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Antagonistas del calcio(Bloqueadores de canales de calcio)

Prof. Dr. Francisco J. de Abajo

Departamento de Farmacología

Universidad de Alcalá

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Sinopsis

• Antagonistas del calcio: definición y tipos

• Mecanismo de acción– El calcio como mensajero intracelular

– Canales de calcio-voltaje dependientes

• Efectos farmacológicos– Músculo liso vascular

– Músculo cardiaco

– Selectividad tisular

• Farmacocinética

• Aplicaciones terapéuticas

• Reacciones adversas a tener en cuenta

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Antagonistas del calcio

• Conjunto de fármacos que tienen en común su acción bloqueadora de canales de calcio voltaje-dependientes del tipo L en la membrana celular– Músculo cardiaco

– Musculatura lisa (vascular)

• Tres tipos según su estructura química– Dihidropiridinas (nifedipino) (amlodipino)

– No dihidropiridinas• Bencilalquilaminas (verapamilo)

• Benzotiazepinas (diltiazem)

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El calcio como mensajero

intracelular

• Contracción muscular– Músculo estriado (esquelético y cardiaco)

– Músculo liso (vascular, digestivo, urinario, uterino)

• Marcapasos cardiaco

• Agregación plaquetar

• Apoptosis

• Exocitosis (liberación de neurotransmisores)

• Fecundación del ovocito

• Desarrollo embrionario

• Excitabilidad neuronal

• Actividad de linfocitos T

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Canales de calcio activados

por voltaje

• Tipos (técnicas de patch-clamp)– L, N, P/Q, T y R

• Se diferencian por sus propiedades cinéticas de apertura y cierre– Bajo vs. Alto umbral

– Tiempo de inactivación

• Distinta sensibilidad a fármacos y toxinas– L: Antagonistas del calcio– N: ω-conotoxina (caracol marino

– P/Q: ω-agatoxina (araña)

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Homeostasia celular del calcio en el miocito cardiaco

Florez, 2008

Canal de calcio activados por voltaje, de tipo L

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Ventrículo

Fases del potencial de acción y corrientes iónicas

Delpón et al; Fármacos antiarrítmicos. Velázquez, 2006

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Homeostasia celular del calcio en el miocito cardiaco

Florez, 2008

Canal de calcio activados por voltaje, de tipo L

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Florez, 2008

Estructura molecular del canal de calcio tipo L

1

AC

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Bloqueo de canales de calcio tipo L por los antagonistas del calcio

• Dependencia de uso (frecuencia)– Cuantas más veces se abra el canal, mayor es el

bloqueo• El bloqueo es mayor a frecuencias cardiacas más rápidas

– Especialmente verapamilo y diltiazem

• Dependencia de voltaje– Bloquean mejor a voltajes más despolarizados

• Nodos SA y AV, músculo liso : -60 mV• Células musculares cardiacas : -90 mV

– Los antagonistas del calcio tienen más actividad sobre células musculares lisas vasculares y sobre células nodales cardiacas

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Dihidropiridinas (DHP)• 12 principios activos comercializados en España

• Algunos ejemplos– Nifedipino (cabeza de serie y segundo más utilizado)

– Amlodipino (más utilizado)– Lercanidipino

– Manidipino– Nimodipino

• No todas las DHP son iguales: difieren en su farmacocinética, en su potencia, en la selectividad vascular (vaso-corazón, lechos vasculares)– Nimodipino, acción más acusada sobre lecho vascular

cerebral (uso especial: vasospasmo asociada a la hemorragia subaracnoidea)

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No dihidropiridinas (No-DHP)

• Sólo hay dos comercializados en España

– Verapamilo

– Diltiazem

• Tienen más afinidad que las DHP sobre los canales de calcio que se encuentran en el corazón

– Son más cardiodepresoras que las DHP

• Disminuyen la contractilidad, la frecuencia y la conducción AV

14Fuente: AEMPS, http://www.aemps.es

15

Fuente: AEMPS, http://www.aemps.es

Dosis Diarias Definidas por 1000 hab y día

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Efectos farmacológicos 1

• Vasodilatación arterial periférica– El efecto es más acusado en los pequeños

vasos de resistencia (arteriolas)

– No se afectan los lechos venosos

– Son más potentes las DHP

• Descenso marcado de

la presión arterial sin

afectar a la presión

venosa

– Edema periférico

– Activación simpática

refleja

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Efectos farmacológicos 2

• Efectos directos sobre el corazón– Los antagonistas del calcio producen efectos

cronotrópico (frecuencia cardiaca), dromotrópico(conducción AV) e inotrópico (fuerza de contracción) negativos

– Mucho más acusados con las No-DHP

• En parte estos efectos están contrarrestados por la acción simpática refleja– DHP de acción rápida y duración corta: predomina la

acción simpática refleja (taquicardia refleja)– DHP de duración de acción larga (vida media larga o

preparados de liberación lenta): efecto neto sobre el corazón es prácticamente nulo

– No-DHP: Predomina la acción directa sobre el corazón

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Vaso-dilatación periférica

Lib. lenta

t ½corta

t ½larga

1

Verapamilo

1

Diltiazem

Nife: 10

Amlo: 10

Felo: 100

Nisol: 1000

DHP

Selectividad vaso/corazón

Efecto

Inotrópico

ConducNodo AV

Efecto Crono-trópico

Fármacos

1

(1) Acción simpática refleja

2

(2) Más acusado en pacientes con insuficiencia cardiaca

3

3

3

3

(3) Más acusado a frecuencias altas (taquicardias supraventriculares)

2

2

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Farmacocinética

• Aborción oral buena

• Biodisponibilidad baja por vía oral

– Efecto de primer paso hepático

– (Mayor por vía sublingual)

• Metabolismo hepático (CYP3A4) (Interacciones)

• Vida media: variable

-

-

24

12-24

24

Prep. liber. sostenida

8 h4 hVerapamilo

12-24 h14 hFelodipino

24 h35-50hAmlodipino

8 h4 hDiltiazem

6-8 h2 hNifedipino

Intervalo dosisVida mediaAC

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Florez, 2008

OROS: Oral Release Osmotic System

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Farmacocinética

• Preparados de liberación sostenida

– Se deben tragar enteros, sin masticar

– No son intercambiables

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Aplicaciones terapéuticas

autorizadas

• Hipertensión arterial (DHP y No-DHP)

• Angina de pecho (DHP y No-DHP)

– Estable

– Vasoespástica (Prinzmetal)

• Taquiarritmias supraventriculares (sólo No-DHP)

• Prevención del vasoespasmo en la hemorragia

subaracnoidea

– Nimodipino

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DiurDiurééticosticos

IECAIECA

Antagonistas del CaAntagonistas del Ca

ARA IIARA IIββββββββ--bloqueantesbloqueantes

αααααααα11--bloqueantesbloqueantes

ESH/ESC ESH/ESC GuidelinesGuidelines. J . J HypertensHypertens 2007;25:11052007;25:1105--8787

Tratamiento FarmacolTratamiento Farmacolóógico de la HTAgico de la HTA

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Pacientes con HTA donde los AC están especialmente indicados

• DHP

– Hipertensión sistólica aislada (ancianos)

– Angina de pecho estable (o vasoespástica)

– Hipertrofia del ventrículo izquierdo

– Aterosclerosis carotídea

– Raza negra

• No-DHP

– Angina de pecho estable (o vasoespástica)

– Taquiarritmia supraventricular

– Aterosclerosis carotídea

25Fuente: AEMPS, http://www.aemps.es

4 de cada 100 habitantes

1 de cada 6 hipertensos

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Angina de pecho estable

• Reducen la demanda de oxígeno– Todos

• Reducen la postcarga debido a la vasodilataciónperiférica

– Las No-DHP: Reducen además la frecuencia cardiaca y la contractilidad

• Aumentan el flujo coronario– Todos: Vasodilatación coronaria

• Las DHP se pueden asociar a β-bloqueantes

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Taquiarritmias supraventriculares

• Sólo las No-DHP

• No eliminan la arritmia, sino que controlan la frecuencia ventricular limitando el paso de estímulos al ventrículo

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Otros usos

(no reflejados en la ficha técnica)

• Miocardiopatía hipertrófica

• Enfermedad de Raynaud

• Hipertensión pulmonar primaria

• Espasmos esofágicos

• Incontinencia urinaria

• Relajante uterino (vgr. parto prematuro)

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Reacciones adversas relevantes

• Vasculares– Cefalea, sofocos, mareos, edema extremidades

inferiores• Menor frecuencia en DHP de acción larga o liberación

sostenida

• Cardiacas– DHP: Taquicardia, palpitaciones (sobre todo las de

acción corta)

– No-DHP: Bradicardia, insuficiencia cardiaca

• Digestivo– Reflujo gastroesofágico

– Estreñimiento (verapamilo)

– Hiperplasia gingival

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Hiperplasia gingival inducida por nifedipino

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Interacciones relevantes

• Farmacocinéticas– Todas las DHP se metabolizan en el hígado

(muchos por vía del CYP3A4)

– Inductores enzimáticos: reducen su efecto• Anticonvulsivantes, antifúngicos, macrólidos,

ritonavir, hipérico (hierba de San Juan)

– Inhibidores enzimáticos: aumentan su efecto• Ciclosporina, zumo de pomelo

– Importante: Consultar siempre la ficha técnica, cuando se prescriba con otros medicamentos

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• Farmacodinámicas– No-DHP

• Beta-bloqueantes (contraindicado en el caso de verapamilo): Efecto inotrópico negativo

• Digoxina (bloqueo de la conducción AV)

• Algunos antiarrítmicos (disopiramida, propafenona)– Efecto inotrópico negativo

– Todos: Potencian los efectos hipotensores de otros medicamentos

• Tratamiento combinado en la HTA

• Tratamiento combinado de la angina estable

Interacciones relevantes

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Contraindicaciones

• No-DHP– Insuficiencia cardíaca

– Hipotensión (sistólica menor de 90 mm Hg) o shock cardiogénico.

– Enfermedad del seno (excepto si existe un marcapasos implantado).

– Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado (excepto si existe un marcapasosimplantado).

– Pacientes con flutter ó fibrilación auricular que tengan un tracto AV accesorio de conducción (síndrome de Wolff-Parkinson-White

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• DHP:

– Hipotensión (sistólica menor de 90 mm Hg) o

shock cardiogénico.

– Estenosis aórtica

– Insuficiencia cardiaca no controlada

– No recomendable si hay taquiarritmias

Contraindicaciones

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Conclusiones• Los antagonistas del calcio tienen en común su acción

bloqueadora sobre canales de calcio voltaje-dependiente de tipo L, presentes en la musculatura lisa vascular y en el corazón (entre otros lugares)– Las DHP son selectivas de los vasos periféricos, y apenas afectan

de forma directa al corazón

– Las No-DHP (verapamilo y diltiazem) tiene acciones inotrópica, cronotrópica y dromotrópica negativas

• Se utilizan para el tratamiento de la HTA (todos), angina de pecho estable (las No-DP y algunas DHP de acción larga) y taquiarrtmias supraventriculares (sólo las No-DHP)

• Se metabolizan extensamente en hígado, donde pueden sufrir o provocar interacciones (fármacos, ciertos alimentos)

• Las reacciones adversas más frecuentes y sus contraindicaciones están relacionadas con sus acciones cardiovasculares