Análisis interino del ensayo clínico BREC (BRCA1-RAP80 Expression Customization): Ensayo

fase III aleatorizado del grupo español de cáncer de pulmón (GECP) de quimioterapia

individualizada en pacientes (p) con carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) avanzado

Manuel Dómine, Manuel Cobo, Jose Manuel Trigo, Ramón García Gómez, Miguel Angel Moreno Jimenez, Rafael López, Joaquim Bosch,

María Sánchez-Ronco, Teresa Morán, Carlos Camps

DISCUSIÓN

EXPERIMENTAL T2-T3 RAP80 (T1-T2 BRCA1)

T2-T3 RAP80 (T3 BRCA1)

Gem/Cis

Docetaxel

Docetaxel/Cis

T1 RAP80 (T1-T3 BRCA1)

Diseño estudio BREC (BRCA1-RAP80 Expression Customization)

CONTROL Docetaxel/Cis

CNMP

Avanzado 1:1

Periodo de reclutamiento Febrero 2008 Marzo 2013

Objetivo principal: Supervivencia libre de progresión Objetivos secundarios: Supervivencia global y tasa de respuesta Análisis interino cuando 50% eventos para PFS (186)

216 patients per arm (N= 432)

Principales resultados del estudio

• Análisis interino pre-planeado:

– PFS: 5,5 meses en el brazo control vs 4,4 en el brazo experimental (p=0.069)

– OS: 12,7 meses en el brazo control vs 8,5 en el brazo experimental (p=0.0055)

– RR: 42% brazo control vs 31% brazo experimental

– Brazo experimental, grupo 3 (DOC para T2-T3 RAP80/T3 BRCA1) peores resultados (PFS 2,5 / OS 7,2 meses)

– Pacientes con PS 0, beneficio no-significativo para el brazo experimental, claro efecto negativo en pacientes con PS 1

Discusión

• Racional / hipótesis del estudio

• Métodos

• Resultados

• Conclusiones

Racional / hipótesis del estudio: comentarios

• En la actualidad, NO se realizan determinaciones moleculares

para definir QT

• Área relevante de investigación

– La mayoría de los p con NSCLC reciben QT, no todos se benefician

– QT está asociada a toxicidad

– NSCLC es una entidad morfológica y molecular heterogénea

• Estudios académicos

– Pocos estudios en marcha

Tto de QT individualizado según marcadores

BRCA1 / RAP80

• Evidence suggests that BRCA1 confers sensitivity to apoptosis induced by antimicrotubule drugs but resistance to DNA-damaging agents

• In locally advanced platinum/gem-treated p, low BRCA levels linked to longer survival (Taron Hum Mol Genet 04)

• In ADC p, CT according to BRCA1 associated with good outcomes and RAP80 (interacting protein that forms complexes with BRCA1) can further refine customized treatment (Rosell PLoS One 09)

BRCA1 / RAP80

Métodos: comentarios

• Análisis BRCA1/RAP80 en lab central factible, resultado

determinaciones en pocos días

• Estudio complejo, 1116 muestras / 734 p no incluidos (66%), muestra insuficiente para determinaciones

– Necesidad biopsia óptima en p estadio IV

• BRCA1/RAP80

– Niveles altos vs intermedios vs bajos

– Heterogeneidad tumoral, son los niveles de expresión de BRCA1/RAP80 iguales en tumor primario y metástasis?

– Son los niveles de expresión estables durante el tiempo?

Resultados: comentarios

• Cierre precoz tras análisis interino, necesario

• Brazo experimental, grupo 3 (DOC), peores resultados

- Niveles T2-T3 RAP80/T3 BRCA1, mal pronóstico?

- Increased BRCA1 mRNA: independent prognostic variable in completely resected chemo-naive NSCLC p (Rosell PLoS 07)

- Interesante conocer resultados de los p T2-T3 RAP80/T3 BRCA1 tratados con cis/DOC en brazo control

- DOC en monoterapia en estadio IV?

• P con PS 0 (33%), beneficio no-significativo para el brazo experimental, claro efecto negativo en p con PS 1

- Interesante, generador de hipótesis, análisis exploratorio

Conclusiones: comentarios

• Estudio relevante

– Objetivo de enorme interés para la práctica clínica

– Factible determinar marcadores con tiempos adecuados en estudio multicéntrico, internacional, académico

• Estudio negativo, podrían estar en relación con:

– La baja capacidad predictiva de BRCA1/RAP80

– La inclusión de un brazo con DOC monoterapia en el grupo experimental

• Estudios futuros, necesarios (no sólo en NSCLC estadio IV)

– Sólida evidencia preclínica y marcador robusto

• Estudios futuros, complejos

– Limitado interés en el desarrollo de nuevos agentes de QT/ poco o nulo soporte a esta línea de investigación

– Necesidad de cooperación