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MEDICAMENTOS

ANÁLISIS DE LA SOLICITUD DE INCLUSIÓN DE FACTOR DE

CRECIMIENTO EPIDÉRMICO HUMANO RECOMBINANTE (FCEhr)

Indicación de uso: adyuvante en otras terapias convencionales para el manejo del pie diabético para estimular la formación de tejido de granulación en pacientes con

úlceras neuropáticas e isquémicas, en estadios 3 y 4 de la clasificación Wagner con un área superior a 1 cm2, con condiciones tróficas mínimas, ausencia de infección e

inflamación y en adecuado control metabólico y de estados comórbidos.

Junio, 2018

ANÁLISIS DE LA SOLICITUD DE INCLUSIÓN DE FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO HUMANO RECOMBINANTE (FCEhr) | Medicamentos

Junio, 2018 D.R. Secretaría de Salud Lieja 7, Col. Juárez 06600, México, Ciudad de México México. Secretaría de Salud, CENETEC. Se permite la reproducción total o parcial, sin fines comerciales, citando la fuente.

Sugerencia de cita:

Análisis de la solicitud de inclusión de factor de crecimiento epidérmico humano recombinante (FCEhr). Medicamentos. Medicamentos: Evaluación de tecnologías para la salud. [Recurso electrónico] México: Secretaría de Salud, Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud; 2018. Disponible en https://www.gob.mx/salud/cenetec/acciones-y-programas/conceptos-basicos-de-evaluacion-de-tecnologias-para-la-salud [Consulta dd/mm/año].

Los análisis de las solicitudes de actualización del Cuadro Básico y Catálogo de Insumos del Sector Salud (CBCISS) son elaborados por el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), a solicitud de la Comisión Interinstitucional del Cuadro Básico y Catálogo de Insumos del Sector Salud (CICBCISS), en los casos que por su naturaleza resulten convenientes para resolver una solicitud de actualización (inclusión, modificación o exclusión) de insumos para la salud, sin que tenga carácter vinculante.

Estos documentos contienen una evaluación objetiva e imparcial tanto de la información incluida en la solicitud como de la mejor evidencia disponible a nivel nacional e internacional sobre la seguridad, eficacia o efectividad comparativa y eficiencia del insumo propuesto para actualización del CBCISS, a la fecha de la realización de los análisis.

CENETEC no se responsabiliza de la interpretación, opinión, recomendaciones o acciones que pudieran derivarse del uso del presente análisis.

Este documento puede usarse solo con fines académicos y de investigación otorgando los créditos correspondientes; queda prohibido su uso con fines de lucro. La reproducción, copia o distribución en versiones impresas o electrónicas requiere la autorización previa del CENETEC.

Los integrantes de este Centro se declaran libres de conflicto de interés. Este documento se realizó con financiamiento y recursos de la Secretaría de Salud/Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud.

Análisis de la solicitud de inclusión de factor de crecimiento epidérmico humano recombinante (FCEhr). Medicamentos: Evaluación de tecnologías para la salud. México: Secretaría de Salud, Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud, 2018. https://www.gob.mx/salud/cenetec/acciones-y-programas/conceptos-basicos-de-evaluacion-de-tecnologias-para-la-salud

Recurso electrónico

Evaluación de Tecnologías para la Salud; factor de crecimiento epidérmico humano recombinante (FCEhr); pie diabético.

https://www.gob.mx/salud/cenetec/acciones-y-programas/conceptos-basicos-de-evaluacion-de-tecnologias-para-la-salud

https://www.gob.mx/salud/cenetec/acciones-y-programas/conceptos-basicos-de-evaluacion-de-tecnologias-para-la-salud


INTRODUCCIÓN

El documento de Consenso Internacional de Pie Diabético de 2007, editado por el Grupo Internacional de Trabajo del Pie Diabético (IWGDF, por sus siglas en inglés) define el pie diabético como “la ulceración, infección o destrucción de tejidos profundos asociadas a neuropatía y/o enfermedad arterial periférica en las extremidades inferiores que afecta a pacientes con diabetes mellitus (DM)”1.

La ulceración del pie diabético (UPD) es común y afecta, aproximadamente, de 15% a 25% de los pacientes durante toda su vida. Alrededor de 80% a 85% de las amputaciones de la extremidad inferior son precedidas por úlceras del pie2.

En la literatura se reportan diferentes clasificaciones para el pie diabético; entre las más utilizadas está la clasificación de Wagner o Meggitt-Wagner la cual valora tres parámetros: la profundidad de la úlcera, el grado de infección y el grado de necrosis.

Grado 0: no hay lesión, pie de riesgo. Grado 1: úlcera superficial que compromete

todo el espesor de la piel, pero no tejidos subyacentes.

Grado 2: úlcera profunda, penetrando hasta ligamentos y músculos, pero no compromete el hueso o la formación de abscesos.

Grado 3: úlcera profunda con celulitis o formación de abscesos, casi siempre con osteomielitis.

Grado 4: gangrena localizada. Grado 5: gangrena extensa que

compromete todo el pie3.

La UPD es una entidad compleja que requiere un abordaje multidisciplinario, integral y personalizado, que tiene como pilares fundamentales el control óptimo metabólico, cuidado efectivo de la herida, control de la infección, y restauración del flujo vascular, de ser necesario4.

El tratamiento específico de las UPD incluye:

Medidas generales como control glucémico, lavado, desbridamiento y uso de diferentes apósitos.

Terapia antimicrobiana, vía oral o intravenosa, de acuerdo a la severidad de la infección.

Tratamiento quirúrgico que puede abarcar desde el desbridamiento de tejidos necróticos, el drenaje de abscesos, la apertura de compartimentos infectados hasta la amputación mayor. También se puede considerar la revascularización en caso de que alguna extremidad presente isquemia5.

El efecto del factor de crecimiento epidérmico (FCE) ha sido ampliamente estudiado en el proceso de cicatrización. Estimula tanto la proliferación de fibroblastos como de células epiteliales. Presenta potente actividad mitogénica in-vivo sobre las células epidérmicas, musculares lisas de los vasos, fibroblastos y queratinocitos, entre otras6.

Esta molécula regula el crecimiento, la diferenciación y metabolismo de varias células. Estimula la migración y proliferación de fibroblastos que permiten la síntesis y depósito de colágeno. También son quimioatrayentes y mitógenos de células endoteliales y epiteliales6.

El uso del FCE, como adyuvante en otras terapias convencionales para el manejo del pie diabético para estimular la formación de tejido de granulación en pacientes con úlceras neuropáticas e isquémicas, en estadios 3 y 4 de la clasificación de Wagner con un área superior a 1 cm2, con condiciones tróficas mínimas, ausencia de infección e inflamación y en adecuado control metabólico y de estados comórbidos, se encuentra aprobado por la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS)7. No cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) ni de la European Medicines Agency (EMA).


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EVIDENCIA CLÍNICA

EFICACIA Dentro de la evidencia se seleccionaron tres estudios:

El primero, estudio de Yang (2016)8, revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con UPD (neuropática o isquémica) localizada debajo del tobillo o en el pie, severidad (escala de Wagner) 1 a 4, comparó el uso de factor de crecimiento epidérmico humano recombinante (FCEhr) tópico en 2 dosificaciones (25 µg y 75 µg) versus placebo. El desenlace evaluado para eficacia fue la curación completa de la UPD (odds ratio [OR] 4.36; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.48 a 12.81; p = .007, heterogeneidad [I2] = 60%).

Se incluyó un número pequeño de estudios, con diferentes poblaciones (pacientes con UPD Wagner 1, 2, 3 y 4), diferentes presentaciones para la administración del FCEhr (inyección intralesional y gel) así como diferentes dosis (25 µg y 75 µg).

El ensayo clínico aleatorizado (ECA) de mayor peso incluido en el metanálisis fue el de Fernández-Montequín (2009)9; es el único estudio que solo incluyó pacientes con UPD Wagner 3-4, sin embargo, los resultados de curación completa de la UPD de este único estudio (OR 1.66; IC del 95%: 0.83 a 3.34), tocan la línea de no efecto.

Al analizar la evaluación de riesgo de sesgo elaborada por los autores, se observa que esta fue realizada de forma inadecuada, comparada con otra revisión sistemática de Martí-Carvajal (2015)10 que incluyó los mismos ECAs, por lo cual la información reportada se deberá tomar con cautela.

El segundo, estudio de Fernández-Montequín (2009)9, ensayo clínico controlado con placebo, doble ciego en pacientes con UPD grado 3 o 4 de la escala de Wagner para evaluar el efecto en la cicatrización del FCEhr. Diseño en

paralelo de 3 brazos: grupo 1 (75 µg FCErh) 53 pacientes, grupo 2 (25 µg FCEhr) 48 pacientes, grupo 3 (placebo) 48 pacientes.

El análisis de eficacia se llevó a cabo con seis desenlaces, entre ellos:

UPD cerrada: grupo 1 = 41 (77.4%), grupo 2 = 25 (52.1%), grupo 3 = 27 (56.2%).

UPD cerrada sin recurrencias: grupo 1 = 40 (75.5%), grupo 2 = 25 (52.1%), grupo 3 = 25 (52.1%).

Semanas para el cierre completo: grupo 1 (14; IC del 95%: 11 a 17), grupo 2 (12; IC del 95%: 9 a 14), grupo 3 (20; IC del 95%: 14 a 25).

Amputaciones (úlceras neuropáticas): grupo 1 = 7 (1), grupo 2 = 10 (0), grupo 3 = 12 (5).

La población seleccionada para inclusión en este estudio pivotal no coincide con las características aprobadas en el Registro Sanitario, (adyuvante en otras terapias convencionales para el manejo del pie diabético para estimular la formación de tejido de granulación en pacientes con úlceras neuropáticas e isquémicas [el estudio incluyó pacientes con UPD isquémicas o neuropáticas] en estadios 3 [úlceras profundas más abscesos e incluso osteomielitis] o 4 [gangrena limitada] de la clasificación de Wagner con un área superior a 1 cm2, con condiciones tróficas mínimas [no se especifica en el estudio el estado trófico], ausencia de infección e inflamación [en el estudio no se excluyeron pacientes infectados] y en adecuado control metabólico [no hay reporte de hemoglobina glucosilada en el estudio] y de estados comórbidos), por lo que se deben tomar con cautela los resultados del mismo ya que su validez externa es dudosa.

Varios de los desenlaces de interés se reportaron de forma incompleta (por ejemplo. amputaciones) por lo que no se pudo realizar análisis estadístico, incurriendo en sesgo de reporte selectivo.


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Al realizar el cálculo (CENETEC) de riesgo relativo (RR) para el desenlace de amputaciones, con los datos mostrados se obtiene un RR de 0.53 (IC del 95%: 0.23 a 1.23), sin diferencia estadísticamente significativa en el número de amputaciones evitadas con el uso del FCEhr a una dosis de 75 µg comparado contra placebo; lo mismo sucede al compararlo contra FCEhr 25 µg (RR 0.63; IC del 95%: 0.23 a 1.56), resultado mostrado también en la revisión sistemática realizada por Martí-Carvajal (2015)10.

Los resultados del análisis por intención a tratar no son confiables ya que posterior a la aleatorización hubo reasignación de pacientes de acuerdo a la respuesta observada.

El estudio reportó una pérdida de 32.8% (49) pacientes por lo cual se incurre en el sesgo de reporte incompleto de datos.

El tercer estudio fue el de Yera-Alos (2013)11, estudio post-comercialización (fase 4) con duración de 4 años, en pacientes con UPD (isquémica y no isquémica) ≥1 cm2, grado 1 a 5 en la escala de Wagner, tratados con FCEhr. La efectividad se evaluó por medio de la granulación completa de la lesión la cual se reportó en el 75.9% de los pacientes, con una mediana de tiempo de 5 semanas (IC del 95%: 4.8 a 5.2), las amputaciones fueron reportadas en el 12% de los pacientes, y con una tasa anual de recaídas de 5%. Este estudio es una serie de casos sin un grupo control, por lo cual sus resultados pueden no ser atribuibles al FCEhr, tanto en efectividad como en seguridad.

En la evidencia adicional se presentó el estudio de Martí-Carvajal (2015)10, revisión sistemática con metanálisis de ECAs que compararan el uso de FC más estándar de tratamiento (terapia antimicrobiana, desbridamiento o apósitos para la herida) contra placebo o sin FC más estándar de tratamiento o que compara diferentes FC entre sí; en el tratamiento de la UPD (neurológica, vascular o combinada). Los resultados de eficacia reportaron cicatrización completa de la herida (RR 1.51; IC del 95%: 1.31 a

1.73; I2 = 51%), amputación de la extremidad inferior (RR 0.74; IC del 95%: 0.39 a 1.39; I2 = 0%). Para el desenlace de amputación se realizó un análisis por subgrupos con 2 ECAs (Fernández-Montequín9, 12) comparando 2 dosificaciones de FCEhr (25 µg y 75 µg) (RR 0.82; IC del 95%: 0.44 a 1.52; p = .52, I2 = 0%).

Los resultados reportados indican que los FC pueden aumentar la probabilidad de que ocurra la cicatrización completa de las UPD. Sin embargo, esta conclusión se basa en ECAs de baja calidad debido a la limitación en el diseño, la ejecución o ambos, y la inconsistencia.

El resultado de cicatrización completa de la herida se basa principalmente en la fórmula de curación de heridas derivadas de plaquetas (2 ECAs) y factor de crecimiento derivado de plaquetas humano recombinante (5 ECAs); cuyos ensayos fueron evaluados como de muy baja calidad y alto riesgo de sesgo.

La evaluación de riesgo de sesgo fue realizada correctamente; principalmente para el estudio de Fernández-Montequín (2009)9.

En el metanálisis de 2 ECAs de Fernández-Montequín (2009)9 y Holloway (1993)13 no se observa una clara evidencia respecto a que los factores de crecimiento reduzcan el riesgo de amputación de la extremidad inferior comparado con placebo o sin FC (RR 0.74; IC del 95%: 0.39 a 1.39; I2 = 0%).

En el análisis por subgrupos de Fernández-Montequín (2007)12, (2009)9, comparando dosis de 75 µg y 25 µg no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la reducción de amputaciones.

SEGURIDAD En Yang (2016)8, los eventos adversos (EA) se reportaron con una incidencia similar entre los grupos de FCEhr y placebo. El EA más común entre los estudios fue dolor (40 pacientes en el grupo FCEhr versus 36 en el grupo placebo).


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En Fernández-Montequín (2009)9, los EA se presentaron en el siguiente número de pacientes:

Cualquier EA: grupo 1 = 37 (69.8%), grupo 2 = 28 (58.3%), grupo 3 = 31 (64.5%).

EA severo (infecciones): grupo 1 = 4 (7%), grupo 2 = 4 (8.3%), grupo 3 = 2 (4.1%).

Los EA leves o moderados como dolor en el sitio de infección, sensación de ardor, temblores e infección local fueron los más frecuentes en los 3 grupos y en similares proporciones.

En Yera-Alos (2013)11, los EA más frecuentes fueron dolor en el sitio de administración, temblores sensación de ardor en el sitio de administración, infección local y fiebre. Durante el tiempo de tratamiento o seguimiento 352 (20%) pacientes murieron. La causa más frecuente fue desórdenes cardiovasculares 145 (41.2%) seguido de complicaciones de la diabetes 60 (17.0%), desordenes respiratorios 53 (15.1%), neumonía y bronconeumonía 49 (13.9%), infarto agudo de miocardio 37 (10.5%), evento vascular cerebral isquémico (EVC) y sus secuelas 33 (9.4%), complicaciones renales de la diabetes 30 (8.5%), cardiopatía isquémica 29 (8.2%) y neoplasias 28 (8.0%), entre otros. Durante el seguimiento 42 pacientes (2.3% del total de la muestra) fueron diagnosticados con neoplasia, la cual no había sido diagnosticada antes del tratamiento. Ninguna de ellas fue localizada en el sitio de tratamiento. El cáncer no estaba relacionado con el grado de exposición al tratamiento con FCEhr: todos estos pacientes habían recibido un ciclo de tratamiento; la exposición promedio fue de 535 μg de FCEhr (rango: 75 a 2100 μg).

En Martí-Carvajal (2015)10, los resultados no muestran una clara diferencia entre el grupo FC y placebo o sin FC en términos de EA (no graves y graves) (RR 0.98; IC del 95%: 0.79 a 1.22; p = .56, I2 = 0%).

Los resultados entre los estudios son concordantes, sin embargo, existen asociaciones que requieren ser más estudiadas como la presencia de neoplasias.

Hasta la fecha no se han emitido alertas sanitarias por parte de agencias reguladoras nacionales (COFEPRIS) o internacionales (FDA, EMA).

CONCLUSIONES DE LA EVIDENCIA CLÍNICA La evidencia analizada (muy baja calidad) del uso del FCEhr como adyuvante con otras terapias convencionales en el manejo del pie diabético para estimular la formación de tejido de granulación en pacientes con úlceras neuropáticas e isquémicas, en estadios 3 y 4 de la clasificación de Wagner con un área superior a 1 cm2, con condiciones tróficas mínimas, ausencia de infección e inflamación y estados comórbidos y en adecuado control metabólico, concluye una mayor eficacia (el área de la úlcera y porcentaje de granulación) del FCEhr más terapia convencional comparado contra placebo más terapia convencional; sin embargo, sin diferencia estadísticamente significativa en el número de amputaciones evitadas (buena calidad), con un perfil de seguridad del FCEhr aceptable (eventos adversos); aunque, existen asociaciones que requieren ser más estudiadas, como la presencia de neoplasias.

GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA

La guía del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2015)14, no recomienda el uso del FCE excepto que el paciente con UPD sea incluido en un ensayo clínico.

La guía del International Working Group on the Diabetic Foot (2015)15, menciona que no se deben usar agentes para mejorar la cicatrización de la herida, incluidos FC, por encima de los estándares aceptados de


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atención de buena calidad (recomendación fuerte, nivel de evidencia bajo).

La guía de la Canadian Diabetes Association (2013)16, menciona que actualmente faltan pruebas para respaldar el uso habitual de terapias complementarias de cicatrización de heridas, como FC tópico en UPD, pero pueden considerarse en heridas no cicatriciales y no isquémicas cuando se han agotado todas las demás opciones de tratamiento (Grado D, Nivel 4).

Las guías internacionales de International Diabetes Federation (2017)17 y Society for Vascular Surgery (2016)18, así como la guía “Manejo integral del pie diabético en adultos en el segundo nivel de atención” (2013)19, incluida en el Catálogo Maestro de Guías de Práctica Clínica del Sector Salud en México, no mencionan el uso del FCEhr en el tratamiento de la UPD.

EVALUACIONES DE TECNOLOGÍAS

No se encontraron reportes de evaluación de tecnologías actualizadas para la población objetivo establecida en el estudio.

IMPLICACIONES ECONÓMICAS

El estudio de evaluación económica disponible para este análisis fue de tipo costo efectividad, desde la perspectiva de las instituciones del sector público de México, del uso de FCEhr + terapia convencional (TC) en comparación con solo TC, en el tratamiento de pacientes con UPD, de grado de 3 o 4 en la escala de Wagner, con un área superior a 1 cm2, con condiciones tróficas mínimas, ausencia de infección e inflamación y en adecuado control metabólico y de estados comórbidos. Se consideró como medida principal de resultado en salud el número de pacientes que logran cicatrizar completamente la úlcera y como medida

secundaria el número de amputaciones evitadas en un horizonte temporal de un año. Adicionalmente, se presentó un análisis de impacto presupuestal para estimar el porcentaje que representa la incorporación del FCEhr (como coadyuvante de la TC) en el presupuesto en medicamentos de las instituciones de salud pública de México en un periodo de 5 años20.

El estudio concluye que el uso del FCEhr como coadyuvante en el tratamiento de pacientes con UPD, representa una opción costo efectiva dado que se encuentra por debajo de tres veces el PIB per cápita. Estos resultados son robustos ante variaciones de las principales variables de incertidumbre en los distintos análisis de sensibilidad llevados a cabo en el estudio20.

Por otra parte, los resultados del análisis del impacto presupuestal, muestran que la incorporación del FCEhr en el sector salud como coadyuvante de la TC en el tratamiento de pacientes con UPD con las características descritas en la población objetivo, requerirá una inversión promedio anual del 6.8% del presupuesto anual en medicamentos del sector, considerando una tasa de penetración del 3% anual, acumulable durante los cinco años del horizonte temporal.

Sin embargo, estos resultados deben ser tomados con cautela considerando las siguientes inconsistencias:

1. Las características de la población seleccionada en el estudio pivotal Fernández-Montequín (2009)9 incluyen pacientes con UPD isquémicas o neuropáticas, sin especificar el estado trófico ni el estado de control metabólico, no se excluyeron a pacientes con lesiones infectadas. Se observaron diferencias en esta población con respecto al Registro Sanitario, y con la población objetivo definida en el estudio de evaluación


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económica, causando incertidumbre en la validez externa del estudio

2. Las estimaciones propias del CENETEC del RR para el desenlace de amputaciones con los datos del estudio pivotal, demuestran que no existen diferencias estadísticamente significativas en el número de amputaciones evitadas con el uso del FCErh a una dosis de 75 µg comparado contra placebo, lo que invalida los resultados presentados en el estudio respecto al número de amputaciones evitadas (por cada 100 pacientes) con el uso del FCErh + TC en comparación con TC.

3. La relación costo efectividad incremental (RCEI) estimada para ambas medidas de resultados en salud considerados en el análisis, no cumple con el criterio de aceptabilidad establecido en la Guía para la Evaluación de Insumos (GEI) vigente para efectos de la inclusión al Cuadro Básico, la cual indica que la RCEI debe ser menor o igual que un PIB per cápita21.

4. En el análisis no se incluyó a la muerte como uno de los posibles estados de salud, lo que podría sobrestimar el número de pacientes con cicatrización completa y/o el número de amputaciones evitadas, y por lo tanto, también el costo total de los tratamientos considerados en el análisis, en beneficio al tratamiento con FCEhr.

5. El impacto presupuestal representa solo a los pacientes adultos afiliados a alguna institución pública del sistema de salud con diagnóstico previo de DM con UPD en estadios 3 y 4 de la clasificación de Wagner (sin considerar el resto de las características definidas para la población objetivo del estudio).

6. Existe incertidumbre asociada a la falta de conocimiento del comportamiento real a largo plazo del tratamiento con FCEhr (se requiere un monitoreo prolongado de los pacientes bajo tratamiento).

REFERENCIAS

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21. Consejo de Salubridad General. Comisión Interinstitucional del Cuadro Básico de Insumos del Sector Salud. Guía de Evaluación de Insumos para la Salud. Ciudad de México; diciembre 2017.


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