Tema 7. Base cromosmica de las enfermedades humanas: Anomalas cromosmicas Anomalas numricas euploidas: poliploida aneuploidas: autosmicas de cromosomas sexuales Anomalas estructurales reordenaciones equilibradas traslocaciones inversiones reordenaciones desequilibradas deleciones duplicaciones Indicaciones clnicas del anlisis cromosmico

Anomalas numricas euploidas: poliploida aneuploidas: autosmicas de cromosomas sexuales Anomalas estructurales reordenaciones equilibradas traslocaciones inversiones reordenaciones desequilibradas deleciones duplicaciones Indicaciones clnicas del anlisis cromosmico

Anomalas numricas: euploidaspoliploida es la presencia de varios grupos completos de cromosomas. Est causada por una polispermia o por no disyuncin en la primera divisin mittica, afecta a aproximadamente el 2 % de las concepciones. Elevadsima tasa de mortalidad intrauterina triploida humana, 69 XXY

Anomalas numricasaneuploidamonosomas: prdida de un cromosoma trisomas: ganancia de un cromosomatrisomas 1 2 3 4 5 6-12 13 14 15 16 17 18 19-20 21 22 XYY XXY XO XXX translocaciones poliploidas 3n 4n otras Total

100.000 embarazos 15.000 abortos 85.000 natos vivos 0 159 53 95 0 561 128 275 318 1229 10 223 52 350 424 4 4 1350 21 239 1275 450 280 7.500 (50%) 0 0 0 0 0 0 17 0 0 0 0 13 0 113 0 46 44 8 44 216 0 0 49 550 (0,6%)

Origen de las anomalas numricasno disyuncin meitica

meiosis I

meiosis II

Aneuploida autosmicamonosomas: no se conocen trisomas: slo de los cromosomas 13, 18 y 21 trisoma 13: sndrome de Patau (47, XX, +13)Frecuencia: 1/10.000 nacidos Fenotipo: mtiples anomalas, no alcanzan el mes de vida. Bajo peso, retraso mental, sordera, defectos cardacos, microcefalia, labio leporino

Aneuploida autosmicatrisoma 18: sndrome de Edwards (47, XY, +18)Frecuencia: 1/6.000 nacidos Fenotipo: mtiples anomalas, no alcanzan el mes de vida. Bajo peso, retraso mental, caractersticas faciales propias, problemas infecciosos, defectos cardacos y respiratorios

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Aneuploida autosmicatrisoma 21: sndrome de Down (47, XX, +21)

Frecuencia: 1/ 800 Fenotipo: ojos oblicuos, retraso mental, cabeza ancha, cara redondeada y mas: obstruccin del duodeno, infecciones respiratorias, leucemias, defectos cardacos, esterilidad, sordera, alteraciones oculares y Alzheimer juvenil.

Causas del sndrome de DownEl 94% son debidos a una no disyuncin durante la 1 divisin meitica en los gametos que prvienen de la madre. Son 47, XX, +21 47, XY, +21 El 2% son debidos a mosaicismo 47, XX, +21/ 46, XX El 4% son debidos a traslocacin del cromosoma 21 al 14 46, XX der(14;21)(q10;q10), +21

es muy importante determinar la causa en cada caso

Genes implicados en el sndrome de Down (21q21.1-22.3)La expresin bioqumica del sndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas SOD-1 codifica la superxidodimutasa, que cataliza el paso del anin superxido hacia perxido de hidrgeno. En condiciones normales esto contribuye al sistema de defensa antioxidante del organismo, pero su exceso determina la acumulacin de H2O2, lo que puede provocar el envejecimiento prematuro. DYRK codifica una kinasa implicada en desarrollo cerebral. En el exceso de protenas codificadas por este gen parece estar el origen del retraso mental APP codifica la protena precursora de F-mieloide, cuya acumulacin est relacionada con la aparicin de Alzheimer COL6A1: Su expresin incrementada se relaciona con defectos cardiacos ETS2: Su expresin incrementada puede ser causa de alteraciones msculo esquelticas CBS: Su exceso puede causar alteraciones metablicas y de los procesos de reparacin del ADN CRYA1: Su sobreexpresin puede originar cataratas GART: La expresin aumentada de este gen puede alterar los procesos de sntesis y reparacin del ADN IFNAR : Es un gen relacionado con la sntesis de Interfern, por lo que su exceso puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario.

http://www.down21.org/

Aneuploida de los cromosomas sexualesmonosoma del cromosoma X: Sndrome de Turner (45, X)Frecuencia:1/4.000 nacidas vivas Fenotipo: baja estatura, cuello ancho, infantilismo sexual, defectos cardiacos y renales, no retraso mental. Mayor coeficiente intelectual verbal que en el no verbal, y presentan problemas en la percepcin espacial. Causas: 50% son 45, X0 30% son mosaicos 46, XX/45, X u otra alteracin 20% son 46, XX con anomalas en el cromosoma X

Genes implicados

shox (Xp22, Yp11) codifica un factor de transcripcin, cuya monodosis provoca la talla reducida. En general, todos los genes ubicados en las regiones que escapan a la inactivacin del X y, por lo tanto, estn presentes 2 copias activas de los mismos tanto en varones como en mujeres

Aneuploida de los cromosomas sexualesSndrome de Klinefelter (47, XXY)Frecuencia 1:1000 Causas

50% 50%

Variantes; (48, XXYY) (48, XXXY) (48, XXXY) (49, XXXXY) Fenotipo Al nacer, el nio presenta una apariencia normal, pero el defecto usualmente comienza a notarse cuando ste llega a la pubertad y las caractersticas sexuales secundarias no se desarrollan o lo hacen de manera tarda, y se presentan cambios en los testculos que producen esterilidad en la mayora de los afectados.* Pene pequeo y Testculos pequeos * Vello pbico, axilar y facial disminuido * Disfuncin sexual * Tejido mamario agrandado (ginecomastia) * Estatura alta * Proporcin corporal anormal (piernas largas, tronco corto) * Discapacidad para el aprendizaje * Personalidad alterada

Aunque, la severidad de los sntomas puede variar.

Aneuploida de los cromosomas sexualesTrisoma del X (47, XXX)Frecuencia: 1:1000 http:www.triplo-x.org Fenotipo: La causa que explica la existencia de talla alta es la presencia de un cromosoma X extra. Mosaicos 45,X/47,XXX presentan una talla normal. Pueden sufrir de trastornos menstruales, esterilidad y menopausia precoz.

Sndrome XYY (47. XYY)Frecuencia: 1:1000 Fenotipo Se detect un incremento en la prevalencia de este cariotipo XYY (20/1000 vs 1/1000 en la poblacin) entre los varones altos, con retraso mental y encarcelados, crendose un estereotipo para estos individuos de tener alteraciones de conducta, con agresividad fsica y violencia (1 % de riesgo vs 0,1 % de riesgo en varones 46,XY) La talla alta en los varones 47,XYY est relacionada con la existencia de genes extra de crecimiento en el cromosoma Y adicional: SHOX y GCY (gen del crecimiento especfico del cromosoma Y)

Determinacin sexualcromosmico

genotpicomacho XX, hembra XY

SRY (Yp11.3)

5 semana

factor estimulante de testculos Wolf Muller

gonadal

testculos6-7 semana

inhibidor de Muller

testosterona

receptores celulares

activacin expresin

XY(5p15)pseudohermafroditismo

DH-testosterona

(Xq11-12)mutacin: sndrome de feminizacin testicular hembras XY

fenotpico

caracteres sexuales secundarios

Anomalas numricas euploidas: poliploida aneuploidas: autosmicas de cromosomas sexuales Anomalas estructurales reordenaciones equilibradas traslocaciones inversiones reordenaciones desequilibradas deleciones duplicaciones Indicaciones clnicas del anlisis cromosmico

Anomalas estructuralesreordenaciones equilibradas: no hay prdida ni ganancia de material traslocaciones traslocacin recproca traslocacin robertsoniana inversiones pericntrica paracntrica reordenaciones desequilibradas: hay prdida ganancia de material deleciones: microdeleciones duplicaciones

Origen de las anomalas estructurales rotura y reunin

Origen de las anomalas estructurales sobrecruzamiento

Traslocacin recprocaEl portador suele ser normal

Su descendencia puede ser: normal con trisomia con monosoma (para el material traslocado) produccin de gametos

Traslocacin robertsoniana: cromosomas 13, 14,15, 21 y 22se pierden los brazos cortos de dos cromosomas no homlogos y los largos se unen por el centrmero

Translocacin en el sndrome de Down familiar El padre portador es normal 45, XY, t(14q;21q) Su descendencia puede ser: normal, con trisomia o con monosoma para el material traslocado

45, XX, t(13;14) Frecuencia 1/900 nacidos

13

13

13 13

13

13

13 13 13

13 13

13 13

13

Inversin pericntrica cuando la inversin incluye al centrmero

los cromosomas homlogos aparean formando una bucle No hay problema a menos que

haya una recombinacin dentro del bucle en un heterocigoto para una inversin

Inversin paracntrica cuando la inversin NO incluye al centrmero

los cromosomas homlogos aparean formando una bucle No hay problema a menos que

haya una recombinacin dentro del bucle en un heterocigoto para una inversin

Anomalas estructuralesreordenaciones equilibradas: no hay prdida ni ganancia de material traslocaciones traslocacin recproca traslocacin robertsoniana inversiones pericntrica paracntrica reordenaciones desequilibradas: hay prdida ganancia de material deleciones: microdeleciones cromosomas en anillo duplicaciones

Deleciones Causas: rotura-reunin/ recombinacin desigual/segregacin anormal microscpicas: detectables al microscopioSndrome del maullido del gato (46,5p) tb 46,XX del(5p) Frecuencia: 1:50.000 Fenotipo: tono de llanto especial, retraso mental, microcefalia

Sndrome de Wolf-Hirschhorn (46,4p) tb 46,XX del(4p). Frecuencia: 1/50.000 Fenotipo: cara peculiar en forma de casco griego, microcefalia, cardiopatas, problemas renales y respiratorios, retraso mental. Mueren antes de los dos aos. Otros sndromes: Delecin 18p, Delecin Parcial 4p, Delecin 4q, Delecin 4q (31 qter), Delecin 4q (32 qter), Delecin 4q (33 qter), Delecin Parcial 8p, Delecin Parcial 9, Delecin 11q Parcial, Delecin Parcial 13q.

Deleciones Causas: rotura-reunin/ recombinacin desigual/segregacin anormal microdeleciones: menores a 5Mb. Deteccin por Bandeo de alta resolucin FISH Anlisis de los fragmentos de DNA tras cortar con ER (RFLP) Sndrome de Prader-Willi/Angelman Microdeleciones del cromosoma Yq, que causan el 50% de los casos de infertilidad masculina Microdeleciones del cromosoma 22q11.2 Frecuencia 1/5000 Sndrome Di George tienen una gran susceptibilidad a infecciones por microorganismos oportunistas, como los hongos. No debe confundirse con el sndrome de inmunodeficiencia combinada grave. Sndrome velo-cardio-facial: malformaciones craneofaciales, cardiopatas, talla baja, hipotona, retraso mental, susceptibilidad a infecciones por subdesarrollo o ausencia del timo.

IsocromosomasCromosomas metacntricos producidos cuando el CENTRMERO se divide transversalmente en lugar de longitudinalmente. Los cromosomas producidos por esta divisin anormal son cromosomas que tienen los dos brazos largos del cromosoma original, pero no brazos cortos y otro cromosoma que est formado por los dos brazos cortos y no tiene brazos largos. Cada uno de estos isocromosomas constituye una duplicacin y delecin simultneas

Cromosomas en anilloCromosomas en los que se fragmentan los extremos y se unen formando una molcula circular. Se han descrito para: X, 13, 14, 18, 21. La cantidad de material gentico perdido en los dos extremos del cromosoma puede variar, prdida muy escasa de material gentico 46,XY, r(13) (p11.2q32) puede no tener ningn sntoma evidente falta significativa de material cromosmico puede tener muchos sntomas.

Duplicaciones Causas: rotura-reunin/ recombinacin desigual/segregacin anormal Sndrome de la duplicacin 10q Sndrome de la duplicacin 6q, parcial Sndrome de la duplicacin 10q, Distal Sndrome de la duplicacin 15q, Distal Sndrome de la duplicacin 6q, Distal Sndrome de la duplicacin 15q, Parcial

Inestabilidad cromosmicanormalmente provocada por mutaciones en genes cuyos productos estn implicados en: REPLICACIN (actividad correctora de la DNA polimerasa) REPARACIN (enzimas de los diferentes sistemas) Enfermedades relacionadas Anemia de Fanconi Xeroderma pigmentosum Sndrome de Bloom

anomalas cromosmicas en clulas somticas

Cncer

leucemia promieloctica aguda, tambin conocida como leucemia mieloide-3translocacin recproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, t(15;17)(q22;q11.2-q12)

Como consecuencia de esta translocacin se produce una fusin del gen situado en el locus 15q22 (gen PML - iniciales de ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el cido retinoico (RARa), este ltimo localizado en 17q12-21.

La expresin del gen PML-RARa produce una protena que contiene los dominios de dimerizacin y de unin al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unin al DNA y a otros ligandos del receptor al RARa. Esta protena muestra un efecto dramtico sobre la arquitectura nuclear del promielocito, produciendo la ruptura de los llamados cuerpos nucleares de la PML que son componentes estructurales criticos, haciendo que la maduracin del promielocito quede bloqueada en el estadio de promielocito y no pueda seguir la cadena de diferenciacin mieloide

NOMENCLATURA ESTNDAR DE CITOGENTICA (1960)Algunos de las reglas y abreviaturas ms frecuentemente empleadas son: El nmero de cromosomas se indica por un nmero que se coloca en primer lugar, seguidos de una XX (mujeres) o XY (varones). Por ejemplo: 46, XX representa el cariotipo de una mujer normal 46. XY el de un hombre normal Si el nmero de cromosomas es inferior o superior al normal, se indica en nmero, y el cromosoma duplicado se seala al final. Por ejemplo [47, XX+21] es el carotipo que indica que el cromosoma 21 est duplicado en un varn (sndrome de Down) [45, X0] es el carotipo que indica la ausencia de un cromosoma X en una mujer (sndrome de Turner) p = brazo corto del cromosoma q = brazo largo de cromosoma p(22): brazo corto del cromosoma afectando a la banda 22 q(12): brazo largo del cromosoma afectando a la banda 12

Adems, se utilizan las siguientes abreviaturas * del = Delecin * de novo = una anormalidad de un cromosoma no heredada * der = cromosoma derivado * dic = dicntrico * dup = duplicacin * fra = locus frgil * ins = insercin * inv = inversin * i o iso = isocromosoma * mat = origen materno * mos = mosaico * pat = origen paterno * signo ms(+) = de ms o ganancia * signo menos (-) = prdida * r = cromosoma en anillo * rob = translocacin robertsoniana * t = translocacin * tel = Telomero (final del brazo del cromosoma) * ter = Extremo terminal del cromosoma * upd = disoma uniparental * ? = incierto

Algunos ejemplos:

46,XX,r(7)(p22q36): mujer con 46 cromosomas de los cuales el cromosoma 7 es en anillo, el que la banda 22 del brazo corto se ha fusionado con la banda 36 del brazo largo 46,XY,t(15;17)(q22;q11.2-q12): varn con 46 cromosomas en los que se producido una translocacin entre los cromosomas 15 y 17 afectando a las bandas q22 del primero y las bandas q11.2-12 del segundo. 46,XX,del(14)(q23): mujer con 46 cromosomas en los que se ha producido una delecin de la banda 23 del brazo largo del cromosoma 14

Indicaciones para realizar un anlisis cromosmicoAvanzada edad materna (35 aos y ms) Un padre portador de reordenamiento cromosmico balanceado. Hijo previo con sndrome de Down u otras enfermedades cromosmicas. Historia familiar de malformaciones congnitas y/o alteraciones cromosmicas Diagnstico del sexo fetal en mujeres portadoras de enfermedades ligadas al sexo. Hallazgos ultrasonogrficos de malformaciones fetales frecuentemente asociadas con enfermedades cromosmicas (cardiovasculares, digestivas, genitourinarias y pliegue nucal, fundamentalmente) Marcadores bioqumicos en suero materno (AFP/hCG) Ambientales: exposicin a radiaciones ionizantes, ansiedad materna, etc.. Problemas de fertilidad