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ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ReFacto 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA ReFacto se prepara como polvo liofilizado para solución inyectable conteniendo nominalmente: 250 UI de moroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante) por vial. El producto reconstituido con 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v como disolvente contiene aproximadamente 62,5 UI/ml de moroctocog alfa. La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea por comparación con el estándar internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La actividad específica de ReFacto es aproximadamente de 13000 UI/mg de proteína. ReFacto contiene factor VIII de coagulación recombinante (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa es una proteína purificada que posee 1438 aminoácidos. Tiene una secuencia de aminoácidos comparable con la forma de 90 + 80 kDa del factor VIII (p. ej. dominio B suprimido), y modificaciones post-translacionales que son similares a las de la molécula plasmática. El factor VIII de coagulación recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO). ReFacto no se purifica a partir de sangre humana y no contiene conservantes ni componentes humanos o animales añadidos en su formulación final. En cuanto a los excipientes, ver el apartado 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas ReFacto está indicado para el control y prevención de los episodios hemorrágicos y como profilaxis habitual y quirúrgica en los pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII o hemofilia clásica). ReFacto no contiene factor de von Willebrand y, por lo tanto, no está indicado en la enfermedad de von Willebrand. 4.2 Posología y forma de administración Posología

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ReFacto es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluyendo recién nacidos. La dosificación y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia del factor VIII, la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. Las dosis administradas deben calcularse según la respuesta clínica del paciente. En presencia de un inhibidor, pueden necesitarse dosis más altas o el tratamiento específico adecuado. No se ha estudiado en ensayos clínicos el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII corresponde aproximadamente a la cantidad de factor VIII en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl por UI/kg administrada. La dosis necesaria se determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (%)

x 0,5 UI/kg Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía:

Tipo de hemorragia

Nivel de factor VIII requerido (%)

Frecuencia de dosificación (h)/ Duración de la terapia (d)

Leves Hemartrosis precoz, sangrado muscular, de tejidos blandos y oral superficiales

20-40

Repetir cada 12 ó 24 horas, según sea necesario, hasta que se detengan. Al menos 1 día, dependiendo de la gravedad de la hemorragia.

Moderadas Hemorragias intramusculares. Traumatismos encefálicos leves. Cirugía menor, incluyendo extracciones dentales. Hemorragias en la cavidad oral.

30-60

Repetir la infusión cada 12-24 horas durante 3-4 días o hasta la cicatrización correcta de la herida. Para extracciones dentales, puede ser suficiente una sola infusión combinada con terapia antifibrinolítica oral en una hora.

Graves Sangrado gastrointestinal. Hemorragias intracraneales, intraabdominales o intratorácicas. Fracturas. Cirugía mayor.

60-100

Repetir la infusión cada 8-24 horas hasta que el riesgo desaparezca o hasta la cicatrización adecuada de la herida en el caso de cirugía. Continuar la terapia durante un mínimo de siete días más.

Se recomienda una monitorización precisa de la terapia de sustitución por medio de análisis de coagulación (actividad plasmática de factor VIII), particularmente en las intervenciones quirúrgicas. El producto se etiqueta según el ensayo cromogénico y, si la situación clínica lo indica, deben determinarse los niveles sanguíneos de factor VIII utilizando el ensayo cromogénico. Se puede aplicar el ensayo de coagulación en una fase si no se dispone del ensayo cromogénico, pero hay que tener en cuenta que el ensayo de coagulación en una fase proporciona resultados más bajos que los valores obtenidos con el ensayo cromogénico.

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En la profilaxis rutinaria para impedir hemorragias musculoesqueléticas espontáneas en pacientes con hemofilia A deben administrarse dosis de 10 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal, al menos dos veces por semana. En lactantes y niños puede ser necesario un intervalo de dosificación más corto o dosis mayores. En los pacientes que utilizan ReFacto se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se obtienen los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si el sangrado no se controla con la dosis adecuada, deben realizarse ensayos para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII. Si el inhibidor está presente en niveles menores de 10 Unidades Bethesda (UB) por ml, la administración adicional de Factor Antihemofílico puede neutralizarlo. Los títulos de inhibidor mayores de 10 Unidades Bethesda por ml hacen impracticable el control de la hemostasia con factor VIII, porque se necesitarían dosis muy grandes. En tal caso, se debe administrar un tratamiento anti-inhibidor específico. Método de administración El tratamiento con ReFacto debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia A. ReFacto se administra en inyección intravenosa (IV) tras la reconstitución del polvo liofilizado para inyección con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v (suministrado). La solución reconstituida debe utilizarse en las tres horas siguientes. ReFacto debe administrarse vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administración vendrá determinada por la respuesta del paciente. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad marcada conocida a la sustancia activa o a las proteínas de ratón, hámster o bovinas, o a cualquiera de los excipientes. 4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo Al igual que con cualquier producto proteínico intravenoso, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen urticaria generalizada, opresión en el pecho, , silbidos al respirar, hipotensión y anafilaxia. Si se presenta una reacción alérgica o anafiláctica, se debe interrumpir inmediatamente la administración de ReFacto y administrar el tratamiento médico adecuado, que puede incluir tratamiento para el shock. Se han detectado anticuerpos neutralizantes de la actividad (inhibidores) en los pacientes que reciben productos que contienen factor VIII de coagulación. Si no se obtienen los niveles de factor antihemofílico esperados, o si el sangrado no se controla con la dosis adecuada, deben realizarse las pruebas de laboratorio adecuadas para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII. Al igual que con todos los productos con factor VIII de coagulación, se debe controlar el desarrollo de inhibidores en los pacientes previamente no tratados, que se titularán en Unidades Bethesda utilizando las pruebas biológicas adecuadas. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se ha realizado ningún estudio formal de interacciones medicamentosas con ReFacto. 4.6 Embarazo y lactancia

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No se han realizado estudios de reproducción animal o lactancia con ReFacto. Se desconoce si ReFacto puede afectar a la capacidad reproductora o causar daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. ReFacto sólo debe administrarse a las mujeres embarazadas o en períodos de lactancia si el beneficio es claramente superior al riesgo. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria. 4.8 Reacciones adversas Al igual que con la administración de cualquier producto por vía intravenosa, pueden observarse las siguientes reacciones tras la administración: cefalea, fiebre, escalofríos, rubor, náuseas, vómitos, letargo o manifestaciones de reacciones alérgicas. En el curso de los ensayos clínicos con ReFacto, se observaron 72 reacciones adversas probable o posiblemente relacionadas con el tratamiento en 32.013 perfusiones (0,2%). Estas fueron náuseas, disnea, acceso venoso, complicaciones del catéter, dolor de cabeza, parestesia, elevación de transaminasas, alteraciones del gusto, fiebre, vértigo, escalofríos, reacción en el lugar de la inyección, somnolencia, fatiga, sudoración, dolor, anafilaxia, acné, prurito, enrojecimiento cutáneo, visión borrosa, anorexia, gastritis, gastroenteritis, taquicardia, tos, trauma, moniliasis, aumento de la bilirrubina, elevación ligera de la isoenzima muscular y cardíaca creatina fosfoquinasa (CK MB) y debilidad muscular. La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es bien conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Veintinueve de 101 (29%) pacientes no tratados previamente (PNTP) desarrollaron un inhibidor: 10 de 101 (10%) con un título alto (> 10 U.B.) y 19 de 101 (19%) con un título bajo (< 10 U.B.). Uno de los 112 (0,8%) pacientes tratados previamente (PTP) desarrolló un inhibidor después de 93 días de exposición a ReFacto. Si tiene lugar alguna reacción adversa que pueda relacionarse con la administración de ReFacto, debe disminuirse la velocidad de la infusión e incluso detenerse, según lo indique la respuesta del paciente. 4.9 Sobredosis No se han comunicado casos de sobredosis con ReFacto. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Factor VIII de coagulación de la sangre, antihemorrágico; Código ATC: B02BD02 ReFacto (factor VIII de coagulación recombinante) es una glucoproteína con un peso molecular aproximado de 170.000 Dalton, que consta de 1438 aminoácidos. ReFacto es una sustancia recombinante basada en el ADN que posee características funcionales comparables a las del factor VIII endógeno. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión de factor X a factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. A continuación, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, formándose el coágulo. La actividad del factor VIII se reduce mucho en los pacientes con hemofilia A, y por ello es necesaria la

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terapia de sustitución. 5.2 Propiedades farmacocinéticas En un estudio farmacocinético cruzado utilizando el método cromogénico en dieciocho (18) pacientes previamente tratados, la vida media circulante promedio de ReFacto fue de 14,1 ± 4,5 horas (rango, 8,3-26,3), que no es significativamente diferente de la del factor antihemofílico (humano) derivado del plasma Hemofil®M, que tiene una vida media circulante promedio de 13,1 ± 3,5 horas (rango, 8,3-22,3). La recuperación media in vivo de ReFacto en plasma también fue de 2,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg (rango, 2,2-3,9), comparable a la recuperación media en plasma observada para el FAHdp de 2,7 ± 0,4 (n=18) UI/dl por UI/kg (rango, 2,0-3,5). Los resultados obtenidos de este estudio farmacocinético controlado, usando un laboratorio central para el análisis de muestras de plasma, mostraron que el ensayo en una fase daba resultados que eran aproximadamente el 50% de los valores obtenidos con el ensayo cromogénico. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron en otros estudios clínicos mediante el método cromogénico en los pacientes tratados previamente (PTP) y en los no tratados previamente (PNTP). En PTP (n=87), ReFacto tuvo una recuperación de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (rango, 1,2-3,9). En PNTP (n=46), ReFacto tuvo una recuperación media de 1,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg (rango, 0,3-3,2). La vida media de eliminación promedio modificada de ReFacto en PTP (n=70) es de 10,5 ± 2,6 horas. La vida media de eliminación promedio modificada de ReFacto en PNTP (n=11) fue de 7,6 ± 2,7 horas. La recuperación y la vida media promedio no variaron en el tiempo (12 meses), tanto en PTP como en PNTP. 5.3 Datos preclínicos de seguridad En los estudios preclínicos, se utilizó ReFacto para restablecer la hemostasia de forma segura y eficaz. En los estudios toxicológicos con dosis repetidas realizados en animales, ReFacto y el factor VIII derivado de plasma presentaron perfiles toxicológicos similares. ReFacto no muestra propiedades genotóxicas en el ensayo de micronúcleos de ratón. No se han realizado otros estudios sobre mutagenicidad, ni investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones de la fertilidad ni desarrollo fetal. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes Polvo Sacarosa Cloruro cálcico L-histidina Polisorbato 80 Cloruro sódico Disolvente Cloruro sódico 6.2 Incompatibilidades

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ReFacto no debe mezclarse con otros medicamentos. Sólo deben utilizarse los accesorios de inyección que se suministran. ReFacto no debe mezclarse con otras soluciones para perfusión. 6.3 Período de validez 2 años. La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente, o en las tres horas siguientes. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar entre 2-8ºC. No congelar. Cuando proceda a su administración ambulatoria, el producto se puede mantener a temperatura ambiente (no conservar por encima de 25º C) durante un único período de 3 meses como máximo. El producto no debe volver a refrigerarse después de estar conservado a temperatura ambiente. Para su conservación, deberá evitarse la exposición prolongada del vial de ReFacto a la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente El sistema envase-cierre de ReFacto consta de un vial de inyección, de vidrio tipo I de 10 ml, tapado con un tapón de goma de bromobutilo y sellado con un cierre de tipo «flip-off». Cada vial de ReFacto va acompañado de un vial de 8 ml que contiene 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v, junto con los accesorios necesarios para su reconstitución y administración (aguja de doble punta, aguja con filtro, torundas con alcohol, sistema de perfusión y jeringa desechable). 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación No debe utilizarse después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta. Reconstituir el polvo liofilizado para inyección ReFacto con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v suministrada, utilizando la aguja estéril de doble punta. Girar suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo. Una vez reconstituida, la solución se aspira con una jeringa estéril desechable a través de la aguja con filtro estéril (suministrada). La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de decoloración. Una vez reconstituido, el producto debe utilizarse en el plazo de 3 horas. Todo producto no utilizado y el material de desecho deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Genetics Institute of Europe B.V.

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Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemania

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ReFacto 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA ReFacto se prepara como polvo liofilizado para solución inyectable conteniendo nominalmente: 500 UI de moroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante) por vial. El producto reconstituido con 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v como disolvente contiene aproximadamente 125 UI/ml de moroctocog alfa. La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea por comparación con el estándar internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La actividad específica de ReFacto es aproximadamente de 13000 UI/mg de proteína. ReFacto contiene factor VIII de coagulación recombinante (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa es una proteína purificada que posee 1438 aminoácidos. Tiene una secuencia de aminoácidos comparable con la forma de 90 + 80 kDa del factor VIII (p. ej. dominio B suprimido), y modificaciones post-translacionales que son similares a las de la molécula plasmática. El factor VIII de coagulación recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO). ReFacto no se purifica a partir de sangre humana y no contiene conservantes ni componentes humanos o animales añadidos en su formulación final. En cuanto a los excipientes, ver el apartado 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas ReFacto está indicado para el control y prevención de los episodios hemorrágicos y como profilaxis habitual y quirúrgica en los pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII o hemofilia clásica). ReFacto no contiene factor de von Willebrand y, por lo tanto, no está indicado en la enfermedad de von Willebrand. 4.2 Posología y forma de administración Posología

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ReFacto es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluyendo recién nacidos. La dosificación y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia del factor VIII, la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. Las dosis administradas deben calcularsesegún la respuesta clínica del paciente. En presencia de un inhibidor, pueden necesitarse dosis más altas o el tratamiento específico adecuado. No se ha estudiado en ensayos clínicos el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII corresponde aproximadamente a la cantidad de factor VIII en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl por UI/kg administrada. La dosis necesaria se determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (%)

x 0,5 UI/kg Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía:

Tipo de hemorragia

Nivel de factor VIII requerido (%)

Frecuencia de dosificación (h)/ Duración de la terapia (d)

Leves Hemartrosis precoz, sangrado muscular, de tejidos blandos y oral superficiales

20-40

Repetir cada 12 ó 24 horas, según sea necesario, hasta que se detengan. Al menos 1 día, dependiendo de la gravedad de la hemorragia.

Moderadas Hemorragias intramusculares. Traumatismos encefálicos leves. Cirugía menor, incluyendo extracciones dentales. Hemorragias en la cavidad oral.

30-60

Repetir la infusión cada 12-24 horas durante 3-4 días o hasta la cicatrización correcta de la herida. Para extracciones dentales, puede ser suficiente una sola infusión combinada con terapia antifibrinolítica oral en una hora.

Graves Sangrado gastrointestinal. Hemorragias intracraneales, intraabdominales o intratorácicas. Fracturas. Cirugía mayor.

60-100

Repetir la infusión cada 8-24 horas hasta que el riesgo desaparezca o hasta la cicatrización adecuada de la herida en el caso de cirugía. Continuar la terapia durante un mínimo de siete días más.

Se recomienda una monitorización precisa de la terapia de sustitución por medio de análisis de coagulación (actividad plasmática de factor VIII), particularmente en las intervenciones quirúrgicas. El producto se etiqueta según elensayo cromogénico y, si la situación clínica lo indica, deben determinarse los niveles sanguíneos de factor VIII utilizando el ensayo cromogénico. Se puede aplicar el ensayo de coagulación en una fase si no se dispone del ensayo cromogénico, pero hay que tener en cuenta que el ensayo de coagulación en una fase proporciona resultados más bajos que los valores obtenidos con el ensayo cromogénico. En la profilaxis rutinaria para impedir hemorragias musculoesqueléticas espontáneas en pacientes con hemofilia A deben administrarse dosis de 10 a 50 UI de factor VIII por kg de

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peso corporal, al menos dos veces por semana. En lactantes y niños puede ser necesario un intervalo de dosificación más corto o dosis mayores. En los pacientes que utilizan ReFacto se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se obtienen los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si el sangrado no se controla con la dosis adecuada, deben realizarse ensayos para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII. Si el inhibidor está presente en niveles menores de 10 Unidades Bethesda (UB) por ml, la administración adicional de Factor Antihemofílico puede neutralizarlo. Los títulos de inhibidor mayores de 10 Unidades Bethesda por ml hacen impracticable el control de la hemostasia con factor VIII, porque se necesitarían dosis muy grandes. En tal caso, se debe administrar un tratamiento anti-inhibidor específico.

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Método de administración El tratamiento con ReFacto debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia A. ReFacto se administra en inyección intravenosa (IV) tras la reconstitución del polvo liofilizado para inyección con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v (suministrado). La solución reconstituida debe utilizarse en las tres horas siguientes. ReFacto debe administrarse vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administración vendrá determinada por la respuesta del paciente. 4.3 Contraindicaciones Marcada hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a las proteínas de ratón, hámster o bovinas, o a cualquiera de los excipientes. 4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo Al igual que con cualquier producto proteínico intravenoso, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen urticaria generalizada, opresión en el pecho, , silbidos al respirar, hipotensión y anafilaxia. Si se presenta una reacción alérgica o anafiláctica, se debe interrumpir inmediatamente la administración de ReFacto y administrar el tratamiento médico adecuado, que puede incluir tratamiento para el shock. Se han detectado anticuerpos neutralizantes de la actividad (inhibidores) en los pacientes que reciben productos que contienen factor VIII de coagulación. Si no se obtienen los niveles de factor antihemofílico esperados, o si el sangrado no se controla con la dosis adecuada, deben realizarse las pruebas de laboratorio adecuadas para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII. Al igual que con todos los productos con factor VIII de coagulación, se debe controlar el desarrollo de inhibidores en los pacientes previamente no tratados, que se titularán en Unidades Bethesda utilizando las pruebas biológicas adecuadas. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se ha realizado ningún estudio formal de interacciones medicamentosas con ReFacto. 4.6 Embarazo y lactancia No se han realizado estudios de reproducción animal o lactancia con ReFacto. Se desconoce si ReFacto puede afectar a la capacidad reproductora o causar daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. ReFacto sólo debe administrarse a las mujeres embarazadas o en períodos de lactancia si el beneficio es claramente superior al riesgo. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria. 4.8 Reacciones adversas

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Al igual que con la administración de cualquier producto por vía intravenosa, pueden observarse las siguientes reacciones tras la administración: cefalea, fiebre, escalofríos, rubor, náuseas, vómitos, letargo o manifestaciones de reacciones alérgicas. En el curso de los ensayos clínicos con ReFacto, se observaron 72 reacciones adversas probable o posiblemente relacionadas con el tratamiento en 32.013 perfusiones (0,2%). Estas fueron náuseas, disnea, acceso venoso, complicaciones del catéter, dolor de cabeza, parestesia, elevación de transaminasas, alteraciones del gusto, fiebre, vértigo, escalofríos, reacción en el lugar de la inyección, somnolencia, fatiga, sudoración, dolor, anafilaxia, acné, prurito, enrojecimiento cutáneo, visión borrosa, anorexia, gastritis, gastroenteritis, taquicardia, tos, trauma, moniliasis, aumento de la bilirrubina, elevación ligera de la isoenzima muscular y cardíaca de la creatina fosfoquinasa, (CK MB) y debilidad muscular. La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es bien conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Veintinueve de 101 (29%) pacientes no tratados previamente (PNTP) desarrollaron un inhibidor: 10 de 101 (10%) con un título alto (> 10 U.B.) y 19 de 101 (19%) con un título bajo (< 10 U.B.). Uno de los 112 (0,8%) pacientes tratados previamente (PTP) desarrolló un inhibidor después de 93 días de exposición a ReFacto. Si tiene lugar alguna reacción adversa que pueda relacionarse con la administración de ReFacto, debe disminuirse la velocidad de la infusión e incluso detenerse, según lo indique la respuesta del paciente. 4.9 Sobredosis No se han comunicado casos de sobredosis con ReFacto. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Factor VIII de coagulación de la sangre, antihemorrágico; Código ATC: B02BD02 ReFacto (factor VIII de coagulación recombinante) es una glucoproteína con un peso molecular aproximado de 170.000 Dalton, que consta de 1438 aminoácidos. ReFacto es una sustancia recombinante basada en el ADN que posee características funcionales comparables a las del factor VIII endógeno. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión de factor X a factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. A continuación, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, formándose el coágulo. La actividad del factor VIII se reduce mucho en los pacientes con hemofilia A, y por ello es necesaria la terapia de sustitución. 5.2 Propiedades farmacocinéticas En un estudio farmacocinético cruzado utilizando el método cromogénico en dieciocho (18) pacientes previamente tratados, la vida media circulante promedio de ReFacto fue de 14,1 ± 4,5 horas (rango, 8,3-26,3), que no es significativamente diferente de la del factor antihemofílico (humano) derivado del plasma Hemofil®M, que tiene una vida media circulante promedio de 13,1 ± 3,5 horas (rango, 8,3-22,3). La recuperación media in vivo de ReFacto en plasma también fue de 2,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg (rango, 2,2-3,9), comparable a la

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recuperación media en plasma observada para el FAHdp de 2,7 ± 0,4 (n=18) UI/dl por UI/kg (rango, 2,0-3,5). Los resultados obtenidos de este estudio farmacocinético controlado, usando un laboratorio central para el análisis de muestras de plasma, mostraron que el ensayo en una fase daba resultados que eran aproximadamente el 50% de los valores obtenidos con el ensayo cromogénico. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron en otros estudios clínicos mediante el método cromogénico en los pacientes tratados previamente (PTP) y en los no tratados previamente (PNTP). En PTP (n=87), ReFacto tuvo una recuperación de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (rango, 1,2-3,9). En PNTP (n=46), ReFacto tuvo una recuperación media de 1,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg (rango, 0,3-3,2). La vida media de eliminación promedio modificada de ReFacto en PTP (n=70) es de 10,5 ± 2,6 horas. La vida media de eliminación promedio modificada de ReFacto en PNTP (n=11) fue de 7,6 ± 2,7 horas. La recuperación y la vida media promedio no variaron en el tiempo (12 meses), tanto en PTP como en PNTP. 5.3 Datos preclínicos de seguridad En los estudios preclínicos, se utilizó ReFacto para restablecer la hemostasia de forma segura y eficaz. En los estudios toxicológicos con dosis repetidas realizados en animales, ReFacto y el factor VIII derivado de plasma presentaron perfiles toxicológicos similares. ReFacto no muestra propiedades genotóxicas en el ensayo de micronúcleos de ratón. No se han realizado otros estudios sobre mutagenicidad, ni investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones de la fertilidad ni desarrollo fetal. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes Polvo Sacarosa Cloruro cálcico L-histidina Polisorbato 80 Cloruro sódico Disolvente Cloruro sódico 6.2 Incompatibilidades ReFacto no debe mezclarse con otros medicamentos. Sólo deben utilizarse los accesorios de inyección que se suministran. ReFacto no debe mezclarse con otras soluciones para perfusión. 6.3 Período de validez 2 años. La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente, o en las tres horas siguientes. 6.4 Precauciones especiales de conservación

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Conservar entre 2-8ºC. No congelar. Cuando proceda a su administración ambulatoria, el producto se puede mantener a temperatura ambiente (no conservar por encima de 25º C) durante un único período de 3 meses como máximo. El producto no debe volver a refrigerarse después de estar conservado a temperatura ambiente. Para suconservación, deberá evitarse la exposición prolongada del vial de ReFacto a la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente El sistema envase-cierre de ReFacto consta de un vial de inyección, de vidrio tipo I de 10 ml, tapado con un tapón de goma de bromobutilo y sellado con un cierre de tipo «flip-off». Cada vial de ReFacto va acompañado de un vial de 8 ml que contiene 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v, junto con los accesorios necesarios para su reconstitución y administración (aguja de doble punta, aguja con filtro, torundas con de alcohol, sistema de perfusión y jeringa desechable). 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación No debe utilizarse después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta. Reconstituir el polvo liofilizado para inyección ReFacto con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v suministrada, utilizando la aguja estéril de doble punta. Girar suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo. Una vez reconstituida, la solución se aspira con una jeringa estéril desechable a través de la aguja con filtro estéril (suministrada). La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de decoloración. Una vez reconstituido, el producto debe utilizarse en el plazo de 3 horas. Todo producto no utilizado y el material de desecho deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemania

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

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10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ReFacto 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA ReFacto se prepara como polvo liofilizado para solución inyectable conteniendo nominalmente: 1000 UI de moroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante) por vial. El producto reconstituido con 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v como disolvente contiene aproximadamente 250 UI/ml de moroctocog alfa. La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea por comparación con el estándar internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La actividad específica de ReFacto es aproximadamente de 13000 UI/mg de proteína. ReFacto contiene factor VIII de coagulación recombinante (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa es una proteína purificada que posee 1438 aminoácidos. Tiene una secuencia de aminoácidos comparable con la forma de 90 + 80 kDa del factor VIII (p. ej. dominio B suprimido), y modificaciones post-translacionales que son similares a las de la molécula plasmática. El factor de coagulación VIII recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO). ReFacto no se purifica a partir de sangre humana y no contiene conservantes ni componentes humanos o animales añadidos en su formulación final. En cuanto a los excipientes, ver el apartado 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas ReFacto está indicado para el control y prevención de los episodios hemorrágicos y como profilaxis habitual y quirúrgica en los pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII o hemofilia clásica). ReFacto no contiene factor de von Willebrand y, por lo tanto, no está indicado en la enfermedad de von Willebrand. 4.2 Posología y forma de administración Posología

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ReFacto es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluyendo recién nacidos. La dosificación y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia del factor VIII, la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. Las dosis administradas deben calcularsesegún la respuesta clínica del paciente. En presencia de un inhibidor, pueden necesitarse dosis más altas o el tratamiento específico adecuado. No se ha estudiado en ensayos clínicos el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII corresponde aproximadamente a la cantidad de factor VIII en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que una Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl por UI/kg administrada. La dosis necesaria se determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (%)

x 0,5 UI/kg Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía:

Tipo de hemorragia

Nivel de factor VIII requerido (%)

Frecuencia de dosificación (h)/ Duración de la terapia (d)

Leves Hemartrosis precoz, sangrado muscular, de tejidos blandos y oral superficiales

20-40

Repetir cada 12 ó 24 horas, según sea necesario, hasta que se detengan. Al menos 1 día, dependiendo de la gravedad de la hemorragia.

Moderadas Hemorragias intramusculares. Traumatismos encefálicos leves. Cirugía menor, incluyendo extracciones dentales. Hemorragias en la cavidad oral.

30-60

Repetir la infusión cada 12-24 horas durante 3-4 días o hasta la cicatrización correcta de la herida. Para extracciones dentales, puede ser suficiente una sola infusión combinada con terapia antifibrinolítica oral en una hora.

Graves Sangrado gastrointestinal. Hemorragias intracraneales, intraabdominales o intratorácicas. Fracturas. Cirugía mayor.

60-100

Repetir la infusión cada 8-24 horas hasta que el riesgo desaparezca o hasta la cicatrización adecuada de la herida en el caso de cirugía. Continuar la terapia durante un mínimo de siete días más.

Se recomienda una monitorización precisa de la terapia de sustitución por medio de análisis de coagulación (actividad plasmática de factor VIII), particularmente en las intervenciones quirúrgicas. El producto se etiqueta según elensayo cromogénico y, si la situación clínica lo indica, deben determinarse los niveles sanguíneos de factor VIII utilizando el ensayo cromogénico. Se puede aplicar el ensayo de coagulación en una fase si no se dispone del ensayo cromogénico, pero hay que tener en cuenta que el ensayo de coagulación en una fase proporciona resultados más bajos que los valores obtenidos con el ensayo cromogénico.

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En la profilaxis rutinaria para impedir hemorragias musculoesqueléticas espontáneas en pacientes con hemofilia A deben administrarse dosis de 10 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal, al menos dos veces por semana. En lactantes y niños puede ser necesario un intervalo de dosificación más corto o dosis mayores. En los pacientes que utilizan ReFacto se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se obtienen los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si el sangrado no se controla con la dosis adecuada, deben realizarse ensayos para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII. Si el inhibidor está presente en niveles menores de 10 Unidades Bethesda (UB) por ml, la administración adicional de Factor Antihemofílico puede neutralizarlo. Los títulos de inhibidor mayores de 10 Unidades Bethesda por ml hacen impracticable el control de la hemostasia con factor VIII, porque se necesitarían dosis muy grandes. En tal caso, se debe administrar un tratamiento anti-inhibidor específico. Método de administración El tratamiento con ReFacto debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia A. ReFacto se administra en inyección intravenosa (IV) tras la reconstitución del polvo liofilizado para inyección con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v (suministrado). La solución reconstituida debe utilizarse en las tres horas siguientes. ReFacto debe administrarse vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administración vendrá determinada por la respuesta del paciente. 4.3 Contraindicaciones Marcada hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a las proteínas de ratón, hámster o bovinas, o a cualquiera de los excipientes. 4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo Al igual que con cualquier producto proteínico intravenoso, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen urticaria generalizada, opresión en el pecho, , silbidos al respirar, hipotensión y anafilaxia. Si se presenta una reacción alérgica o anafiláctica, se debe interrumpir inmediatamente la administración de ReFacto y administrar el tratamiento médico adecuado, que puede incluir tratamiento para el shock. Se han detectado anticuerpos neutralizantes de la actividad (inhibidores) en los pacientes que reciben productos que contienen factor VIII de coagulación. Si no se obtienen los niveles de factor antihemofílico esperados, o si el sangrado no se controla con la dosis adecuada, deben realizarse las pruebas de laboratorio adecuadas para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII. Al igual que con todos los productos con factor VIII de coagulación, se debe controlar el desarrollo de inhibidores en los pacientes previamente no tratados, que se titularán en Unidades Bethesda utilizando las pruebas biológicas adecuadas. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se ha realizado ningún estudio formal de interacciones medicamentosas con ReFacto. 4.6 Embarazo y lactancia

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No se han realizado estudios de reproducción animal o lactancia con ReFacto . Se desconoce si ReFacto puede afectar a la capacidad reproductora o causar daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. ReFacto sólo debe administrarse a las mujeres embarazadas o en períodos de lactancia si el beneficio es claramente superior al riesgo. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria. 4.8 Reacciones adversas Al igual que con la administración de cualquier producto por vía intravenosa, pueden observarse las siguientes reacciones tras la administración: cefalea, fiebre, escalofríos, rubor, náuseas, vómitos, letargo o manifestaciones de reacciones alérgicas. En el curso de los ensayos clínicos con ReFacto, se observaron 72 reacciones adversas probable o posiblemente relacionadas con el tratamiento en 32.013 perfusiones (0,2%). Estas fueron náuseas, disnea, acceso venoso, complicaciones del catéter, dolor de cabeza, parestesia, elevación de transaminasas, alteraciones del gusto, fiebre, vértigo, escalofríos, reacción en el lugar de la inyección, somnolencia, fatiga, sudoración, dolor, anafilaxia, acné, prurito, enrojecimiento cutáneo, visión borrosa, anorexia, gastritis, gastroenteritis, taquicardia, tos, trauma, moniliasis, aumento de la bilirrubina, elevación ligera de la isoenzima muscular y cardíaco creatina fosfoquinasa, (CK MB) y debilidad muscular. La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es bien conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Veintinueve de 101 (29%) pacientes no tratados previamente (PNTP) desarrollaron un inhibidor: 10 de 101 (10%) con un título alto (> 10 UB) y 19 de 101 (19%) con un título bajo (< 10 U.B.). Uno de los 112 (0,8%) pacientes tratados previamente (PTP) desarrolló un inhibidor después de 93 días de exposición a ReFacto. Si tiene lugar alguna reacción adversa que pueda relacionarse con la administración de ReFacto, debe disminuirse la velocidad de la infusión e incluso detenerse, según lo indique la respuesta del paciente. 4.9 Sobredosis No se han comunicado casos de sobredosis con ReFacto. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Factor VIII de coagulación de la sangre, antihemorrágico; Código ATC: B02BD02 ReFacto (factor de coagulación VIII SQ [rVIII-SQ] recombinante) es una glucoproteína con un peso molecular aproximado de 170.000 Dalton, que consta de 1438 aminoácidos. ReFacto es una sustancia recombinante basada en el ADN que posee características funcionales comparables a las del factor VIII endógeno. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión de factor X a factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. A continuación, la trombina convierte el

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fibrinógeno en fibrina, formándose el coágulo. La actividad del factor VIII se reduce mucho en los pacientes con hemofilia A, y por ello es necesaria la terapia de sustitución. 5.2 Propiedades farmacocinéticas En un estudio farmacocinético cruzado utilizando el método cromogénico en dieciocho (18) pacientes previamente tratados, la vida media circulante promedio de ReFacto fue de 14,1 ± 4,5 horas (rango, 8,3-26,3), que no es significativamente diferente de la del factor antihemofílico (humano) derivado del plasma Hemofil®M, que tiene una vida media circulante promedio de 13,1 ± 3,5 horas (rango, 8,3-22,3). La recuperación media in vivo de ReFacto en plasma también fue de 2,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg (rango, 2,2-3,9), comparable a la recuperación media en plasma observada para el FAHdp de 2,7 ± 0,4 (n=18) UI/dl por UI/kg (rango, 2,0-3,5). Los resultados obtenidos de este estudio farmacocinético controlado, usando un laboratorio central para el análisis de muestras de plasma, mostraron que el ensayo en una fase daba resultados que eran aproximadamente el 50% de los valores obtenidos con el ensayo cromogénico. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron en otros estudios clínicos mediante el método cromogénico en los pacientes tratados previamente (PTP) y en los no tratados previamente (PNTP). En PTP (n=87), ReFacto tuvo una recuperación de 2,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (rango, 1,2-3,9). En PNTP (n=46), ReFacto tuvo una recuperación media de 1,9 ± 0,5 UI/dl por UI/kg (rango, 0,3-3,2). La vida media de eliminación promedio modificada de ReFacto en PTP (n=70) es de 10,5 ± 2,6 horas. La vida media de eliminación promedio modificada de ReFacto en PNTP (n=11) fue de 7,6 ± 2,7 horas. La recuperación y la vida media promedio no variaron en el tiempo (12 meses), tanto en PTP como en PNTP. 5.3 Datos preclínicos de seguridad En los estudios preclínicos, se utilizó ReFacto para restablecer la hemostasia de forma segura y eficaz. En los estudios toxicológicos con dosis repetidas realizados en animales, ReFacto y el factor VIII derivado de plasma presentaron perfiles toxicológicos similares. ReFacto no muestra propiedades genotóxicas en el ensayo de micronúcleos de ratón. No se han realizado otros estudios sobre mutagenicidad, ni investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones de la fertilidad ni desarrollo fetal. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes Polvo Sacarosa Cloruro cálcico L-histidina Polisorbato 80 Cloruro sódico Disolvente Cloruro sódico 6.2 Incompatibilidades

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ReFacto no debe mezclarse con otros medicamentos. Sólo deben utilizarse los accesorios de inyección que se suministran. ReFacto no debe mezclarse con otras soluciones para perfusión. 6.3 Período de validez 2 años. La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente, o en las tres horas siguientes. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar entre 2-8ºC. No congelar. Cuando proceda a su administración ambulatoria, el producto se puede mantener a temperatura ambiente (no conservar por encima de 25º C) durante un único período de 3 meses como máximo. El producto no debe volver a refrigerarse después de estar conservado a temperatura ambiente. Para su conservación, deberá evitarse la exposición prolongada del vial de ReFacto a la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente El sistema envase-cierre de ReFacto consta de un vial de inyección, de vidrio tipo I de 10 ml, tapado con un tapón de goma de bromobutilo y sellado con un cierre de tipo «flip-off». Cada vial de ReFacto va acompañado de un vial de 8 ml que contiene 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v, junto con los accesorios necesarios para su reconstitución y administración (aguja de doble punta, aguja con filtro, torundas con de alcohol, sistema de perfusión y jeringa desechable). 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación No debe utilizarse después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta. Reconstituir el polvo liofilizado para inyección ReFacto con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v suministrada, utilizando la aguja estéril de doble punta. Girar suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo. Una vez reconstituida, la solución se aspira con una jeringa estéril desechable a través de la aguja con filtro estéril (suministrada). La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de decoloración. Una vez reconstituido, el producto debe utilizarse en el plazo de 3 horas. Todo producto no utilizado y el material de desecho deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Genetics Institute of Europe B.V.

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Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemania

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO II A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN

RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES Y FABRICANTE DE LA SUBSTANCIA ACTIVA BIOLÓGICA

B. CONDICIONES DE AUTORIZACIÓN DE LA

COMERCIALIZACIÓN

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A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA IMPORTACIÓN Y LIBERACIÓN DE LOS LOTES Y FABRICANTE DE LA SUBSTANCIA ACTIVA BIOLÓGICA

Nombre y dirección del fabricante de la substancia activa biológica Pharmacia Upjohn AB Lindhagensgatan 133 SE-11287 Estocolmo Suecia Autorización de fabricación expedida 05 de diciembre de 1997 por Läkemedelsverket, Medical Products Agency, Husargatan 8, Box 26, SE-751 03 Uppsala, Suecia Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes Pharmacia Upjohn AB Lindhagensgatan 133 SE-11287 Estocolmo Suecia Autorización de fabricación expedida el 05 de diciembre de 1997 por Läkemedelsverket, Medical Products Agency, Husargatan 8, Box 26, SE-751 03 Uppsala, Suecia B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO

IMPUESTAS AL TITULAR DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (según el anexo I: Resumen de las Características del Producto, 4.2).

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ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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INFORMACION QUE DEBE INCLUIRSE EN EL ENVASE EXTERNO DE REFACTO ENVASE DEL PRODUCTO ReFacto 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulación recombinante) Contenido: Un vial con polvo liofilizado para solución inyectable que contiene nominalmente 250 UI de moroctocog alfa y sacarosa, cloruro cálcico, L-histidina, polisorbato 80 y cloruro sódico. Un vial que contiene 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v. Una aguja de doble punta. Una aguja con filtro. Un sistema de perfusión. Una jeringa estéril desechable de 10 ml. Dos torundas con alcohol. Prospecto con instrucciones de uso. Conservar entre 2 y 8ºC. No congelar. Para su conservación, evite la exposición prolongada del vial de ReFacto a la luz. ReFacto puede conservarse a temperatura ambiente (no conservar por encima de 25ºC) durante un único periodo máximo de 3 meses. El producto no puede volver a refrigerarse después de haber sido almacenado a temperatura ambiente Fecha de retirada del frigorífico: __________ Reconstituir el polvo antes de su uso. Ver el prospecto con las instrucciones de uso Deseche cualquier solución reconstituida sobrante. No utilizar después de la fecha de caducidad. Con receta médica. Manténgase fuera del alcance y la vista de los niños. El producto reconstituido contiene nominalmente 62,5 UI/ml de moroctocog alfa, sacarosa, cloruro cálcico, L-histidina, polisorbato 80 y cloruro sódico después de la reconstitución con 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v. Utilizar en un plazo de 3 horas desde la reconstitución. Solamente para administración intravenosa en dosis única. EU1/99/103/001 Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemania Lote XXXXXXXX Caducidad mm/aaaa

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Potencia xxxx UI

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INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN LA ETIQUETA DEL VIAL DE REFACTO (ENVASE PRIMARIO) ReFacto 250 UI, polvo para solución inyectable. Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulación recombinante) Cada vial de polvo liofilizado para solución inyectable contiene nominalmente 62,5 UI/ml de moroctocog alfa tras la reconstitución. Para administración intravenosa en dosis única. Conservar entre 2 y 8ºC. Proteger de la luz. Genetics Institute of Europe B.V. Lote (Lot), Caducidad (Exp.), Potencia (Pot.): Ver parte frontal de la etiqueta.

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INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN EL VIAL DE DISOLVENTE Solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v. Vial de 4 ml, de dosis única. Usar todo el contenido. No usar si no está transparente. No congelar. No conservar por encima de 25º C. Estéril, apirógena. Para la reconstitución del producto ReFacto en polvo para solución inyectable, según instrucciones del médico. Genetics Institute of Europe B.V. Lote (Lot), Caducidad (Exp.): Ver parte frontal de la etiqueta.

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INFORMACION QUE DEBE INCLUIRSE EN EL ENVASE EXTERNO DE REFACTO ENVASE DEL PRODUCTO ReFacto 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulación recombinante) Contenido: Un vial con polvo liofilizado para solución inyectable que contiene nominalmente 500 UI de moroctocog alfa y sacarosa, cloruro cálcico, L-histidina, polisorbato 80 y cloruro sódico. Un vial que contiene 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v. Una aguja de doble punta. Una aguja con filtro. Un sistema de perfusión. Una jeringa estéril desechable de 10 ml. Dos torundas con alcohol. Prospecto con instrucciones de uso. Conservar entre 2 y 8ºC. No congelar. Para su conservación, evite la exposición prolongada del vial de ReFacto a la luz. ReFacto puede conservarse a temperatura ambiente (no conservar por encima de 25ºC) durante un único periodo máximo de 3 meses. El producto no puede volver a refrigerarse después de haber sido almacenado a temperatura ambiente Fecha de retirada del frigorífico: __________ Reconstituir el polvo antes de su uso. Ver el prospecto con las instrucciones de uso Deseche cualquier solución reconstituida sobrante. No utilizar después de la fecha de caducidad. Con receta médica. Manténgase fuera del alcance y la vista de los niños. El producto reconstituido contiene nominalmente 125 UI/ml de moroctocog alfa, sacarosa, cloruro cálcico, L-histidina, polisorbato 80 y cloruro sódico después de la reconstitución con 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v. Utilizar en un plazo de 3 horas desde la reconstitución. Solamente para administración intravenosa en dosis única. EU/1/99/103/002 Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemania Lote XXXXXXXX

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Caducidad mm/aaaa Potencia xxxx UI

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INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN LA ETIQUETA DEL VIAL DE REFACTO (ENVASE PRIMARIO) ReFacto 500 UI, polvo para solución inyectable. Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulación recombinante) Cada vial de polvo liofilizado para solución inyectable contiene nominalmente 125 UI/ml de Moroctocog alfa tras la reconstitución. Para administración intravenosa en dosis única. Conservar entre 2 y 8ºC. Proteger de la luz. Genetics Institute of Europe B.V. Lote (Lot), Caducidad (Exp.), Potencia (Pot.): Ver parte frontal de la etiqueta.

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INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN EL VIAL DE DISOLVENTE Solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v. Vial de 4 ml, de dosis única. Usar todo el contenido. No usar si no está transparente. No congelar. No conservar por encima de 25º C. Estéril, apirógena. Para la reconstitución del producto ReFacto en polvo para solución inyectable, según instrucciones del médico. Genetics Institute of Europe B.V. Lote (Lot), Caducidad (Exp.): Ver parte frontal de la etiqueta.

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INFORMACION QUE DEBE INCLUIRSE EN EL ENVASE EXTERNO DE REFACTO ENVASE DEL PRODUCTO ReFacto 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable. Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulación recombinante) Contenido: Un vial con polvo liofilizado para solución inyectable que contiene nominalmente 1000 UI de moroctocog alfa y sacarosa, cloruro cálcico, L-histidina, polisorbato 80 y cloruro sódico. Un vial que contiene 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v. Una aguja de doble punta. Una aguja con filtro. Un sistema de perfusión. Una jeringa estéril desechable de 10 ml. Dos torundas con alcohol. Prospecto con instrucciones de uso. Conservar entre 2 y 8ºC. No congelar. Para su conservación, evite la exposición prolongada del vial de ReFacto a la luz. ReFacto puede conservarse a temperatura ambiente (no conservar por encima de 25ºC) durante un único periodo máximo de 3 meses. El producto no puede volver a refrigerarse después de haber sido almacenado a temperatura ambiente Fecha de retirada del frigorífico: __________ Reconstituir el polvo antes de su uso. Ver el prospecto con las instrucciones de uso Deseche cualquier solución reconstituida sobrante. No utilizar después de la fecha de caducidad. Con receta médica. Manténgase fuera del alcance y la vista de los niños. El producto reconstituido contiene nominalmente 250 UI/ml de moroctocog alfa, sacarosa, cloruro cálcico, L-histidina, polisorbato 80 y cloruro sódico después de la reconstitución con 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v. Utilizar en un plazo de 3 horas desde la reconstitución. Solamente para administración intravenosa en dosis única. EU/1/99/103/003 Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemania

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Lote XXXXXXXX Caducidad mm/aaaa Potencia xxxx UI

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INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN LA ETIQUETA DEL VIAL DE REFACTO (ENVASE PRIMARIO) ReFacto 1000 UI, polvo para solución inyectable. Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulación recombinante) Cada vial de polvo liofilizado para solución inyectable contiene nominalmente 250 UI/ml de moroctocog alfa tras la reconstitución. Para administración intravenosa en dosis única. Conservar entre 2 y 8ºC. Proteger de la luz. Genetics Institute of Europe B.V. Lote (Lot), Caducidad (Exp.), Potencia (Pot.): Ver parte frontal de la etiqueta.

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INFORMACIÓN QUE DEBE INCLUIRSE EN EL VIAL DE DISOLVENTE Solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v. Vial de 4 ml de dosis única. Usar todo el contenido. No usar si no está transparente. No congelar. No conservar por encima de 25º C. Estéril, apirógena. Para la reconstitución del producto ReFacto en polvo para solución inyectable, según instrucciones del médico. Genetics Institute of Europe B.V. Lote (Lot), Caducidad (Exp.): Ver parte frontal de la etiqueta.

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO ReFacto 250 UI polvo y disolvente para preparar la solución inyectable Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulación recombinante) Información importante del medicamento que su médico le ha recetado. Léala

atentamente. ¿De qué se compone su medicamento? ReFacto contiene las siguientes sustancias: Principio activo: Moroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante) Excipientes: Sacarosa, cloruro cálcico, L-histidina, polisorbato 80 y cloruro sódico. Disolvente: Solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v Cada vial de ReFacto contiene 250 UI de moroctocog alfa. Después de su reconstitución con el disolvente que se incluye, 1 ml de la solución lista para inyectar contiene 62,5 UI de moroctocog alfa. Este producto ha sido prescrito únicamente para usted. ¿Quién es el responsable de ReFacto? Titular de la autorización de comercialización Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemania Fabricante Pharmacia & Upjohn AB Lindhagensgatan 133 SE-11287 Estocolmo Suecia ¿Cómo viene envasado ReFacto? El envase de ReFacto contiene: Un vial con polvo blanco para solución inyectable Un vial de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v que se acompaña para la reconstitución Una aguja de doble punta Una aguja con filtro Un sistema de perfusión Una jeringa estéril desechable de 10 ml Dos torundas con alcohol ¿Cómo actúa ReFacto?

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ReFacto es una forma altamente purificada del factor VIII humano de la coagulación fabricada sintéticamente. Los pacientes con hemofilia A (déficit congénito del factor VIII, o hemofilia clásica) son deficientes en el factor VIII de la coagulación. ReFacto reemplaza el factor VIII en los pacientes afectados de hemofilia A, haciendo que su sangre pueda coagular. ¿Quién debería utilizar ReFacto? ReFacto está indicado en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII o hemofilia clásica), para el control y tratamiento de las hemorragias y para la profilaxis de rutina o quirúrgica (prevención de hemorragias). ReFacto es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluyendo recién nacidos. ReFacto no contiene factor de von Willebrand, y, por lo tanto, no debe utilizarse en pacientes afectados con la enfermedad de von Willebrand. ¿Cuándo no se debería utilizar ReFacto? ReFacto no debe utilizarse en pacientes con antecedentes conocidos de hipersensibilidad marcada a las sustancias activas contenidas en ReFacto, proteínas de ratón, hámster y bovinas y a otros constituyentes del preparado. ¿Qué precauciones deben observarse cuando se utiliza ReFacto? Consulte a su médico inmediatamente si su hemorragia no se detiene como cabría esperar. Si la hemorragia no se controla con la dosis habitual, se le debe someter a un control para determinar la presencia de algún inhibidor del factor VIII. Si experimenta reacciones alérgicas tales como opresión en el pecho, silbidos al respirar, mareos o urticaria, prurito, hipotensión o anafilaxia, interrumpa la infusión inmediatamente y póngase en contacto con su médico. ¿Puede utilizarse ReFacto durante el embarazo y la lactancia? Si Ud. está embarazada o en período de lactancia, sólo debe recibir ReFacto por indicación específica de su médico. Se desconoce si ReFacto puede afectar a la capacidad reproductora o producir lesiones al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. Si está en período de lactancia o se queda embarazada, el médico puede aconsejarle que suspenda el tratamiento con ReFacto. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria. ¿De qué debería ser consciente si está tomando otros medicamentos? Consulte a su médico antes de tomar otros medicamentos con ReFacto .

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Comunique a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente cualquier otra medicación incluidos los medicamentos sin receta. ¿Cómo se utiliza ReFacto? Posología La dosis y duración del tratamiento dependerán de la magnitud del déficit del factor VIII, la localización y extensión de la hemorragia y la situación clínica del paciente. Las dosis administradas deben calcularse según la respuesta clínica del paciente. En presencia de un inhibidor, pueden ser necesarias dosis más altas o el tratamiento específico adecuado. No se ha estudiado en ensayos clínicos el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII corresponde aproximadamente a la cantidad de factor VIII en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl por UI/kg administrada. La dosis necesaria se determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (%)

x 0,5 UI/kg Para la profilaxis rutinaria de de hemorragias espontáneas en músculos y articulaciones en pacientes con hemofilia A, se deben administrar dosis de 10 a 50 UI de factor VIII por kilo de peso, al menos, dos veces por semana. En lactantes y niños, puede ser necesario un intervalo de dosis más corto o dosis mayores. Su médico decidirá la dosis de ReFacto que debe recibir. Esta dosis y su duración dependerán de sus necesidades individuales de tratamiento sustitutivo con factor VIII. Su médico puede modificar la dosis de ReFacto que recibe a lo largo del tratamiento. Reconstitución y administración ReFacto se administra por inyección intravenosa (IV) después de reconstituir el polvo liofilizado para inyección con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v (disolvente). No se debe mezclar ReFacto con otras soluciones para infusión. Lávese siempre las manos antes de realizar los procedimientos siguientes de reconstitución y administración. Durante el procedimiento de reconstitución debe seguirse una técnica aséptica (es decir, limpia y libre de gérmenes). Reconstitución 1. Espere a que el vial liofilizado de ReFacto y el disolvente alcancen la temperatura ambiente. 2. Retire los tapones de cierre de los viales de ReFacto y del disolvente para que quede visible la

parte central de los tapones de goma. 3. Limpie la parte superior de ambos viales con la torunda empapada en alcohol que se

proporciona o con otra solución antiséptica, y espere a que se sequen.

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4. Retire la tapa protectora de uno de los extremos de la aguja de doble punta estéril e introdúzcala en el centro del tapón del vial de disolvente.

5. Retire la tapa protectora del otro extremo de la aguja de doble punta estéril e introdúzcala en el

centro del tapón del vial de ReFacto. 6. Coloque en posición vertical invertida el vial del disolvente y deje que se vacíe por completo en

el vial de ReFacto. 7. Una vez realizado el trasvase, retire la aguja de doble punta del vial de ReFacto, tápela y deseche de forma apropiada la aguja junto con el vial vacío del disolvente. Nota: Si el disolvente no se vacía en su totalidad dentro del vial de ReFacto, NO UTILICE lo sobrante.. Tenga en cuenta que es aceptable que quede una pequeña cantidad de líquido en el vial de disolvente después de la transferencia.

8. Gire suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo. 9. La solución resultante debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas antes de la

administración, pues debe ser transparente e incolora. ReFacto debe utilizarse inmediatamente, o en las 3 horas siguientes a su reconstitución. Antes de la administración, la solución reconstituida puede conservarse a temperatura ambiente. Administración (Inyección Intravenosa) ReFacto debe administrarse mediante una jeringa de plástico desechable estéril. Además, la solución debe extraerse del vial utilizando la aguja con filtro estéril. 1. Usando una técnica aséptica, acople la aguja con filtro a la jeringa estéril desechable. Extraiga

el émbolo de la jeringa hasta la marca que indica 5 ml. 2. Introduzca el extremo de la aguja con filtro en el tapón del vial de ReFacto. Empuje el émbolo

para inyectar aire en el vial. 3. Invierta el vial y aspire la solución reconstituida dentro de la jeringa. 4. Retire y deseche la aguja con filtro. Nota: Si va a recibir más de un vial de ReFacto, puede extraerse el contenido de varios viales en la misma jeringa a través de otra aguja con filtro sin usar. 5. Acople la jeringa a la conexión Luer del sistema de infusión y realice la punción venosa

siguiendo las indicaciones de su médico. Una vez reconstituido, ReFacto debe inyectarse por vía intravenosa en varios minutos. La velocidad de administración dependerá de la respuesta del paciente. Deseche la solución no utilizada, los viales vacíos y las agujas y jeringas utilizadas que pudieran herir a otros si no se manipulan adecuadamente, en un recipiente adecuado para eliminar desechos peligrosos . ¿Qué efecto podría tener una sobredosis de ReFacto? No se dispone de información sobre los síntomas de una sobredosis.

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¿Se asocia algúna reacción adversa con el uso de ReFacto? Como en la administración de cualquier producto proteínico por vía intravenosa, pueden observarse las siguientes reacciones tras la administración: dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, rubor, náuseas, vómitos, letargo, molestias en el lugar de la inyección u otras manifestaciones de reacciones alérgicas. Las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos, probable o posiblemente relacionadas con el tratamiento, fueron náuseas, acortamiento de la respiración, complicaciones ligadas al acceso venoso con el catéter, dolor de cabeza, falta de sensibilidad en las extremidades, aumento de los enzimas hepáticos, alteraciones del gusto, fiebre, vértigo, escalofríos, reacción en el lugar de inyección, somnolencia, cansancio, sudoración, dolor, reacción alérgica severa, acné, picores, enrojecimiento cutáneo, visión borrosa, pérdida del apetito, dolor de estómago, gastroenteritis, latidos cardíacos rápidos, tos, traumatismo, infección por hongos, elevación ligera de los enzimas cardíacos, aumento de bilirrubina y debilidad muscular. Si considera que se debería aumentar su dosis de ReFacto para controlar una hemorragia, póngase en contacto con su médico de inmediato: se debería hacer un análisis de sangre para revisar si hay inhibidores frente al Factor VIII. Si experimentara algúna reacción adversa, incluída aquí o no, póngalo en conocimiento de su médico o farmacéutico. ¿Cómo se debe guardar ReFacto? Mantenga todos los medicamentos y agujas fuera del alcance y la vista de los niños. Conservar en la nevera entre 2-8°C. El producto se puede conservar a temperatura ambiente (no guardar por encima de 25ºC) durante un único período de 3 meses como máximo. El producto no debe volver a refrigerarse después de estar conservado a temperatura ambiente. Para su conservación, deberá evitarse la exposición prolongada de ReFacto a la luz. El producto reconstituido debe utilizarse inmediatamente, o en las 3 horas siguientes.

Para la reconstitución y administración sólo deben utilizarse los accesorios que se suministran en la caja. NO congelar el producto para evitar que se dañe el vial del disolvente. Utilizar solamente soluciones que estén transparentes e incoloras. La fecha de caducidad viene indicada en las etiquetas de la caja y de los viales. No utilice el producto después de esta fecha. Última revisión

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Para información adicional sobre este producto, póngase en contacto con cualquiera de los siguientes representantes del titular de la autorización de comercialización: Belgique/België/Belgien Italia AHP Pharma S.A. Wyeth Lederle S.p.A. 15, rue du Bosquet Via Nettunense, 90 B-1348 Louvain-la-Neuve I-04011 Aprilia (Latina) Tel. : +32-(0)10-494711 Tel. : +39-06-927151 Danmark Nederland Wyeth Lederle Danmark AHP Pharma B.V. Produktionsvej 24 Postbus 255 DK-2600 Glostrup NL-2130 AG Hoofddorp Tel. : +45-(0)44–888805 Tel. : +31-(0)23-5672567 Deutschland Österreich Wyeth Pharma GmbH Wyeth Lederle GmbH Schleebrüggenkamp 15 Storchengasse 1 D-48159 Münster A-1150 Wien Tel. : +49-(0)251-2040 Tel. : +43-(0)1-891140 Ελλάδα Portugal Wyeth Hellas S.A. Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda Wyeth Ελλάς AEBE Rua Dr. Antonio Loureiro Borges, 2 Λaωφόρο Κύπρου 126και 25ης Μαnτίου Arquiparque - Miraflores T.K. 164 52 Αργυρούπολη P-1495 Alges Αθήνα Tel. : +351-(0)1-4128200 Τηλ : +30-(0)1-9981600 Suomi España Wyeth Lederle Finland Wyeth Orfi SA Rajatorpantie 41C Ctra de Burgos, km. 23 FIN-01640 Vantaa San Sebastián de los Reyes Tel. : +358-(0)9-85202180 S-28700 Madrid Tel. : +34-91-3346565 Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB France Råsundavägen 1-3 Wyeth Lederle, Le Wilson 2 S-16967 Solna 80, Avenue du Général de Gaulle Tel. : +46-(0)8-4703200 F-92031 Paris La Défense Cedex Tel. : +33-(0)1-41027000 United Kingdom Wyeth Laboratories Ireland Huntercombe Lane South Wyeth Laboratories Berkshire SL6 0PH - UK 765 South Circular Road Tel. : +44-(0)1628-604377 Islandbridge IRL – Dublin 8 Tel. :+353-(0)1-6709200 Luxembourg/Luxemburg AHP Pharma S.A. 15, rue du Bosquet B-1348 Louvain-la-Neuve

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Belgique/Belgien Tel. : +32-(0)10- 494711

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PROSPECTO ReFacto 500 UI polvo y disolvente para preparar la solución inyectable Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulación recombinante) Información importante del medicamento que su médico le ha recetado. Léala

atentamente. ¿De qué se compone su medicamento? ReFacto contiene las siguientes sustancias: Principio activo: Moroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante) Excipientes: Sacarosa, cloruro cálcico, L-histidina, polisorbato 80 y cloruro sódico. Disolvente: Solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v Cada vial de ReFacto contiene 500 UI de moroctocog alfa. Después de su reconstitución con el disolvente que se incluye, 1 ml de la solución lista para inyectar contiene 125 UI de moroctocog alfa. Este producto ha sido prescrito únicamente para usted. ¿Quién es el responsable de ReFacto? Titular de la autorización de comercialización Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemania Fabricante Pharmacia & Upjohn AB Lindhagensgatan 133 SE-11287 Estocolmo Suecia ¿Cómo viene envasado ReFacto? El envase de ReFacto contiene: Un vial con polvo blanco para solución inyectable Un vial de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v que se acompaña para la reconstitución Una aguja de doble punta Una aguja con filtro Un sistema de perfusión Una jeringa estéril desechable de 10 ml Dos torundas con alcohol ¿Cómo actúa ReFacto?

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ReFacto es una forma altamente purificada del factor VIII humano de la coagulación fabricado sintéticamente. Los pacientes con hemofilia A (déficit congénito del factor VIII, o hemofilia clásica) son deficientes en el factor VIII de la coagulación. ReFacto reemplaza el factor VIII en los pacientes afectados de hemofilia A, haciendo que su sangre pueda coagular. ¿Quién debería utilizar ReFacto? ReFacto está indicado en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII o hemofilia clásica), para el control y tratamiento de las hemorragias y para la profilaxis de rutina o quirúrgica (prevención de hemorragias). ReFacto es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluyendo recién nacidos. ReFacto no contiene factor de von Willebrand, y, por lo tanto, no debe utilizarse en pacientes afectados con la enfermedad de von Willebrand. ¿Cuándo no se debería utilizar ReFacto? ReFacto no debe utilizarse en pacientes con antecedentes conocidos de hipersensibilidad marcada a las sustancias activas contenidas en ReFacto, proteínas de ratón, hámster y bovinas y a otros constituyentes del preparado. ¿Qué precauciones deben observarse cuando se utiliza ReFacto? Consulte a su médico inmediatamente si su hemorragia no se detiene como cabría esperar. Si la hemorragia no se controla con la dosis habitual, se le debe someter a un control para determinar la presencia de algún inhibidor del factor VIII. Si experimenta reacciones alérgicas tales como opresión en el pecho, silbidos al respirar, mareos o urticaria, prurito, hipotensión o anafilaxia, interrumpa la infusión inmediatamente y póngase en contacto con su médico. ¿Puede utilizarse ReFacto durante el embarazo y la lactancia? Si Ud. está embarazada o en período de lactancia, sólo debe recibir ReFacto por indicación específica de su médico. Se desconoce si ReFacto puede afectar a la capacidad reproductora o producir lesiones al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. Si está en período de lactancia o se queda embarazada, el médico puede aconsejarle que suspenda el tratamiento con ReFacto. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria. ¿De qué debería ser consciente si está tomando otros medicamentos? Consulte a su médico antes de tomar otros medicamentos con ReFacto.

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Comunique a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente cualquier otra medicación incluidos los medicamentos sin recetas. ¿Cómo se utiliza ReFacto? Posología La dosis y duración del tratamiento dependerán de la magnitud del déficit del factor VIII, la localización y extensión de la hemorragia y la situación clínica del paciente. Las dosis administradas deben calcularse según la respuesta clínica del paciente. En presencia de un inhibidor, pueden ser necesarias dosis más altas o el tratamiento específico adecuado. No se ha estudiado en ensayos clínicos el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII corresponde aproximadamente a la cantidad de factor VIII en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl por UI/kg administrada. La dosis necesaria se determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (%)

x 0,5 UI/kg Para la profilaxis rutinaria de de hemorragias espontáneas en músculos y articulaciones en pacientes con hemofilia A, se deben administrar dosis de 10 a 50 UI de factor VIII por kilo de peso, al menos, dos veces por semana. En lactantes y niños, puede ser necesario un intervalo de dosis más corto o dosis mayores. Su médico decidirá la dosis de ReFacto que debe recibir. Esta dosis y su duración dependerán de sus necesidades individuales de tratamiento sustitutivo con factor VIII. Su médico puede modificar la dosis de ReFacto que recibe a lo largo del tratamiento. Reconstitución y administración ReFacto se administra por inyección intravenosa (IV) después de reconstituir el polvo liofilizado para inyección con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v (disolvente). No se debe mezclar ReFacto con otras soluciones para infusión. Lávese siempre las manos antes de realizar los procedimientos siguientes de reconstitución y administración. Durante el procedimiento de reconstitución debe seguirse una técnica aséptica (es decir, limpia y libre de gérmenes). Reconstitución 1. Espere a que el vial liofilizado de ReFacto y el disolvente alcancen la temperatura ambiente. 2. Retire los tapones de cierre de los viales de ReFacto y del disolvente para que quede visible la

parte central de los tapones de goma. 3. Limpie la parte superior de ambos viales con la torunda empapada en alcohol que se

proporciona o con otra solución antiséptica, y espere a que se sequen.

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4. Retire la tapa protectora de uno de los extremos de la aguja de doble punta estéril e introdúzcala en el centro del tapón del vial de disolvente.

5. Retire la tapa protectora del otro extremo de la aguja de doble punta estéril e introdúzcala en el

centro del tapón del vial de ReFacto. 6. Coloque en posición vertical invertida el vial del disolvente y deje que se vacíe por completo en

el vial de ReFacto. 7. Una vez realizado el trasvase, retire la aguja de doble punta del vial de ReFacto, tápela y

deseche de forma apropiada la aguja junto con el vial vacío del disolvente. Nota: Si el disolvente no se vacía en su totalidad dentro del vial de ReFacto, NO UTILICE lo sobrante. Tenga en cuenta que es aceptable que quede una pequeña cantidad de líquido en el vial de disolvente después de la transferencia. 8. Gire suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo. 9. La solución resultante debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas antes de

la administración, pues debe ser transparente e incolora. ReFacto debe utilizarse inmediatamente, o en las 3 horas siguientes a su reconstitución. Antes de la administración, la solución reconstituida puede conservarse a temperatura ambiente. Administración (Inyección Intravenosa) ReFacto debe administrarse mediante una jeringa de plástico desechable estéril. Además, la solución debe extraerse del vial utilizando la aguja con filtro estéril. 1. Usando una técnica aséptica, acople la aguja con filtro a la jeringa estéril desechable.

Extraiga el émbolo de la jeringa hasta la marca que indica 5 ml. 2. Introduzca el extremo de la aguja con filtro en el tapón del vial de ReFacto. Empuje el

émbolo para inyectar aire en el vial. 3. Invierta el vial y aspire la solución reconstituida dentro de la jeringa. 4. Retire y deseche la aguja con filtro. Nota: Si va a recibir más de un vial de ReFacto, puede extraerse el contenido de varios viales en la misma jeringa a través de otra aguja con filtro sin usar. 5. Acople la jeringa a la conexión Luer del sistema de infusión y realice la punción venosa

siguiendo las indicaciones de su médico. Una vez reconstituido, ReFacto debe inyectarse por vía intravenosa en varios minutos. La velocidad de administración dependerá de la respuesta del paciente. Deseche la solución no utilizada, los viales vacíos y las agujas y jeringas utilizadas que pudieran herir a otros si no se manipulan adecuadamente, en un recipiente adecuado para eliminar desechos peligrosos. ¿Qué efecto podría tener una sobredosis de ReFacto? No se dispone de información sobre los síntomas de una sobredosis.

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¿Se asocia algúna reacción adversa con el uso de ReFacto? Como en la administración de cualquier producto proteínico por vía intravenosa, pueden observarse las siguientes reacciones tras la administración: dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, rubor, náuseas, vómitos, letargo, molestias en el lugar de la inyección u otras manifestaciones de reacciones alérgicas. Las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos, probable o posiblemente relacionadas con el tratamiento, fueron náuseas, acortamiento de la respiración, complicaciones ligadas al acceso venoso con el catéter, dolor de cabeza, falta de sensibilidad en las extremidades , aumento de los enzimas hepáticos, alteraciones del gusto, fiebre, vértigo, escalofríos, reacción en el lugar de inyección, somnolencia, cansancio, sudoración, dolor, reacción alérgica severa, acné, picores, enrojecimiento cutáneo, visión borrosa, pérdida del apetito, dolor de estómago, gastroenteritis, latidos cardíacos rápidos, tos, traumatismo, infección por hongos, elevación ligera de los enzimas cardíacos, aumento de bilirrubina y debilidad muscular. Si considera que se debería aumentar su dosis de ReFacto para controlar una hemorragia, póngase en contacto con su médico de inmediato: se debería hacer un análisis de sangre para revisar si hay inhibidores frente al Factor VIII. Si experimentara algúna reacción adversa, incluída aquí o no, póngalo en conocimiento de su médico o farmacéutico. ¿Cómo se debe guardar ReFacto? Mantenga todos los medicamentos y agujas fuera del alcance y la vista de los niños. Conservar en la nevera entre 2-8°C. El producto se puede conservar a temperatura ambiente (no guardar por encima de 25ºC) durante un único período de 3 meses como máximo. El producto no debe volver a refrigerarse después de estar conservado a temperatura ambiente. Para su conservación, deberá evitarse la exposición prolongada de ReFacto a la luz. El producto reconstituido debe utilizarse inmediatamente, o en las 3 horas siguientes.

Para la reconstitución y administración sólo deben utilizarse los accesorios que se suministran en la caja. NO congelar el producto para evitar que se dañe el vial del disolvente. Utilizar solamente soluciones que estén transparentes e incoloras. La fecha de caducidad viene indicada en las etiquetas de la caja y de los viales. No utilice el producto después de esta fecha. Última revisión

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Para información adicional sobre este producto, póngase en contacto con cualquiera de los siguientes representantes del titular de la autorización de comercialización: Belgique/België/Belgien Italia AHP Pharma S.A. Wyeth Lederle S.p.A. 15, rue du Bosquet Via Nettunense, 90 B-1348 Louvain-la-Neuve I-04011 Aprilia (Latina) Tel. : +32-(0)10-494711 Tel. : +39-06-927151 Danmark Nederland Wyeth Lederle Danmark AHP Pharma B.V. Produktionsvej 24 Postbus 255 DK-2600 Glostrup NL-2130 AG Hoofddorp Tel. : +45-(0)44–888805 Tel. : +31-(0)23-5672567 Deutschland Österreich Wyeth Pharma GmbH Wyeth Lederle GmbH Schleebrüggenkamp 15 Storchengasse 1 D-48159 Münster A-1150 Wien Tel. : +49-(0)251-2040 Tel. : +43-(0)1-891140 Ελλάδα Portugal Wyeth Hellas S.A. Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda Wyeth Ελλάς AEBE Rua Dr. Antonio Loureiro Borges, 2 Λaωφόρο Κύπρου 126και 25ης Μαnτίου Arquiparque – Miraflores T.K. 164 52 Αργυρούπολη P-1495 Alges Αθήνα Tel. : +351-(0)1-4128200 Τηλ : +30-(0)1-9981600 Suomi España Wyeth Lederle Finland Wyeth Orfi SA Rajatorpantie 41C Ctra de Burgos, km. 23 FIN-01640 Vantaa San Sebastián de los Reyes Tel. : +358-(0)9-85202180 S-28700 Madrid Tel. : +34-91-3346565 Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB France Råsundavägen 1-3 Wyeth Lederle, Le Wilson 2 S-16967 Solna 80, Avenue du Général de Gaulle Tel. : +46-(0)8-4703200 F-92031 Paris La Défense Cedex Tel. : +33-(0)1-41027000 United Kingdom Wyeth Laboratories Ireland Huntercombe Lane South Wyeth Laboratories Berkshire SL6 0PH - UK 765 South Circular Road Tel. : +44-(0)1628-604377 Islandbridge IRL – Dublin 8 Tel. :+353-(0)1-6709200 Luxembourg/Luxemburg AHP Pharma S.A. 15, rue du Bosquet B-1348 Louvain-la-Neuve

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Belgique/Belgien Tel. : +32-(0)10- 494711

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PROSPECTO ReFacto 1000 UI polvo y disolvente para preparar la solución inyectable. Moroctocog alfa (Factor VIII de coagulación recombinante) Información importante del medicamento que su médico le ha recetado. Léala atentamente. ¿De qué se compone su medicamento? ReFacto contiene las siguientes sustancias: Principio activo: Moroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante) Excipientes: Sacarosa, cloruro cálcico, L-histidina, polisorbato 80 y cloruro sódico. Disolvente: Solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v Cada vial de ReFacto contiene 1000 UI de moroctocog alfa. Después de su reconstitución con el disolvente que se incluye, 1 ml de la solución lista para inyectar contiene 250 UI de moroctocog alfa. Este producto ha sido prescrito únicamente para usted. ¿Quién es el responsable de ReFacto? Titular de la autorización de comercialización Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Alemania Fabricante Pharmacia & Upjohn AB Lindhagensgatan 133 SE-11287 Estocolmo Suecia ¿Cómo viene envasado ReFacto? El envase de ReFacto contiene: Un vial con polvo blanco para solución inyectable Un vial de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v que se acompaña para la reconstitución Una aguja de doble punta Una aguja con filtro Un sistema de perfusión Una jeringa estéril desechable de 10 ml Dos torundas con alcohol ¿Cómo actúa ReFacto?

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ReFacto es una forma altamente purificada del factor VIII humano de la coagulación fabricada sintéticamente. Los pacientes con hemofilia A (déficit congénito del factor VIII, o hemofilia clásica) son deficientes en el factor VIII de la coagulación. ReFacto reemplaza el factor VIII en los pacientes afectados de hemofilia A, haciendo que su sangre pueda coagular. ¿Quién debería utilizar ReFacto? ReFacto está indicado en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII o hemofilia clásica), para el control y tratamiento de las hemorragias y para la profilaxis de rutina o quirúrgica (prevención de hemorragias). ReFacto es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluyendo recién nacidos. ReFacto no contiene factor de von Willebrand, y, por lo tanto, no debe utilizarse en pacientes afectados con la enfermedad de von Willebrand. ¿Cuándo no se debería utilizar ReFacto? ReFacto no debe utilizarse en pacientes con antecedentes conocidos de hipersensibilidad marcada las sustancias activas contenidas en ReFacto, proteínas de ratón, hámster y bovinas y a otros constituyentes del preparado. ¿Qué precauciones deben observarse cuando se utiliza ReFacto? Consulte a su médico inmediatamente si su hemorragia no se detiene como cabría esperar. Si la hemorragia no se controla con la dosis habitual, se le debe someter a un control para determinar la presencia de algún inhibidor del factor VIII. Si experimenta reacciones alérgicas tales como opresión en el pecho, silbidos al respirar, mareos o urticaria, prurito, hipotensión o anafilaxia, interrumpa la infusión inmediatamente y póngase en contacto con su médico. ¿Puede utilizarse ReFacto durante el embarazo y la lactancia? Si Ud. está embarazada o en período de lactancia, sólo debe recibir ReFacto por indicación específica de su médico. Se desconoce si ReFacto puede afectar a la capacidad reproductora o producir lesiones al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. Si está en período de lactancia o se queda embarazada, el médico puede aconsejarle que suspenda el tratamiento con ReFacto. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria. ¿De qué debería ser consciente si está tomando otros medicamentos? Consulte a su médico antes de tomar otros medicamentos con ReFacto .

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Comunique a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente cualquier otra medicación incluidos los medicamentos sin receta. ¿Cómo se utiliza ReFacto? Posología La dosis y duración del tratamiento dependerán de la magnitud del déficit del factor VIII, la localización y extensión de la hemorragia y la situación clínica del paciente. Las dosis administradas deben calcularse según la respuesta clínica del paciente. En presencia de un inhibidor, pueden ser necesarias dosis más altas o el tratamiento específico adecuado. No se ha estudiado en ensayos clínicos el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII corresponde aproximadamente a la cantidad de factor VIII en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl por UI/kg administrada. La dosis necesaria se determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (%)

x 0,5 UI/kg Para la profilaxis rutinaria de de hemorragias espontáneas en músculos y articulaciones en pacientes con hemofilia A, se deben administrar dosis de 10 a 50 UI de factor VIII por kilo de peso, al menos, dos veces por semana. En lactantes y niños, puede ser necesario un intervalo de dosis más corto o dosis mayores. Su médico decidirá la dosis de ReFacto que debe recibir. Esta dosis y su duración dependerán de sus necesidades individuales de tratamiento sustitutivo con factor VIII. Su médico puede modificar la dosis de ReFacto que recibe a lo largo del tratamiento. Reconstitución y administración ReFacto se administra por inyección intravenosa (IV) después de reconstituir el polvo liofilizado para inyección con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v (disolvente). No se debe mezclar ReFacto con otras soluciones para infusión. Lávese siempre las manos antes de realizar los procedimientos siguientes de reconstitución y administración. Durante el procedimiento de reconstitución debe seguirse una técnica aséptica (es decir, limpia y libre de gérmenes). Reconstitución 1. Espere a que el vial liofilizado de ReFacto y el disolvente alcancen la temperatura ambiente. 2. Retire los tapones de cierre de los viales de ReFacto y del disolvente para que quede

visible la parte central de los tapones de goma. 3. Limpie la parte superior de ambos viales con la torunda empapada en alcohol que se

proporciona o con otra solución antiséptica, y espere a que se sequen.

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4. Retire la tapa protectora de uno de los extremos de la aguja de doble punta estéril e

introdúzcala en el centro del tapón del vial de disolvente. 5. Retire la tapa protectora del otro extremo de la aguja de doble punta estéril e introdúzcala

en el centro del tapón del vial de ReFacto. 6. Coloque en posición vertical invertida el vial del disolvente y deje que se vacíe por

completo en el vial de ReFacto. 7. Una vez realizado el trasvase, retire la aguja de doble punta del vial de ReFacto, tápela y

deseche de forma apropiada la aguja junto con el vial vacío del disolvente. Nota: Si el disolvente no se vacía en su totalidad dentro del vial de ReFacto, NO UTILICE lo sobrante. Tenga en cuenta que es aceptable que quede una pequeña cantidad de líquido en el vial de disolvente después de la transferencia.

8. Gire suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo. 9. La solución resultante debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas antes de

la administración, pues debe ser transparente e incolora. ReFacto debe utilizarse inmediatamente, o en las 3 horas siguientes a su reconstitución. Antes de la administración, la solución reconstituida puede conservarse a temperatura ambiente. Administración (Inyección Intravenosa) ReFacto debe administrarse mediante una jeringa de plástico desechable estéril. Además, la solución debe extraerse del vial utilizando la aguja con filtro estéril. 1. Usando una técnica aséptica, acople la aguja con filtro a la jeringa estéril desechable.

Extraiga el émbolo de la jeringa hasta la marca que indica 5 ml. 2. Introduzca el extremo de la aguja con filtro en el tapón del vial de ReFacto. Empuje el

émbolo para inyectar aire en el vial. 3. Invierta el vial y aspire la solución reconstituida dentro de la jeringa. 4. Retire y deseche la aguja con filtro. Nota: Si va a recibir más de un vial de ReFacto, puede extraerse el contenido de varios viales en la misma jeringa a través de otra aguja con filtro sin usar. 5. Acople la jeringa a la conexión Luer del sistema de infusión y realice la punción venosa

siguiendo las indicaciones de su médico. Una vez reconstituido, ReFacto debe inyectarse por vía intravenosa en varios minutos. La velocidad de administración dependerá de la respuesta del paciente. Deseche la solución no utilizada, los viales vacíos y las agujas y jeringas utilizadas que pudieran herir a otros si no se manipulan adecuadamente, en un recipiente adecuado para eliminar desechos peligrosos. ¿Qué efecto podría tener una sobredosis de ReFacto?

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No se dispone de información sobre los síntomas de una sobredosis. ¿Se asocia algúna con el uso de ReFacto? Como en la administración de cualquier producto proteínico por vía intravenosa, pueden observarse las siguientes reacciones tras la administración: dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, rubor, náuseas, vómitos, letargo, molestias en el lugar de la inyección u otras manifestaciones de reacciones alérgicas. Las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos, probable o posiblemente relacionadas con el tratamiento, fueron náuseas, acortamiento de la respiración, complicaciones ligadas al acceso venoso con el catéter, dolor de cabeza, falta de sensibilidad en las extremidades, aumento de los enzimas hepáticos, alteraciones del gusto, fiebre, vértigo, escalofríos, reacción en el lugar de inyección, somnolencia, cansancio, sudoración, dolor, reacción alérgica severa, acné, picores, enrojecimiento cutáneo, visión borrosa, pérdida del apetito, dolor de estómago, gastroenteritis, latidos cardíacos rápidos, tos, traumatismo, infección por hongos, elevación ligera de los enzimas cardíacos, aumento de bilirrubina y debilidad muscular. Si considera que se debería aumentar su dosis de ReFacto para controlar una hemorragia, póngase en contacto con su médico de inmediato: se debería hacer un análisis de sangre para revisar si hay inhibidores frente al Factor VIII. Si experimentara algúna reacción adversa, incluída aquí o no, póngalo en conocimiento de su médico o farmacéutico. ¿Cómo se debe guardar ReFacto? Mantenga todos los medicamentos y agujas fuera del alcance y la vista de los niños. Conservar en la nevera entre 2-8°C. El producto se puede conservar a temperatura ambiente (no guardar por encima de 25ºC) durante un único período de 3 meses como máximo. El producto no debe volver a refrigerarse después de estar conservado a temperatura ambiente. Para su conservación, deberá evitarse la exposición prolongada de ReFacto a la luz. El producto reconstituido debe utilizarse inmediatamente, o en las 3 horas siguientes.

Para la reconstitución y administración sólo deben utilizarse los accesorios que se suministran en la caja. NO congelar el producto para evitar que se dañe el vial del disolvente. Utilizar solamente soluciones que estén transparentes e incoloras. La fecha de caducidad viene indicada en las etiquetas de la caja y de los viales. No utilice el producto después de esta fecha. Última revisión

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Para información adicional sobre este producto, póngase en contacto con cualquiera de los siguientes representantes del titular de la autorización de comercialización: Belgique/België/Belgien Italia AHP Pharma S.A. Wyeth Lederle S.p.A. 15, rue du Bosquet Via Nettunense, 90 B-1348 Louvain-la-Neuve I-04011 Aprilia (Latina) Tel. : +32-(0)10-494711 Tel. : +39-06-927151 Danmark Nederland Wyeth Lederle Danmark AHP Pharma B.V. Produktionsvej 24 Postbus 255 DK-2600 Glostrup NL-2130 AG Hoofddorp Tel. : +45-(0)44–888805 Tel. : +31-(0)23-5672567 Deutschland Österreich Wyeth Pharma GmbH Wyeth Lederle GmbH Schleebrüggenkamp 15 Storchengasse 1 D-48159 Münster A-1150 Wien Tel. : +49-(0)251-2040 Tel. : +43-(0)1-891140 Ελλάδα Portugal Wyeth Hellas S.A. Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda Wyeth Ελλάς AEBE Rua Dr. Antonio Loureiro Borges, 2 Λaωφόρο Κύπρου 126και 25ης Μαnτίου Arquiparque - Miraflores T.K. 164 52 Αργυρούπολη P-1495 Alges Αθήνα Tel. : +351-(0)1-4128200 Τηλ : +30-(0)1-9981600 Suomi España Wyeth Lederle Finland Wyeth Orfi SA Rajatorpantie 41C Ctra de Burgos, km. 23 FIN-01640 Vantaa San Sebastián de los Reyes Tel. : +358-(0)9-85202180 S-28700 Madrid Tel. : +34-91-3346565 Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB France Råsundavägen 1-3 Wyeth Lederle, Le Wilson 2 S-16967 Solna 80, Avenue du Général de Gaulle Tel. : +46-(0)8-4703200 F-92031 Paris La Défense Cedex Tel. : +33-(0)1-41027000 United Kingdom Wyeth Laboratories Ireland Huntercombe Lane South Wyeth Laboratories Berkshire SL6 0PH - UK 765 South Circular Road Tel. :+ 44-(0)1628-604377 Islandbridge IRL – Dublin 8 Tel. :+353-(0)1-6709200 Luxembourg/Luxemburg AHP Pharma S.A. 15, rue du Bosquet B-1348 Louvain-la-Neuve

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Belgique/Belgien Tel. : +32-(0)10- 494711