor asociación en pacientes con inicio previo de ARV Mayor incidencia con ABC monodosis? (~8%)Mayor incidencia con ABC monodosis? (~8%)

Cutrell A, IAS Buenos Aires, 2001

Pancreatitis por Didanosina Pancreatitis por Didanosina (ddI)(ddI)

Incidencia: 1-5 %.Incidencia: 1-5 %. Cofactores: Cofactores: Alcoholismo Alcoholismo

Enf. de la vía biliar Enf. de la vía biliar Pancreatitis previaPancreatitis previa

Mortalidad elevada.Mortalidad elevada. Detección precoz: Amilasemia elevada no predice Detección precoz: Amilasemia elevada no predice

el desarrollo de pancreatitis.el desarrollo de pancreatitis. Descartar el diagnóstico en todo paciente con Descartar el diagnóstico en todo paciente con

dolor abdominal persistente.dolor abdominal persistente. Suspender el tratamiento y no re-exponer.Suspender el tratamiento y no re-exponer.

Drugs 1996.

Polineuropatía por análogos Polineuropatía por análogos nucleósidosnucleósidos

Drogas involucradas: ddC - d4T - ddI -Drogas involucradas: ddC - d4T - ddI - Incidencia: 3 - 25 %Incidencia: 3 - 25 % Cofactores:Cofactores: Alcoholismo - Drogas (INH-VCR) Alcoholismo - Drogas (INH-VCR)

- Diabetes- Diabetes Media de aparición: 6 meses.Media de aparición: 6 meses. Morbilidad alta si no se detecta precozmente.Morbilidad alta si no se detecta precozmente. Detección precoz: Evaluación sistemática de la Detección precoz: Evaluación sistemática de la

sensibilidad superficial, palestesia y ROT.sensibilidad superficial, palestesia y ROT. Suspender el tratamiento.Suspender el tratamiento. Reiniciar al 50 % de la dosis con seguimiento Reiniciar al 50 % de la dosis con seguimiento

intensivo.intensivo.Drugs 1997.

Acidosis lácticaAcidosis láctica

Dependiente de toxicidad mitocondrialDependiente de toxicidad mitocondrial Requiere daño hepático previoRequiere daño hepático previo Todos los nucleósidos (ddI – d4T especialmente)Todos los nucleósidos (ddI – d4T especialmente) Mortalidad 80% sin tratamientoMortalidad 80% sin tratamiento Diagnóstico diferencial de abdomen agudoDiagnóstico diferencial de abdomen agudo Requiere suspensión inmediata del tratamiento Requiere suspensión inmediata del tratamiento

Control rutinario de ácido láctico sin valor en Control rutinario de ácido láctico sin valor en pacientes asintomáticospacientes asintomáticos

Brinkman K, AIDS Rev 1999

33.3

6.7

42.9

66.771.4

87.5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<5 5 to 10 10 to 15 15 to 20 20 to 25 > 25

Ac. Láctico sérico (mmol/l)

% mortalidad

Acidosis láctica y mortalidadAcidosis láctica y mortalidad

N : 6 15 14 9 7 8

N = 60 CASOS

Falcó V y col. Clin Infect Dis 2002; 34: 838-846

Algoritmo frente a la sospecha de acidosis Algoritmo frente a la sospecha de acidosis lácticaláctica

< 2

NORMAL

Síntomas ?

Lactato(mmol/l)

2 - 5 > 5

Observación

síntomas ?acidosis ?

Repetir

lactato > 5acidosis ?

SUSPENDER ITRN

Adaptado de Brinkman K. AIDS 2001; 15: 795-797

Toxicidad por ITRNNToxicidad por ITRNN

Clase TratamientoRash NVP escalonada

AntihistamínicosCorticoides

Droga específica TratamientoEFV: SNC Dosificación

EFV: hiperlipidemia Hipolipidemiantes

EFV: tox. fetal

Rash por ITRNNRash por ITRNN

Incidencia (mayor en ptes. con historia Incidencia (mayor en ptes. con historia previa):previa): Nevirapina 20-30 %Nevirapina 20-30 %

Delavirdina 15-20 % (<5% Delavirdina 15-20 % (<5% suspensión)suspensión)

Máculo-papular, pruriginoso. SJ y EP < 1 %.Máculo-papular, pruriginoso. SJ y EP < 1 %. Iniciar NVP 50 % de la dosis por 14 días.Iniciar NVP 50 % de la dosis por 14 días. Rash leve puede manejarse con tto. Rash leve puede manejarse con tto.

Sintomático (antihistamínicos).Sintomático (antihistamínicos). Si no hubo compromiso mucoso, Si no hubo compromiso mucoso,

generalizado o lesiones ampollares puede generalizado o lesiones ampollares puede reintentarse la administración.reintentarse la administración.

II Cátedra Farmacología, UBA.

Rash por antirretroviralesRash por antirretrovirales

DrogaDroga TasaTasa

(%)(%)

Grado 3-4Grado 3-4

(%)(%)

Discont.Discont.

(%)(%)

InicioInicio

(días)(días)

OtrasOtras

NevirapinaNevirapina 1717 6-86-8 77 14-2114-21 Fiebre 15%, Fiebre 15%, hepatitis 1%hepatitis 1%

DelavirdinaDelavirdina 1818 44 44 7-147-14 CefaleaCefalea

EfavirenzEfavirenz 1010 0-70-7 22 ------ SNC (42%)SNC (42%)

AbacavirAbacavir 33 ------ 33 99 Náuseas, fiebre Náuseas, fiebre (80%), (80%), constitucionalesconstitucionales

AmprenavirAmprenavir 2020 33 33 1010 Fiebre (70%)Fiebre (70%)

Toxicidad por IPToxicidad por IP

Clase TratamientoLipodistrofia. Alt.metabólicas

Dieta, ejercicioMetformina, glitazonasEstatinas, fibratosTestosterona, somatotrofinaSwitch

Drogas específicas Tratamiento

IDV: nefrolitiasis Hidratación, suspensión

RTV, NFV: diarrea Supl. Calcioloperamida

Efectos adversos de los Efectos adversos de los Inhibidores de ProteasaInhibidores de Proteasa

SQVSQV IDVIDV RTVRTV NFVNFV APVAPV LPVLPV ATVATV

CefaleaCefalea ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

N-VN-V ++ ++++ ++++++++ ++ ++++ ++++++ ++

HepatoHepato ++ ++++ ++++++ ++ ++ ++++++ ++

LipodLipod ++++ ++++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +/-?+/-?

EspecíficoEspecíficoss

Litiasis Litiasis Bb Bb

ParestePareste-sias -sias DiarreaDiarrea

DiarreaDiarrea RashRash BbBb

Diarrea por NelfinavirDiarrea por Nelfinavir

IncidenciaIncidencia - 10-25 %- 10-25 % (Hasta 75% + Rito)(Hasta 75% + Rito)

- Menor con administración BID ? - Menor con administración BID ? - Disminuye a mayor exposición- Disminuye a mayor exposición

(20 vs 8 % a los 3 y 12 (20 vs 8 % a los 3 y 12 meses)meses)

No requiere suspensión del tratamiento.No requiere suspensión del tratamiento. Suele ceder con tratamiento sintomático Suele ceder con tratamiento sintomático

(loperamida y dieta).(loperamida y dieta).

Hepatotoxicidad con HAARTHepatotoxicidad con HAART 755 pacientes, 915 tratamientos (716 con IP), 611 755 pacientes, 915 tratamientos (716 con IP), 611

pac/años de seguimiento (mínimo 6 meses/pac)pac/años de seguimiento (mínimo 6 meses/pac) Hepatopatía significativa (5 x VSN ó 2,5 x basal): Hepatopatía significativa (5 x VSN ó 2,5 x basal):

17/100 pac-años17/100 pac-años Hepatopatía severa (10 x VSN ó >5 basal): 4.2/100 Hepatopatía severa (10 x VSN ó >5 basal): 4.2/100

pac-años (jóvenes, ADIV, > coinfección)pac-años (jóvenes, ADIV, > coinfección) Falla hepática (Child): 1.1/100 pac-años (nadir <200 Falla hepática (Child): 1.1/100 pac-años (nadir <200

CD4+CD4+ IPs no contraindicados en pacientes con hepatopatías, IPs no contraindicados en pacientes con hepatopatías,

pero requieren monitoreo cercano (sobre todo pero requieren monitoreo cercano (sobre todo pacientes con coinfección y con nadir <200)pacientes con coinfección y con nadir <200)

Sulkowski MS. Semin Liver Dis 2003; 23(2): 183-94 Puoti M, JAIDS 2003; 32(3): 259-67.

Relationships Between HIV-associated Relationships Between HIV-associated Metabolic and Morphologic Complications Metabolic and Morphologic Complications

(“Lipodystrophy”)(“Lipodystrophy”)

Fat Fat atrophyatrophy

Fat Fat accumulationaccumulation

HyperlipidemiaHyperlipidemia Insulin Insulin resistanceresistance

Cambios físicos y metabólicos del Cambios físicos y metabólicos del Sindrome de LipodistrofiaSindrome de Lipodistrofia

FísicosFísicos Obesidad central, aumento de la grasa Obesidad central, aumento de la grasa

dorsocervical (giba de búfalo), aumento del tamaño dorsocervical (giba de búfalo), aumento del tamaño de las mamas, lipoatrofia en cara, lipoatrofia de las mamas, lipoatrofia en cara, lipoatrofia periférica (brazos, piernas y glúteos), venas mas periférica (brazos, piernas y glúteos), venas mas prominentesprominentes

MetabólicosMetabólicos Dislipidemias: aumento de triglicéridos, colesterol Dislipidemias: aumento de triglicéridos, colesterol

total, colesterol LDL, apo B, apo E, y descenso de total, colesterol LDL, apo B, apo E, y descenso de colesterol HDL; Resistencia insulínica: intolerancia colesterol HDL; Resistencia insulínica: intolerancia a la glucosa o diabetesa la glucosa o diabetes

Shevitz A. AIDS 2001; 15(15): 1917Shevitz A. AIDS 2001; 15(15): 1917

Lipodistrofia - consecuenciasLipodistrofia - consecuencias

Case definitionCase definition

Dieta y ejercicioDieta y ejercicio

Dieta rica en frutas y vegetales, y en alimentos Dieta rica en frutas y vegetales, y en alimentos ricos en ácidos grasos omega-3ricos en ácidos grasos omega-3

El suplemento de fibra mejora la sensibilidad a El suplemento de fibra mejora la sensibilidad a la insulinala insulina

No está establecido el beneficio de los No está establecido el beneficio de los suplementos alimentarios – vitaminassuplementos alimentarios – vitaminas

Ejercicio aeróbico + localizado con pesos Ejercicio aeróbico + localizado con pesos puede mejorar parámetros metabólicos puede mejorar parámetros metabólicos (colesterol HDL) y la obesidad (colesterol HDL) y la obesidad centroabdominalcentroabdominal. .

Lipodistrofia /Tratamientos Lipodistrofia /Tratamientos específicosespecíficos

HiperlipidemiasHiperlipidemias Objetivos similares a Framingham hasta tener estudio D:A:D Objetivos similares a Framingham hasta tener estudio D:A:D

terminadoterminado Selección de HAART sin IP en pacientes con factores de riesgo Selección de HAART sin IP en pacientes con factores de riesgo

cardiovascular o historia de hiperlipidemiascardiovascular o historia de hiperlipidemias Modificación de hábitos: 25 a 35% de calorías como grasa (7% Modificación de hábitos: 25 a 35% de calorías como grasa (7%

saturada), <200 mg colesterol, fibras 10-25 g/día, descenso de saturada), <200 mg colesterol, fibras 10-25 g/día, descenso de peso, actividad física, reducción de alcohol en Hiper TGCpeso, actividad física, reducción de alcohol en Hiper TGC

TGC >500 mg%: Gemfibrozil, FenofibratoTGC >500 mg%: Gemfibrozil, Fenofibrato Hipercol: Pravastatina o atorvastatina (Inicio con 20 – 10 mg, Hipercol: Pravastatina o atorvastatina (Inicio con 20 – 10 mg,

control cuidadoso) No otras drogascontrol cuidadoso) No otras drogas Combinación sólo bajo supervisión de especialista (riesgo de Combinación sólo bajo supervisión de especialista (riesgo de

rabdomiolisis)rabdomiolisis)

Schambelan M, JAIDS 2002; 31:257-75

Tratamientos específicosTratamientos específicos

Intolerancia a la glucosaIntolerancia a la glucosa SwitchSwitch Descenso de pesoDescenso de peso Metformina o tiazolidinedionas (pioglitazona o Metformina o tiazolidinedionas (pioglitazona o

rosiglitazona – escasos pacientes, mejoría rosiglitazona – escasos pacientes, mejoría subjetiva subjetiva Visnegarwala, 2002Visnegarwala, 2002))

Sin evidencias suficientes para el trat de Sin evidencias suficientes para el trat de resistencia a la insulina sin alteración de la resistencia a la insulina sin alteración de la tolerancia a la glucosatolerancia a la glucosa

Schambelan M, JAIDS 2002; 31:257-75