Nuevos descubrimientos en la patofisiología de la E squizofrenia: Insights para el desarrollo de nuevos tratamientos y la prevención

Dr. Anthony Grace: Profesor de Neurociencia, Psiquiatría y Psicología de la Universidad de Pittsburgh, USA .

●Parte 1

Lo que hoy vamos a abordar son temas de ciencia básica, lo que hemos hecho en estudios animales en roedores para tratar de descubrir la neurofisiología del sistema límbico con su relación con la esquizofrenia. Tratando de manera no invasiva de descubrir que está pasando con ejemplos de ese poder entre la traducción de la ciencia básica para comprender estos trastornos tan complejos.

Diapositiva nº1

La esquizofrenia es un tema que ha sido investigado por mucho tiempo y todos sabemos que existen factores de riesgo involucrados en la esquizofrenia (Ej: la predisposición genética, los insultos perinatales, el abuso de drogas y además el estrés). Estos factores de riesgo tienen un gran impacto cuando se desarrollan en etapa temprana. Sin embargo, tratando de entender que es la esquizofrenia hoy en día, se ha visto prevenir cuando no se entiende bien de se tratan esos factores de riesgo.

Tenemos que entender cómo funcionan los circuitos neuronales y además también trabajar con esos modelos de animales afectivos.

Lo que hemos estado utilizando es, utilizar estos factores de riesgo y utilizar un modelo animal basado en esas disrupciones que se producen.

Diapositiva nº2

Teniendo en cuenta justamente en la mitotoxina administrada a ratones, que cuando se da durante la gestación a una rata embarazada, los animales al llegar a la etapa de adultos demuestran que hay varios factores que nos permiten efectuar una medición muy similar a la que se hace con los seres humanos determinando la predisposición genética. Transferencia en el procesamiento del ADN. En un momento cuando los riesgos tienen gran impacto al inducir la patología en los adultos. Por ejemplo, durante cierto tiempo hubo gran incidencia en el segundo trimestre, incidencia de esquizofrenia, en los meses de primavera más que en los meses de invierno. Esa interferencia tiene que ver con justamente lo que acabo de mencionar en los modelos animales.

Diapositiva nº 3

Ese modelo MAM replica justamente lo que acabo de mencionar. 1-Pruebas anatómicas: Hay un adelgazamiento en las estructuras corticales límbicas, cuando observamos esas estructuras corticales hay una pérdida de la neuroplasticidad que es consistente con la región y la patología que nosotros vemos en la esquizofrenia con una aumentada densidad del empaquetamiento de las células.

2- Evidencias conductuales: Hay un deterioro en la inhibición de los sobresaltos en los prepulsos Hay un deterioro en el aprendizaje inverso, por ejemplo que tiene que ver con problemas de aprendizaje. La inhibición latente y las interacciones sociales que se miden tanto en los pacientes como en los roedores con esquizofrenia

3-Respuestas farmacológicas

Los pacientes con esquizofrenia tienen más sensibilidad a las drogas como el PCP antipsicóticas. Hay una aumentada locomoción, justamente en la anfetaminas en el adulto No hay diferencias en cuanto a la respuesta que nosotros vemos frente a las anfetaminas, una hiperactividad en los roedores en el período anterior pubertad al igual que en los jóvenes adultos que han comenzado a desarrollar en la pre- pubertad dichos síntomas

Diapositiva nº4

Aquí tenemos un ejemplo donde podemos hacer una comparación en cuanto a la respuesta aumentada frente a la anfetamina en los roedores que han sido tratados con el modelo MAM.

Tenemos por kilogramo en animales controlados con una locomoción acrecentada.

Se trata de una diferencia en materia de sensibilidad con altas dosis, no se ve gran diferencia tampoco. Lo que nosotros vemos desarrollar luego de la pubertad.

Esa respuesta aumentada a la anfetamina tiene que ver con la larga historia del rol de la dopamina en la esquizofrenia.

Diapositiva nº5

Hay muchas evidencias que demuestran el que hay un involucramiento en el sistema de la dopamina dentro de la esquizofrenia.

Las drogas antipsicóticas son primariamente son antagonistas de la dopamina, la anfetamina justamente y la L-dopamina exacerba la psicosis.

En los estudios por imágenes se utilizaron PET por ejemplo en roedores como una medida de liberación de dopamina han revelado que la anfetamina acrecentada, que ha inducido esa liberación en la esquizofrenia, se correlaciona con la psicosis.

Hay una súper activación de la dopamina en la esquizofrenia. Sin embargo a pesar de las investigaciones hay pocas pruebas de que exista un déficit primario en el sistema de la dopamina. Por el contrario ahora creemos que el sistema de la dopamina es normal, pero es posible que sea desregulado por otras estructuras.

Diapositiva nº6

En el modelo MAM hay un híper respuesta del sistema de la dopamina similar al que se observa a los pacientes con esquizofrenia y la híper capacidad de respuesta frente a la dopamina se sugiere entonces que es la causa del estado psicótico en la esquizofrenia.

Y las pruebas que surgen entonces sugieren que la hiperactividad en el hipocampo puede relacionarse con el estado psicótico, esto se muestra en las imágenes funcionales. Se correlaciona con la esquizofrenia que deriva en psicosis.

Diapositiva nº7

Ahora bien, el hipocampo hiperactivo en los modelos animales MAM ¿funciona igual que en un paciente con esquizofrenia, cuando se hacen estudios controlados?

Hemos encontrado que las neuronas en el hipocampo tienden a aumentar con mucha más velocidad en los animales de control. Hay una gran actividad en el hipocampo con híper actividad que se estructura para procesar la información más allá de los denominados fireing race. Y entonces tienen que ver con estos índices de liberación.

Lo que vemos aquí es dos diferencias en la actividad en hipocampo en los roedores tratados con MAM. Vemos una frecuencia mucho menor en los ritmos en lo que se hace el gateing de la información

Lo que les estaba explicando respecto de la actividad en el hipocampo, en los modelos con animales, es tratar de entender las vías que desencadenan la patofisiología de la esquizofrenia, justamente con esa relación que existe entre la actividad en el hipocampo y la función del sistema de la dopamina. Teniendo en cuenta los factores de riesgo que aumentan la incidencia de la esquizofrenia.

Presenta evidencia de que el sistema dopaminérgico participa justamente en la esquizofrenia y el hipocampo regula el sistema de la dopamina. Cuando vemos los modelos de animales aplicados a la esquizofrenia son muy similares a los modelos en pacientes donde hay hiperactividad en el hipocampo que se correlaciona con la psicosis.

En los modelos con animales hay una gran hiperactividad con el hipocampo y hacemos la correlación entre los modelos de animales y lo que observamos en los pacientes. En el modelo de la esquizofrenia el sistema de la dopamina está en estado de hiperactividad. Diapositiva nº 8 ¿Pero qué relación hay entre el hipocampo y el sistema dopaminergico? Lo que entendemos es lo siguiente, tener una idea general del resultado del sistema dopaminergico. Sabemos que necesitamos más información registrada en cada neurona individual. Hay neuronas que disparan espontáneamente otras son silentes, están en el fondo, las que están produciendo el fireing tienen tasas de fireing distintas y obviamente tienen que ver con la relación con diferente actividades funcionales.

Para tener idea de lo que pasa en los roedores se pasa un electrodo a través de esta región cerebral, se encuentran las células que hacen el fireing espontáneo para que tengan una idea de la actividad de la población o la proporción de neuronas activas. Luego encontramos la tasa promedio de fireing y también el modelo de fireing.

Diapositiva nº 9

Tratamos de descubrir qué está pasando en el sistema dopaminergico . Lo que descubrimos en el animal normal, es que si se activa el hipocampo inyectando por ejemplo una droga glutamatergica como NMDA, hay un cambio selectivo en estos parámetros. Se aumenta el número de neuronas dopaminergicas objeto de fireing determinando un patrón, un índice.

El hipocampo sino se ve, justamente ve en la zona retroventral involucra el núcleo estriado ventroventral con una proyección desde el hipocampo a un antagonista glutamatergico que va a tener este efecto. Diapositiva nº10 Y así lo vemos con las neuronas dopaminergicas que están siendo bombardeadas con potenciales inhibidores que justamente vienen de la neurona dopaminergica ascentede que está inhibida por el input gabaergico de la zona VP.

Se activa entonces el núcleo accumbens ventral, saca la inhibición de las neuronas y comienza a disparar para luego tener el índice y patrón de fireing estándar.

Diapositva nº 11

¿La hiperactividad del hipocampo en el modelo de animales causa una alteración similar en el paciente?

Cuando hablamos de los modelos de esquizofrenia, vemos la cantidad de neuronas que están haciendo ese disparo con el índice y con obviamente la activación directa del hipocampo con un aumento de las neuronas que son objeto de fireing, determinando el índice y el patrón.

Sabemos que esto está ocurriendo porque hay hiperactividad en el hipocampo. Pero si lo inactivamos vemos que la cantidad de neuronas dopaminergicas se disparan sin estar afectando los otros valores.

Diapositiva nº12

Cuando hablamos de los efectos de la inactivación del hipocampo vemos lo siguiente; como ya les había mencionado los animales con tratamiento MAM si les damos una dosis de anfetamina muestran un mayor movimiento, mayor locomoción que los animales de control, esta es la hipersensibilidad a la anfetamina. Sin embargo si desactivamos el hipocampo reducirá la cantidad de neuronas dopaminaergicas que se activan, pero encontramos que esto lleva a una hiperactividad de la anfetamina que vuelve a los niveles de control. No elimina la respuesta a la anfetamina sino que la lleva de vuelta al área de control.

Una vez que normalizamos la activación, al desactivar la hiperactividad del hipocampo también habremos normalizado la respuesta a la anfetamina. Entonces este exceso de actividad del hipocampo que lleva a un aumento de la actividad de la población de neuronas parece ser la base de la hiperrespuesta del sistema dopaminergico.

Lo que estamos haciendo con los estudios con animales entonces, es vincular los estudios en humanos que han mostrado hiperactividad hipocampica y aumentar la cantidad de, a través de los modelos de rata mostrando también es hiperactividad lo que lleva al aumento en la respuesta de las neuronas dopaminergicas. Ahora el aumento en la actividad de la población de neuronas dopaminergicas afecta la respuesta del sistema a los estímulos.

●Parte 2

Diapositiva nº 13

Además de medir las neuronas que se activan, otro parámetro importante es el patrón de activación dopaminergico. En la neurona normal se activan en este patrón normal pero los estudios indican que cuando un animal está expuesto a un estímulo conductual irrelevante las neuronas dopaminergicas tienen este patrón de activación.

Diapositiva nº 14

Esta es la respuesta básica o conductual a un estímulo conductual. De hecho está controlado por una vía distinta, hay un área llamado el ¨núcleo pedúnculo pontino¨ que hace estímulo input colinérgicos al sistema.

Si tomamos esta vía y bloqueamos, lo que encontramos es un efecto muy distinto. Tenemos un aumento en la activación sin cambios en la cantidad de neuronas que se activaron.

Diapositiva nº 15

Entonces esto es coherente con lo que sabemos del sistema, porque como esta activación se da por los receptores NMDA, estos receptores son los que median esta activación pero solamente se

pueden activar en neuronas que están despolarizadas y activadas. Entonces cuando ingresa el insumo glutamatergico vamos a encontrar las neuronas y esto va a afectar a las que no han sido activadas.

Diapositiva nº 16

Entonces lo que entendemos es esta compartimentación, un sistema del hipocampo controla la cantidad de neuronas que se activan y el otro controla la activación conductual o relevante desde el punto de vista conductual.

La idea de fijar la descarga tónica de neuronas dopaminergicas el subículo del hipocampo, a través de esta vía, controla la cantidad de neuronas que pueden ser activadas fásicamente. Entonces esta es la señal conductual importante pero el hipocampo da la ganancia o el nivel de amplificación de la señal.

Entonces el subículo desempeña un papel en el procesamiento dependiente del contexto. Un procesamiento dependiendo del contexto, es la capacidad de interpretar y reaccionar a estímulos sobre la base del contexto en que se presente. Y la ganancia sería una propiedad del contexto.

Diapositiva nº17

Entonces el subículo del hipocampo controla la cantidad de neuronas que se activan, el núcleo pontino controla el patrón.

Diapositiva nº 18

Les voy a dar un ejemplo. Veamos un contexto benigno, estamos sentados en una sala llena de gente, donde hace mucho calor, donde tratan de escuchar la traducción al español de alguien que está hablando de neurofisiología. Ustedes están en un contexto muy benigno y no esperan que pase nada sorprenderte. El subículo ventral mantiene bajo el sistema dopaminergico porque ustedes no necesitan estar preparados para la reacción rápida. Pero si escuchan un ruido que viene del fondo, como por ejemplo si suena un teléfono celular, esto puede que active el núcleo pedúnculo pontino pero tienen una leve señal. Prestaran atención a que suena un teléfono pero eso será todo.

Ahora pensemos en un animal que está cazando en el bosque. En este caso todo ruido que se oiga es algo que se puede comer o algo que puede comer al animal. Entonces en un contexto de activación conductual habrá que interpretar rápidamente los estímulos que ingresan. El subículo hace que el sistema mande el nivel más alto. Entonces cada vez que haya un estímulo conductual habrá un alto insumo de dopamina en respuesta a eso, para que el animal pueda reaccionar adecuadamente.

Ahora qué pasa en el caso de la esquizofrenia. En la esquizofrenia el hipocampo parece estar hiperactivo y lleva el sistema al máximo. En estas condiciones si se da un estímulo ya sea relevante o no, desde el punto de vista conductual, va a activar al sistema para que produzca una respuesta dopaminergica máxima en caso de una persona con esquizofrenia.

Podemos ver a dos personas hablando pero que no se conocen entre sí, no hay razones por las que ellos dicen puedan tener algo con ello pero cuando o se miran sus sistemas dopaminergicos gritan esto es algo importante para nosotros, tenemos que averiguar qué está pasando. Y

comienzan a interpretar lo que todos llamarían un estímulo no saliente. Estamos hablando de un saliencia aberrante, atribuir importancia a objetos no pertinentes o relevantes.

Diapositiva nº 19

Esto que se puede explicar a través de la sobredosis de activación dopaminergica. Entonces hiperactividad dentro del hipocampo va a aumentar la activación de las neuronas.

Diapositiva nº 20

La psicosis se observa en más trastornos y no solamente en la esquizofrenia. Sabemos que hay una psicosis que se da durante la epilepsia del lóbulo temporal, también se da en pequeño porcentaje de 20 a 30% de los pacientes que tienen psicosis, que en muchos casos no se puede distinguir la esquizofrenia excepto por cierta actividad.

La epilepsia del lóbulo temporal ha sido inducida en las ratas inyectándoles droga colinérgica. Se les inyecta a las ratas y lo que vemos es algo muy similar a loa que vemos en los MAM´s.

Vemos un aumento en la cantidad de neuronas que se activan sin cambios significativos en la tasa y el patrón de activación.

Diapositiva nº21

Del mismo modo los animales tienen una hiperrespuesta a la anfetamina al igual que los animales MAM de esquizofrenia, también tienen una hiperrespuesta a la anfetamina. Esto indica 2 modelos de psicosis.

Hay un exceso de recurrir al hipo campo que tiene un efecto sobre la actividad tónica.

Diapositiva nº22

Estos datos muestran que la hiperactividad del hipocampo ventral conducen una excesiva respuesta en el sistema dopamina que presupone que subyace a la psicosis.

¿Por qué es hiperactivo el hipocampo ventral?

Diapositiva nº23

Uno de los hallazgos post mortem más robustos que se han encontrado con pacientes con esquizofrenia es de un tipo de neurona inhibidora que contiene el marcador de péptidos parvalbumina.

Diapositiva nº 24

Este es un estudio de Luis y lo que encontramos es en estos animales es esencialmente lo mismo.

Diapositiva nº 25

Una caída entre neuronas en la corteza prefrontal y en el hipocampo ventral, las mismas áreas que David Lewis dice tienen una reducción en pacientes con esquizofrenia.

Diapositiva nº 26

Estas interneuronas PV tienen una reducción especifica en el procesamiento de la información. Afectan los ritmos Gamma de alta frecuencia, los ritmos de reconocimiento Gamma son importantes para procesar la información y esto es un problema en los pacientes con esquizofrenia. Lo que tenemos que examinar es si existe esta interrupción en el ritmo de actividad en el modelo de las ratas.

Diapositiva nº 27

Para hacerlo ponemos un electrodo en el hipocampo ventral, en la corteza prefrontal media

Diapositiva nº 28

Y registramos la actividad eléctrica. Podemos ver esta información que parece ruidosa aquí pero podemos dividirlo eléctricamente en distintos patrones de frecuencia. Los ritmos Delta de baja frecuencia que son responsables de obtener información, los Theta que son responsables del hipocampo y las de mayor frecuencia Gamma y Beta que dependen de las inter neuronas y son importantes para la activación de los circuitos.

Diapositiva nº 29

Lo que encontramos en los animales normales y si comparamos el tono que da relevancia, cuando ponemos un tono tenemos una activación de Gama en el hipocampo ventral y en la corteza prefrontal media. Los animales sometidos a MAM no tenemos una activación Gamma al igual que los pacientes con esquizofrenia cuando hay una interrupción de la activación Gamma, en los animales con tratamiento MAM vemos una interrupción de Gamma en las mismas áreas en que vemos una reducción en la interneurona.

Diapositiva nº30

Este es un ejemplo de la respuesta a la banda Gamma en un animal con respecto a uno sometido a MAM

Diapositiva nº31

Las evidencias indican que tanto en la esquizofrenia como en el modelo MAM hay hiperactividad en el hipocampo ventral, que sería el hipocampo anterior en los seres humanos, y esto probablemente se deba a la reducción de las interneuronas .

La hiperactividad podría llevar a una interrupción dentro de los circuitos prefontales de la corteza prefrontal y si desactivamos el hipocampo ventral en el modelo MAM podremos restaurar el sistema dopamina.

Diapositiva nº32

Cómo puede este aumento de la actividad de la neurona dopaminergica revertirse en el tratamiento de la esquizofrenia. Se puede bloquear los receptores de dopamina. Los receptores de dopamina parecen estar 4 sinapsis más abajo de la patología de la interneurona presente en el hipocampo.

Diapositiva nº33

Sin embrago el hipocampo nos ha hecho un favor, tiene un subtipo selectivo de receptores. La neurona parvalbumina forma parte de los receptores Gaba pero los receptores en el hipocampo tienen un subtipo específico. Estos recetores Gaba se componen de distintos subcomponentes los Alfa son los subcomponentes de las benzodiacepinas. Las benzodiacepinas potencian el Gaba.

En el hipocampo la subunidad Alfa es la Alfa 5 que está localizada principalmente en el hipocampo. Esto significa que tenemos el potencial de diseñar una benzodiacepinas selectiva que funcione en el hipocampo sin producir los otros efectos sedantes que se obtienen con los otros subtipos.

Diapositiva nº34

Entonces lo que hicimos fue utilizar un agonista selectivo de la benzodiacepinas subunidad Gaba A Alfa 5 y vimos que esto tienen un efecto muy potente sobre el hipocampo. Se activa un insumo exitatorio al hipocampo con bajas dosis de la droga y se va a atenuar fuertemente este aumento.

Pero fíjense en otras áreas como la corteza cingulada, incluso 10 veces la dosis de esta droga no tiene efecto. Esta droga inhibe selectivamente el hipocampo ventral.

Diapositiva nº35

Si nos fijamos en el modelo MAM vemos un aumento en la activación de las neuronas dopaminergicas, y aquí no vemos ningún control eficaz pero se revierte la cantidad de la población que se activan en el modelo.

Diapositiva nº36

Cuando miramos la hiperactividad inducida por anfetaminas vemos que hay un aumento en la locomoción pero en el modelo MAM revierte la hiperactividad y lo lleva a los niveles de control.

Diapositiva nº37

En la esquizofrenia y en los modelos MAM la disfunción interneuronal puede llevar a una seria de cambios fisiopatológicos que entre ellos encontramos el aumento anormal del hipocampo en la actividad de las neuronas DA que pensamos que pueden conducir a la psicosis.

Si podemos restaurar la función interneuronal dentro de los circuitos, podremos haber afectado la estrategia terapéutica.

Pero una vez que una persona tiene una esquizofrenia el cerebro cambia de manera significativa. En lugar de tratar la psicosis sería mejor prevenir el trauma; y lo que estamos buscando es encontrar maneras de impedir la transición a la psicosis.

Diapositiva nº38

Sabemos que el estrés tiene un rol muy importante en la esquizofrenia, los estímulos estresantes exacerban los síntomas positivos de esquizofrenia y el estrés en sí, induce glucocorticoide y glutamato; que cuando se combinan con otros factores puede llevar a daño del hipocampo. El hipocampo es un área muy importante para esquizofrenia.

Diapositiva nº39

La premisa en personas normales es que la corteza pre-frontal entre sus muchas funciones limita la respuesta al estrés.

●Parte 3

in embargo si la corteza prefrontal no está funcionando y hay un factor de predisposición no estará allí la capacidad de controlar la respuesta al estrés.

Diapositiva nº40

En la persona normal el estrés puede activar el insumo dopaminergico a la corteza prefrontal y permite una inhibición a la respuesta al estrés. Ahora si hay un problema con la corteza prefrontal, si no hay suficiente dopamina o si esta corteza no está activa, no vamos a obtener la regulación del sistema dopamina subcortical que por lo tanto va a aumentar la respuesta al estrés. Va reducir la regulación de la corteza prefrontal de la amígdala, esto tiene que ver con el estrés y el miedo, y también locus coeruleus, que también está relacionado con el estrés. Juntos va a aumentar la respuesta al estrés, esto va a llevar a una respuesta hipotalámica de glucorticoide a un daño del hipocampo y un feedback que va a potenciar la respuesta anormal al estrés.

En un estudio en paciente con esquizofrenia, vio chicos que al tener riegos genéticos; los que se convertían eran los que tenían alta respuesta al estrés en comparación con los normales. Esto sugiere que una respuesta anormal al estrés puede llevar al daño del hipocampo.

Diapositiva nº41

Ahora tenemos pruebas preliminares de que si podemos controlar las respuestas al estrés en periodo pre-puberal, podremos prevenir este daño en el hipocampo y el aumento en la actividad dopaminergica

Diapositiva nº42

Entonces tenemos los animales con tratamiento MAM cinco días después y después de la pubertad, le dimos diazepam (la medicación anti-ansiolítica) y cuando llegan a la adultez vemos que llegan a la actividad dopaminergica y lo que encontramos es que el aumento de la neurona dopaminergica del grupo MAM está por encima del grupo de control si tratamos a los animales con diazepam . Lo que indica que si podemos identificar a riesgo de tener una hiperrespuesta al estrés. Al tratar el estrés podemos tal vez, reducir la conversión esquizofrénica.