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ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

(FICHA TÉCNICA)

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO HumaSPECT 10 mg, polvo y disolvente para disolución inyectable. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Equipo para la preparación de HumaSPECT radiomarcado con 99mTc. La sustancia activa, votumumab, es el anticuerpo monoclonal humano MAb 88BV59. El equipo de HumaSPECT contiene los componentes siguientes, estériles y exentos de pirógenos:

• un vial de votumumab liofilizado (12 mg); • un vial de reactivo de estaño (II), liofilizado (0,275 mg); • un vial de solución de ácido dietilenetriaminopentaacético (DTPA)

(0,006 mMol, 3 ml); • un vial de agua para inyecciones (5 ml); • un vial estéril para la preparación; • un filtro de 0,45 µm.

3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para disolución inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tras su reconstitución y marcaje con disolución de pertecnetato (99mTc) de sodio, el HumaSPECT (99mTc) está indicado en los pacientes con un carcinoma de colon o de recto confirmado histológicamente, para la obtención de imágenes de recidivas y/o metástasis. El HumaSPECT (99mTc) se emplea, en los pacientes citados, como complemento de las técnicas de diagnóstico por imágenes no invasivas estándares, como la ecografía o la TC, en las situaciones siguientes:

• Pacientes con signos de recidiva y/o metástasis de un carcinoma de colon o recto, que estén siendo objeto de un estudio de extensión de la enfermedad, por ejemplo antes de practicar una resección quirúrgica y/u otra terapia.

• Pacientes en los que se sospecha una recidiva y/o metástasis de un carcinoma de colon o recto, de manera asociada a unas concentraciones crecientes de antígeno carcinoembrionario (CEA).

4.2 Posología y forma de administración La preparación y administración del HumaSPECT (99Tc) debe de ser realizada por una persona cualificada y en un ámbito clínico específicamente destinado para ello. Antes de su utilización se realiza una reconstitución y marcaje del HumaSPECT con disolución de pertecnetato (99mTc) de sodio. La dosis de HumaSPECT (99mTc) recomendada para adultos en el caso de un paciente de 70 kg es una sola administración de 10 mg de votumumab radiomarcado con 900 a 1.300 MBq de tecnecio (99mTc). Sin embargo, la mayoría de los datos de eficacia se han obtenido con una actividad de aproximadamente 1.300 MBq. La dosis es administrada a lo largo de 5 minutos por vía intravenosa y no debe mezclarse con ninguna otra medicación durante su administración. El momento recomendado para la obtención de imágenes es de 14 a 20 horas tras la inyección del anticuerpo. La radioinmunoescintilografía puede realizarse hasta 24 horas después de la inyección. No es necesaria ninguna preparación previa a la inyección y el paciente puede regresar a su casa después de la misma. A la mañana siguiente, volverá para la sesión de obtención de imágenes. Durante la exploración se le pedirá que permanezca quieto sobre una mesa durante 1 a 2 horas. El médico puede interrumpir la sesión de obtención de imágenes para que el paciente orine o para la aplicación de un enema si hay pequeñas cantidades de radiactividad en la vejiga urinaria o en el intestino que interfieren en las imágenes. La readministración se comenta en el párrafo 4.4.10. 4.3 Contraindicaciones

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• Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del HumaSPECT (99mTc) o a proteínas humanas.

• Embarazo. • Lactancia (véase el apartado 4.6.3) 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo 4.4.1 Utilización de radiofármacos • Los radiofármacos deben ser utilizados solamente por personal cualificado, que disponga de la oportuna

autorización oficial para el uso, preparación y manipulación de radionucleidos. • Este radiofármaco puede ser recibido, utilizado y administrado solamente por personas autorizadas y en ámbitos

clínicos específicamente destinados para ello. Su recepción, almacenamiento, utilización, transferencia y eliminación están sujetas a las reglamentaciones y/o autorizaciones pertinentes, establecidas por los organismos oficiales locales competentes.

• Los radiofármacos deben ser preparados por quien los utiliza de manera que satisfaga las exigencias tanto de calidad farmacéutica como de seguridad radiológica. Deben tomarse las precauciones de asepsia apropiadas.

4.4.2 Reconstitución y marcaje Antes de su utilización, se efectúa la reconstitución y marcaje del contenido de los viales para preparar el HumaSPECT (99mTc). El contenido de los elementos individuales del equipo (viales) no debe administrarse directamente a los pacientes. 4.4.3 Protocolo recomendado para la obtención de imágenes Para conseguir un resultado óptimo, la obtención de imágenes producidas por el HumaSPECT (99mTc) debe realizarse con una gammacámara de campo de visión amplio, provista de un colimador de alta resolución de orificio paralelo o de un colimador multifuncional de baja energía. La cámara debe calibrarse con el empleo del fotomáximo de 140 keV y una ventana simétrica de 20%. El momento recomendado para la obtención de las imágenes tras la inyección del HumaSPECT (99mTc) es entre 14 y 20 horas después de la inyección, aunque puede realizarse hasta 24 horas después de la misma. Para obtener estadísticas de contaje suficientes, las imágenes planares deben obtenerse en las proyecciones anterior y posterior durante 10 minutos para cada proyección. Deben obtenerse imágenes de SPECT de regiones seleccionadas con objeto de aportar una información adicional respecto a la localización y presencia de la enfermedad. Las imágenes de SPECT son especialmente útiles para diferenciar la captación inespecífica de la de las zonas de afectación tumoral. Las exploraciones de obtención de imágenes pueden mostrar una actividad del intestino grueso, debido a la presencia de radiactividad en las heces. Por este motivo, puede ser necesario administrar un agente catártico antes de la sesión de obtención de imágenes. 4.4.4 Especificidad tumoral El HumaSPECT no es específico para carcinomas colorrectales, puesto que el antígeno con el que reacciona lo expresan también otros carcinomas. Entre ellos se encuentran diversos carcinomas del aparato digestivo (por ejemplo, tumores del estómago y del colon) y los carcinomas de pulmón, mama, ovario y próstata. 4.4.5 Resultados falsos positivos Se clasificaron como falsos positivos los resultados obtenidos en 15 (5%) de 294 pacientes con recidivas de cáncer colorrectal en al menos una localización y con confirmación histopatológica de la enfermedad. De los 294 pacientes, en 49 se obtuvieron exploraciones de TC negativas o equívocas y las determinaciones de CEA indicaron valores crecientes; los resultados de 5 (10%) de estos pacientes se clasificaron como falsos positivos. Los resultados falsos positivos correspondieron a lo siguiente: ganglios linfáticos reactivos (3) o normales (1), quistes de hígado (1) y de ovario (2), hiperplasia nodular focal del hígado (1), hemangioma hepático (1), necrosis hepática (1), adenoma hepático (1), vesícula biliar normal (1), colangitis (1), adherencias del intestino delgado (1), tejido fibroso presacro (1). Existe la posibilidad de obtener resultados falsos positivos cerca de la vejiga urinaria o los riñones. La evacuación de la orina antes de la obtención de las imágenes deberá reducir la radiactividad existente en la vejiga. Se recomienda la obtención de imágenes de SPECT del abdomen y la pelvis con objeto de diferenciar las estructuras anatómicas normales de los lugares de recidiva tumoral. 4.4.6 Lesiones calientes, con reborde y frías Únicamente las lesiones calientes y las lesiones con reborde han de considerarse positivas para tumor, a menos que existan otros datos de apoyo que respalden la interpretación de una lesión fría como una localización de cáncer. Es frecuente que las lesiones grandes aparezcan en forma de lesiones frías, debido a su mala vascularización. Las

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metástasis hepáticas aparecen como lesiones frías, lo cual indica que las lesiones frías en esta localización tienen una alta probabilidad de ser malignas. Deben interpretarse junto con los resultados obtenidos en otras pruebas diagnósticas. En los estudios clínicos no se observó ningún paciente con lesiones hepáticas “con reborde” o “calientes”. 4.4.7 Resultados de la obtención de imágenes con HumaSPECT (99mTc) • Abdomen extrahepático y pelvis:

En pacientes con signos concluyentes de recidiva y/o metástasis de carcinoma de colon o recto, el HumaSPECT (99mTc) por sí solo es significativamente más sensible que la TC (80% frente a 62%). Tiene un valor predictivo positivo (VPP) del 97% y un valor predictivo negativo (VPN) del 41%, con una exactitud global del 80%.

En pacientes en que se sospecha la presencia de recidiva y/o metástasis de carcinoma de colon o recto, en presencia de unas concentraciones crecientes de antígeno carcinoembrionario (CEA), el HumaSPECT (99mTc) tiene una sensibilidad del 66% y una especificidad del 94%. El valor predictivo positivo (VPP) es del 97% y el valor predictivo negativo (VPN) del 55%, con una exactitud global del 75%.

• Huesos y cerebro: Deben aplicarse otras técnicas convencionales de diagnóstico distintas del HumaSPECT (99mTc) para identificar una posible diseminación del cáncer colorrectal a los huesos y el cerebro.

4.4.8 Hipersensibilidad Pueden producirse reacciones alérgicas, incluso anafilaxis, en los pacientes a los que se administran anticuerpos monoclonales. Aunque en los ensayos clínicos realizados hasta la fecha con HumaSPECT (99mTc) no se han descrito reacciones graves de este tipo, se debe disponer de medicación apropiada para poder tratar de forma inmediata tales reacciones alérgicas durante la administración de este agente. 4.4.9 Anticuerpos Humanos Antihumanos (HAHA) La administración de HumaSPECT (99mTc) podría provocar la formación de anticuerpos humanos antihumanos (HAHA). No obstante, no se detectó la presencia de HAHA (>100 ng/ml) en muestras de suero obtenidas de 353 pacientes a los que se estudió en la situación basal y a las 3-6 semanas de la inyección única o repetida de HumaSPECT (99mTc). 4.4.10 Readministración Los datos de que se dispone respecto a la administración repetida del HumaSPECT (99mTc) en pacientes con recidivas del cáncer colorrectal son limitados. Veintinueve (29) pacientes han recibido un total de 66 inyecciones de HumaSPECT (99mTc), que se les administraron con intervalos de separación de al menos un mes entre las inyecciones. Hasta la fecha, ninguno de los pacientes a los que se ha administrado una nueva inyección ha presentado un título de HAHA positivo, ni se ha descrito aumento alguno de la frecuencia o gravedad de las reacciones adversas en comparación con los pacientes a los que se ha administrado una sola inyección. Las imágenes planares y de SPECT no han evidenciado alteraciones de la biodistribución tras la administración repetida del radiofármaco. La readministración del producto puede efectuarse con intervalos no inferiores a un mes. Debe tenerse también en cuenta la dosis de radiación total recibida por el paciente a lo largo del tiempo. 4.4.11 Individuos menores de 18 años No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años. 4.4.12 Nefropatía o hepatopatía No se han llevado a cabo estudios formales en pacientes con un deterioro de la función renal o hepática. Sin embargo, teniendo en cuenta la baja dosis de proteína y el período de semidesintegración breve del 99mTc, es probable que no sean necesarios ajustes de la dosis en estos casos. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han llevado a cabo estudios formales de interacción, pero hasta el momento no se han descrito interacciones con medicamentos. Se han estudiado los equipos de detección de HIV 1+2, VEB, VHC, CEA, y CA19.9, y los resultados obtenidos indican que la administración de HumaSPECT (99mTc) no eleva falsamente los resultados de estos inmunoensayos in vitro. 4.6 Embarazo y lactancia 4.6.1 Mujeres en edad reproductora Cuando es necesario administrar radiofármacos a mujeres en edad reproductora, debe obtenerse siempre información respecto a un eventual embarazo. Toda mujer que presente retraso en la menstruación debe considerarse embarazada

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mientras no se demuestre lo contrario. Si existen dudas, es importante que la exposición a la radiación sea la mínima necesaria para obtener la información clínica deseada. Debe considerarse el empleo de otras técnicas alternativas que no utilicen radiación ionizante. 4.6.2 Embarazo El HumaSPECT (99mTc) está contraindicado durante el embarazo. Los procedimientos con radionucleidos en mujeres embarazadas implican también la administración de dosis de radiación al feto. Se calcula que con la administración de 900 a 1.300 MBq de HumaSPECT (99mTc) la dosis absorbida es de aproximadamente 4,8 a 6,9 mGy para el embrión o el feto en una fase temprana. 4.6.3 Lactancia Antes de administrar un radiofármaco a una mujer que esté amamantando a su hijo, debe considerarse si es razonable retrasar la exploración hasta que la madre haya terminado el período de lactancia y si se ha realizado la elección más apropiada del radiofármaco, teniendo en cuenta la secreción de radiactividad en la leche. Si la administración se considera necesaria, debe interrumpirse la lactancia y desecharse la leche extraída. Generalmente se indica a la madre que podrá reanudar la lactancia natural cuando la cantidad de radiactividad en la leche no produzca una dosis de radiación superior a 1 mSv para el niño. Dado el período de semidesintegración breve, de seis horas, del 99mTc, cabe prever que la dosis existente en la leche de la madre será inferior a 1 mSv a las 48 horas de la administración del HumaSPECT (99mTc). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria No se conoce ningún efecto. 4.8 Reacciones adversas La reacción adversa más común que se consideró relacionada con el HumaSPECT (99mTc) fue la fiebre, que se produjo en aproximadamente un 1,6% de los pacientes. Se observaron episodios transitorios de hipertensión que se consideraron relacionados con la administración de HumaSPECT (99mTc) en menos del 1,5% de los pacientes. Se ha observado una ligera tendencia a la leucocitosis en hasta un 18% de los pacientes durante la semana siguiente a la administración de HumaSPECT (99mTc). Es posible que ello tenga relación con la administración de HumaSPECT (99mTc) pero también puede ser debido a la cirugía. Otras reacciones adversas, que se produjeron en menos del 1% de los pacientes, son las siguientes, en orden decreciente de frecuencia: elevación de las pruebas de la función hepática, hipotensión, bradicardia, náuseas, vómitos, hiperbilirrubinemia y reacción en el lugar de inyección. La incidencia global de reacciones adversas descrita con la administración repetida de HumaSPECT (99mTc) es similar a la observada con la administración de dosis únicas o de las dosis iniciales. Para cada paciente, la exposición a la radiación ionizante debe estar justificada en función del probable beneficio a obtener. La radiactividad administrada debe ser tal que la dosis de radiación resultante sea la más baja que sea razonable utilizar teniendo en cuenta la necesidad de obtener el resultado diagnóstico pretendido. La exposición a radiaciones ionizantes está relacionada con la inducción del cáncer y la posibilidad de aparición de defectos hereditarios. Para las exploraciones diagnósticas de medicina nuclear, los datos actualmente existentes sugieren que los efectos adversos se producen con una frecuencia baja, debido a las bajas dosis de radiación utilizadas. Para la mayor parte de las exploraciones diagnósticas realizadas utilizando procedimientos de medicina nuclear, la dosis de radiación administrada (dosis equivalente efectiva/EDE) es inferior a 20 mSv. Pueden estar justificadas dosis superiores en determinadas circunstancias clínicas. 4.9 Sobredosificación Con la administración intravenosa de votumumab a dosis de hasta 100 mg no se han observado reacciones adversas graves. En el caso improbable de que se administre una sobredosis de radiación con el HumaSPECT (99mTc), puede reducirse la dosis absorbida por el paciente incrementando la administración oral o intravenosa de líquidos, con objeto de fomentar la excreción del radiomarcador. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Radiofármaco diagnóstico para la detección de tumores, código ATC: V09I A01. El votumumab, denominado también MAb 88BV59, es un anticuerpo monoclonal humano del isotipo IgG3, con cadena ligera kappa. Está dirigido contra un complejo de antígenos tumorales, que expresan de manera diferenciada los adenocarcinomas. El antígeno reconocido por el votumumab es un complejo de polipéptidos de citoqueratinas con un peso molecular de entre 35 y 43 kDa conocido como CTAA16.88 o CTA #1. Este complejo antigénico reacciona con anticuerpos monoclonales de ratón específicos para las citoqueratinas 8, 18 y 19, lo cual indica que los epítopos para estas citoqueratinas están presentes en este complejo polipeptídico. A las concentraciones y con la cantidad de radiactividad que se utilizan para los procedimientos diagnósticos, no parece que el votumumab (99mTc) ejerza efecto farmacodinámico alguno. El votumumab no es específico para los carcinomas colorrectales, puesto que el antígeno con el que reacciona es expresado también por otros carcinomas (véase el apartado 4.4.4). En estudios inmunohistológicos realizados in vitro, se ha observado que el votumumab reacciona con más del 90% de los adenocarcinomas colorrectales y con la mayor parte de los carcinomas de mama, próstata, pulmón y estómago. En general, el votumumab no reacciona con los tejidos normales del adulto, aunque se han apreciado diferencias cuantitativas de la reactividad con el epitelio glandular normal. En los estudios clínicos, se ha observado que el HumaSPECT (99mTc) se localiza en los lugares en los que existe un carcinoma colorrectal recurrente, metastásico u oculto. Se ha observado una captación adicional de radiactividad en el hígado, los riñones, y localizaciones de abscesos e inflamación. Otras variaciones normales en algunos individuos incluyen la visualización del intestino, zonas de acumulación de sangre y la vejiga urinaria. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La farmacocinética del votumumab marcado con tecnecio 99mTc se caracteriza por un modelo de eliminación bifásica, con una semivida de distribución (t½α, 6 ± 4 h) y una semivida en fase terminal relativamente larga (t½ß, 35 ± 11 h), al igual que el tiempo medio de permanencia (MRT, 44 ± 13 h). El aclaramiento sérico es lento (Cl, 1,4 ± 0,5 ml/min), y el volumen de distribución es pequeño (Vss, 3,4 ± 0,9 L). Las propiedades farmacocinéticas son similares en pacientes a los que se han administrado inyecciones únicas o repetidas, y también en los pacientes de ambos sexos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios de toxicidad en dosis única y en dosis repetidas llevados a cabo en animales no han identificado efecto tóxico alguno en ningún órgano. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que en estos estudios no se evaluó la carcinogenicidad ni los posibles efectos sobre la actividad reproductora. No se observó que el votumumab fuese mutagénico ni clastogénico en los ensayos in vitro. 5.3 Dosimetría de la radiación Para este producto, la dosis efectiva resultante de la administración de una radiactividad de 900 a 1.300 MBq es habitualmente de 9,8 a 10,4 mSv para un individuo de 70 kg. El tecnecio (99mTc) se desintegra emitiendo radiación gamma con una energía de 140 keV y un período de semidesintegración de 6 horas para producir tecnecio (99Tc), que puede considerarse como casi estable. La dosimetría de la radiación en los distintos órganos ha revelado un nivel generalmente bajo de radiactividad. Como cabía prever para un anticuerpo radiomarcado con (99mTc), la radiación fue máxima en el riñón y la vejiga urinaria. Los valores se calcularon según la Dosimetría de Radiación Interna Médica (MIRD/DRIM).

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Tabla 1: Estimación de la dosis absorbida (µGy/MBq) por todo el cuerpo y por los distintos órganos tras infusiones intravenosas únicas o repetidas de HumaSPECT (99mTc).

Dosis en el órgano (µGy/MBq) 1ª infusión (N=9) 2ª infusión (N=8) Todas las infusiones (N=17) Órgano Media DE Límites Media DE Límites Media DE Límites

Glándulas suprarrenales 8 2 5-11 7 2 5-9 7 2 5-11

Cerebro 2 1 1-3 3 0 2-3 2 0 1-3

Mamas 4 0 4-4 4 0 3-4 4 0 3-4

Pared de vesícula biliar 8 2 4-12 7 1 5-9 7 2 4-12

Pared del intestino grueso distal

4 1 3-6 5 0 4-5 4 1 3-6

Intestino delgado 5 1 4-5 5 0 4-5 5 1 4-5

Estómago 5 1 4-6 5 1 4-6 5 1 4-6

Pared del intestino grueso proximal

5 1 4-6 5 1 4-5 5 1 4-6

Pared del corazón 17 3 15-22 18 3 15-23 18 3 15-23

Riñones 29 23 7-79 22 11 8-39 26 18 7-79

Hígado 17 8 6-33 14 4 6-21 15 6 6-33

Pulmones 13 2 10-17 13 3 11-18 13 3 10-18

Músculo 4 1 3-4 4 0 3-4 4 0 3-4

Ovariosa 5 0 5-6 5 0 5-5 5 0 5-6

Páncreas 7 2 5-10 7 1 5-9 7 2 5-10

Médula roja 7 1 6-9 8 1 6-10 7 1 6-10

Superficies óseas 8 1 6-9 8 1 7-10 8 1 6-10

Piel 2 0 1-3 2 0 2-2 2 0 1-3

Bazo 17 12 4-42 13 8 5-28 15 11 4-42

Testículosb 3 1 1-3 3 0 3-3 3 0 1-3

Timo 5 1 4-6 6 1 5-7 5 1 4-7

Tiroides 3 1 1-4 3 0 3-3 3 0 1-4

Pared de vejiga urinaria 20 4 12-23 20 3 15-27 20 3 12-27

Úteroa 6 0 5-6 6 0 5-6 6 0 5-6

Todo el cuerpo 4 1 3-5 4 1 4-5 4 1 3-5 Dosis efectiva (µSv/MBq)

8 1 6-10 8 1 6-9 8 1 6-10

a Datos medios basados en el número de mujeres que recibieron la inyección 1 (N=4), la inyección 2 (N=4), o todas inyecciones (N=8).b Datos medios basados en el número de varones que recibieron la inyección 1 (N=5), la inyección 2 (N=4), o todas inyecciones (N=9).

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6. DATOS FARMACÉUTICOS6.1 Relación de excipientes Componente A, vial de reactivo de estaño (II): cloruro de estaño (II) dihidrato, sal monopotásica de ácido D-

sacárico y bicarbonato de sodio. Componente B, vial de votumumab: anticuerpo 88BV59, cloruro de sodio, fosfato de hidrógeno y

sodio monohidrato, fosfato de dihidrógeno y disodio heptahidrato, lactosa monohidrato.

Componente C, vial de solución DTPA: ácido dietilenetriaminopentaacético (DTPA), bicarbonato de sodio, cloruro de sodio.

Agua para inyecciones, Ph. Eur. 6.2 Incompatibilidades No se conoce ninguna. 6.3 Período de validez 18 meses. No utilizarlo después de la fecha de caducidad indicada en el envase. Una vez reconstituidos, los Componentes A y B del equipo de HumaSPECT (99mTc) no radiactivos deben ser utilizados en un plazo de 4 horas para preparar el votumumab con tecnecio 99mTc. El HumaSPECT (99mTc) radiomarcado debe utilizarse en el plazo de 1 hora tras el radiomarcaje para poder administrar una dosis de 900 a 1.300 MBq. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar el equipo de HumaSPECT a una temperatura de 2 a 8 °C. No congelarlo. Conservar el HumaSPECT (99mTc) (votumumab con tecnecio 99mTc) a una temperatura de 15 a 30 °C en un recipiente con la protección adecuada para radiación. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente El equipo de HumaSPECT incluye cuatro viales:

1. Componente A: un vial de vidrio de Tipo I del reactivo de estaño (II) liofilizado (0,275 mg) cerrado con un tapón de goma y un cierre de presión de aluminio.

2. Componente B: un vial de vidrio de Tipo I de votumumab tamponado liofilizado (12 mg) que contiene lactosa, cerrado con un tapón de goma y un cierre de presión de aluminio.

3. Componente C: un vial de vidrio de Tipo I que contiene 3,2 ml de una solución acuosa de ácido dietilenetriaminopentaacético (DTPA) 0,006 mM, cerrado con un tapón de goma y un cierre de presión de aluminio.

4. Un vial de vidrio extrablanco que contiene 5 ml de agua para inyecciones, cerrado con un tapón de goma y una corona selladora.

El contenido de cada vial es estéril, exento de pirógenos y no contiene conservantes. Cada equipo de HumaSPECT incluye también un filtro estéril de 0,45 µm, un vial estéril vacío para la preparación, 2 etiquetas para el vial de preparación y la dosis del paciente, 2 etiquetas de seguridad de radiación y un prospecto para el usuario. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Lea cuidadosamente la totalidad de las instrucciones antes de comenzar a aplicar el procedimiento de preparación. Todos los procedimientos deben aplicarse utilizando una técnica aséptica y las precauciones estándares para el manejo de radionucleidos. El contenido del equipo de HumaSPECT debe utilizarse solamente para preparar una dosis unitaria de HumaSPECT (99mTc). El contenido individual de los diversos componentes del equipo no debe administrarse directamente al paciente. En los productos parenterales debe efectuarse una inspección para detectar la posible presencia de partículas y cambios de color antes de su administración, y no deberán utilizarse en caso de que esto suceda.

La alteración de la cantidad de cualquier componente, incluyendo la cantidad recomendada de tecnecio 99mTc utilizado para el radiomarcaje, puede influir adversamente en los resultados de la obtención de imágenes, por lo cual no se recomienda.

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6.6.1 Método de preparación y control de calidad 6.6.1.1 Método de preparación

1. Treinta minutos antes del radiomarcaje, mantener el equipo de HumaSPECT a temperatura ambiente. 2. Retirar los cierres de presión y limpiar la parte superior de los tapones de goma de cada vial con alcohol. 3. Con una jeringa y una aguja desechables, reconstituir el contenido del vial de Componente A, el reactivo de

estaño (II), con 1,2 ml del agua para inyección. Hacer girar suavemente el vial para disolverlo. 4. Transferir 1 ml de esta solución al vial de Componente B, que contiene el votumumab. Hacer girar suavemente

el vial para disolverlo. No agitar ni hacerlo girar de manera enérgica. Colocar el vial en un protector para radiación adecuado, provisto de un tapón ajustado.

5. Incubar durante 45 minutos a 37 °C. 6. Con una jeringa y una aguja nuevas, añadir menos de 2 ml de tecnecio 99mTc (Ph. Eur.) estéril y exento de

pirógenos al vial de Componente B y agitar suavemente hasta mezclarlo. Deben utilizarse de 1.000 a 1.500 MBq para obtener la actividad recomendada de HumaSPECT (99mTc) en el plazo de 1 hora después de la preparación.

7. Incubar durante 5 minutos a 37 °C. 8. Retirar el vial y, con una jeringa y una aguja estériles nuevas, añadir 3 ml de la solución DTPA de

Componente C al vial de componente B y agitar suavemente hasta mezclarlo. 9. Añadir el volumen suficiente de suero fisiológico salino al 0,9% estéril y exento de pirógenos (no incluido en

el equipo) para llevar el volumen final a 6 ml y agitar suavemente hasta mezclarlo. (Restando el volumen de tecnecio 99mTc añadido en el paso 6 de 2 ml, se obtiene el volumen en mililitros de suero fisiológico salino que se ha de añadir)

10. Utilizando una aguja estéril y una jeringa de 10 ml estéril con protección para radiactividad, extraer el contenido total del vial de Componente B. Retirar la aguja y conectar el filtro de 0,45 µm proporcionado, así como una aguja nueva. Limpiar el tapón de goma del vial de preparación con alcohol. Transferir el contenido a través del filtro al vial de preparación que se proporciona también con el equipo.

11. Con una nueva aguja estéril y una nueva jeringa de 10 ml estéril y con protección para radiactividad, extraer la dosis completa de HumaSPECT (99mTc). Retirar la aguja y conectar a la jeringa otra aguja nueva, estéril.

12. Colocar la jeringa y su contenido en un calibrador de dosis para la determinación. 13. En una etiqueta que se proporciona con el equipo, anotar la identificación del paciente, la fecha, la hora de la

determinación, el volumen y la radiactividad contenida en la jeringa, y el número de lote del equipo. Pegar esta etiqueta en la envoltura de protección de la jeringa.

14. Calcular, basándose en los factores de desintegración del tecnecio 99mTc, el período de tiempo dentro del cual debe administrarse el HumaSPECT (99mTc) al paciente.

6.6.1.2 Control de calidad, radiopureza por el método de cromatografía en capa fina instantánea (ITLC). Determinar la pureza radioquímica mediante cromatografía en capa fina instantánea, con una tira de fibra de vidrio impregnada de gel de sílice (1 cm x 8 cm) utilizando una solución tampón para ITLC* (acetato de sodio, pH 5). Cuando el frente del disolvente esté a menos de 0,5 cm del extremo superior de la tira, retirar esta última. Cortarla en dos partes: 1 x 3 cm (superior) y 1 x 5 cm (inferior). Examinar cada parte con un contador de centelleo gamma, un calibrador de dosis o un explorador de radiactividad. Calcular el porcentaje de tecnecio 99mTc unido al anticuerpo. El producto radiomarcado no debe contener más de un 10% de tecnecio libre.

100inferior][superior totalcontaje

inferior parteen contajeanticuerpo a ligado 99mTc de % ×+

=

* Preparar la solución A añadiendo 0,3 ml de ácido acético glacial a 50 ml de agua desionizada. Preparar la solución B añadiendo 0,8 g de acetato de sodio anhidro a 100 ml de agua desionizada. Mezclar 30 ml de la solución A con 70 ml de la solución B para obtener la solución tampón para ITLC.

6.6.2 Eliminación La eliminación de los viales, agujas y jeringas debe hacerse según las normas oficiales locales sobre residuos radiactivos.7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Organon Teknika BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Holanda 8. NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS

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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO II TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA IMPORTACIÓN Y LIBERACIÓN DE LOS LOTES Y CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO

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A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA IMPORTACIÓN Y LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Organon Teknika, BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Países Bajos Autorización de fabricación expedida el 7 de septiembre de 1981 por el Ministerie van Volksgezondheid en Milieuhygiene. B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase apartado 4.2 del Resumen de las Características del Producto).

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ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EXTERIOR DEL ENVASE GLOBAL DEL EQUIPO HumaSPECT 10 mg, polvo y disolvente para disolución inyectable, votumumab. Equipo para la preparación de votumumab (anticuerpo monoclonal humano 88BV59) con tecnecio 99mTc presentado en polvo para disolución inyectable. Equipo para la preparación de HumaSPECT marcado con 99mTc. La sustancia activa, votumumab, es el anticuerpo monoclonal humano MAb 88BV59. HumaSPECT contiene los siguientes componentes estériles y exentos de pirógenos:

• un vial de votumumab liofilizado (12 mg); • un vial de reactivo de estaño (II) liofilizado; • un vial de solución de ácido dietilenetriaminopentaacético (DTPA); • un vial de agua para inyecciones; • un filtro de 0,45 µm.

Componente A, vial de reactivo de estaño (II): cloruro de estaño (II) dihidrato, sal monopotásica de ácido D-

sacárico y bicarbonato de sodio. Componente B, vial de votumumab: anticuerpo 88BV59, cloruro de sodio, fosfato de hidrógeno y

sodio monohidrato, fosfato de dihidrógeno y disodio heptahidrato, lactosa monohidrato.

Componente C, vial de solución DTPA: ácido dietilenetriaminopentaacético (DTPA), bicarbonato de sodio, cloruro de sodio.

Agua para inyecciones, Ph. Eur. Sólo para uso intravenoso. Manténgase fuera del alcance de los niños. Caducidad: mm.aaaa Mantener a 2-8 °C. No congelar. La eliminación de los viales, agujas y jeringas debe hacerse según las normas oficiales locales sobre residuos radiactivos. Organon Teknika, BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Holanda EU/XXXX/XX Lote Nº: Producto farmacéutico sujeto a prescripción médica.

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INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE FIGURAR EN LOS ENVASES DE CADA COMPONENTE DEL EQUIPO HumaSPECT-Componente A Reactivo de estaño (II), liofilizado cloruro de estaño (II) dihidrato 0,275 mg Lote número: Caducidad: mm.aaaa Organon Teknika, BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Holanda Reconstituir con 1,2 ml de agua para inyecciones.

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HumaSPECT-Componente B Votumumab, polvo para solución para inyección 12 mg Lote número: Caducidad: mm.aaaa Organon Teknika, BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Holanda Reconstituir con 1 ml del reactivo de estaño (II) reconstituido (Componente A).

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HumaSPECT-Componente C Solución de DTPA 0,006 mM 3 ml Lote número: Caducidad: mm.aaaa Organon Teknika, BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Holanda

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HumaSPECT-Disolvente Agua para inyecciones 5 ml Lote número: Caducidad: mm.aaaa Organon Teknika, BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Holanda Utilizar para reconstituir el reactivo de estaño (II) (Componente A).

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ETIQUETA PARA EL VIAL DE PREPARACIÓN ESTÉRIL HumaSPECT-Tc Identificación del paciente:____________ Número de lote del equipo:____________ Actividad de 99mTc:_______________ Volumen:______________________ Hora:_______________________ Fecha:________________________ Mantener a temperatura ambiente (15-30 °C) ATENCIÓN: MATERIAL RADIACTIVO

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B. PROSPECTO

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Lea atentamente este prospecto, que contiene información importante para usted sobre el HumaSPECT-Tc. Si tiene alguna otra pregunta, hágasela a su médico o enfermera. Guarde este prospecto en lugar seguro por si desea volver a consultarlo.

HumaSPECT 10 mg, polvo y disolvente para solución inyectable. Votumumab. Excipientes: Componente A, vial de reactivo de estaño (II): cloruro de estaño (II) dihidrato, sal monopotásica de ácido D-

sacárico y bicarbonato de sodio. Componente B, vial de votumumab: anticuerpo 88BV59, cloruro de sodio, fosfato de hidrógeno y

sodio monohidrato, fosfato de dihidrógeno y disodio heptahidrato, lactosa monohidrato.

Componente C, vial de solución DTPA: ácido dietilenetriaminopentaacético (DTPA), bicarbonato de sodio, cloruro de sodio.

Agua para inyecciones, Ph. Eur. ¿QUÉ CONTIENE ESTE MEDICAMENTO? La sustancia activa del HumaSPECT es el votumumab, un anticuerpo humano. Un anticuerpo es una proteína producida por el cuerpo humano, que puede unirse a elementos invasores extraños, como infecciones y tumores. El cuerpo humano produce muchas clases diferentes de anticuerpos. Algunos anticuerpos son producidos por la misma familia de células para identificar a un elemento invasor específico; se trata de los anticuerpos “monoclonales”. El votumumab, que es el principio activo del HumaSPECT, es el anticuerpo monoclonal humano MAb 88BV59, que se fija en la superficie de ciertas clases de células tumorales. Un farmacéutico u otro profesional cualificado del hospital ha unido el anticuerpo monoclonal (HumaSPECT) a una sustancia radiactiva denominada tecnecio 99mTc. Cuando el votumumab se combina con el isótopo radiactivo tecnecio 99mTc (HumaSPECT (99mTc)) y se inyecta en el cuerpo, encuentra ciertos tumores y se fija en ellos, lo cual ayuda al médico a hacer un diagnóstico y a evaluar la extensión de la enfermedad mediante el empleo de una cámara especial de obtención de imágenes que identifica las zonas radiactivas. ¿QUÉ ES HumaSPECT?Votumumab, el principio activo, es un polvo para preparar una disolución inyectable. El equipo de HumaSPECT contiene los siguientes componentes, estériles y exentos de pirógenos:

• un vial de votumumab liofilizado (12 mg); • un vial de reactivo de estaño (II) liofilizado; • un vial de solución de ácido dietilenetriaminopentaacético (DTPA); • un vial de agua para inyecciones; • un vial estéril para la preparación del producto; • un filtro de 0,45 µm.

¿PARA QUÉ SE TOMA HumaSPECT? El HumaSPECT (99mTc) es un radiofármaco utilizado para la obtención de imágenes. Se emplea para determinar la presencia y la localización en el cuerpo de los tumores que tienen su origen en el colon o el recto. Poco después de mezclar el HumaSPECT con el isótopo radiactivo tecnecio, el médico se lo inyectará en la vena. Entre 14 y 20 horas después, le colocarán sobre una mesa especial y se obtendrán imágenes mediante cámaras nucleares estándares, con objeto de ver dónde está(n) localizado(s) el(los) tumor(es). Deberá orinar antes de que se efectúe la exploración. ¿QUIÉN COMERCIALIZA HumaSPECT? Organon Teknika, BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Holanda ¿QUIÉN FABRICA HumaSPECT?Intracel Corp1330 Piccard Dr., Rockville, MD 20850 Estados Unidos¿CUÁNDO DEBE UTILIZARSE HumaSPECT? El HumaSPECT es un anticuerpo monoclonal humano, unido a una sustancia radiactiva llamada tecnecio. Se utiliza en pacientes con tumores de colon o recto, que han sido diagnosticados tras un examen al microscopio. El anticuerpo puede fijarse en la superficie de ciertos tipos de tumores, llamados adenocarcinomas, constituyendo así un marcador del tumor. Cuando el anticuerpo radiactivo se fija en el tumor, el médico puede determinar su localización utilizando una

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cámara especial de obtención de imágenes que muestra las zonas de radiactividad. El médico puede determinar también la cantidad de enfermedad existente y si ésta se ha extendido a otras zonas del cuerpo, lo cual le ayudará a decidir si hay que operar o qué otro tratamiento conviene aplicar. ¿CUÁNDO NO DEBE UTILIZARSE HumaSPECT?El HumaSPECT no debe utilizarse si usted tiene antecedentes de reacciones alérgicas a los anticuerpos monoclonales (inmunoglobulina), si tiene menos de 18 años de edad, puesto que no ha sido estudiado en este grupo de pacientes, y tampoco si se trata de una mujer embarazada o si es una madre que esté amamantando a su hijo. Hasta la fecha no se han descrito interacciones con otros medicamentos. ¿PUEDE UTILIZARSE HumaSPECT-Tc DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA?No existe información sobre el uso del HumaSPECT durante el embarazo. El HumaSPECT (99mTc) está contraindicado durante el embarazo y no debe utilizarse si usted está intentando quedar embarazada. Si existe la posibilidad de quedar embarazada, antes de tomar el HumaSPECT (99mTc) debe emplear un método adecuado de anticoncepción o debe comprobar la obtención de un resultado negativo en una prueba de embarazo. No existe información sobre la utilización del HumaSPECT (99mTc) por parte de mujeres en período de lactancia. No se sabe si el HumaSPECT (99mTc) es secretado a la leche humana. Por lo tanto, se recomienda no administrar el HumaSPECT (99mTc) en periodo de lactancia. Nunca debe darse el pecho al niño durante las 48 horas siguientes a la inyección del HumaSPECT (99mTc) ya que la dosis de radiación que contendrá la leche podría ser demasiado elevada. Durante este periodo debe desecharse la leche extraída. ¿PUEDE CONDUCIR UN VEHÍCULO O UTILIZAR MAQUINARIA TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE HumaSPECT (99mTc)?No hay ningún dato que indique que el HumaSPECT (99mTc) pueda afectar a su capacidad para conducir un coche o utilizar maquinaria. CANTIDAD DE MEDICAMENTO ADMINISTRADALe será administrada una sola dosis de 10 mg de HumaSPECT, que contendrá una cantidad del isótopo radiactivo tecnecio a la que se designa como 900 a 1.300 MBq [24 mCi]. ¿CÓMO SE UTILIZA HumaSPECT? Un médico con experiencia en la administración de sustancias radiactivas preparará el HumaSPECT y el isótopo radiactivo tecnecio. Se marcarán 10 mg de HumaSPECT con 900 a 1.300 MBq [24 mCi] de tecnecio. El HumaSPECT (99mTc) se inyecta con una aguja introducida en la vena. La inyección durará unos 5 minutos. Después de la inyección se le mantendrá en observación para detectar cualquier posible reacción adversa. La dosis de radiación que recibirá es aproximadamente la misma que se le aplicaría habitualmente al realizar una exploración de uso frecuente como una radiografía de tórax. Esta pequeña cantidad de radiación es inofensiva para usted y para cualquier persona con la que pueda estar en contacto y habrá desaparecido del cuerpo al cabo de unas 24 horas. No es necesaria preparación alguna para el procedimiento de inyección, y podrá regresar a su casa después de la misma. A la mañana siguiente, regresará para la sesión de obtención de imágenes. Le pedirán que se mantenga quieto sobre una mesa durante 1 a 2 horas mientras se efectúa la exploración. Es posible que el médico interrumpa la sesión de obtención de imágenes para que usted orine o le sea administrado un enema en el caso de que haya pequeñas cantidades de radiactividad en la vejiga urinaria o en el intestino que interfieran en las imágenes. ¿CON QUÉ FRECUENCIA LE ADMINISTRARÁN HumaSPECT?EL HumaSPECT se prepara para una sola inyección. Su médico podrá decidir administrárselo de nuevo al cabo de varias semanas para otro examen. ¿QUÉ HACER EN CASO DE SOBREDOSIFICACIÓN?La administración por vía intravenosa de votumumab intacto en dosis terapéutica de hasta 100 mg no ha dado lugar a ninguna reacción adversa grave. En el caso improbable de una administración de una sobredosis de radiación con HumaSPECT (99mTc), podrá reducirse la dosis absorbida por el paciente aumentando la administración oral o intravenosa de líquidos para fomentar la excreción del radiomarcaje. ¿EXISTEN REACCIONES ADVERSAS QUE PUEDA EXPERIMENTAR? Hay un riesgo muy pequeño de reacciones de tipo alérgico. Los síntomas más comunes son los siguientes:

? dificultad respiratoria ? aumento o disminución de la presión arterial ? erupción cutánea ? aumento de las pulsaciones del corazón ? fiebre ? dolor en la espalda

Un médico o una enfermera se quedarán con usted durante la administración de HumaSPECT (99mTc), para detectar y tratar cualquiera de estas reacciones adversas. Otras reacciones adversas descritas con menor frecuencia son las siguientes: náuseas, vómitos y valores elevados de las pruebas de la función hepática en los análisis de sangre. Es posible que experimente uno o varios de estos síntomas; en este caso, no dude en decírselo a su médico. Si se produce otra reacción adversa que no se mencione en este prospecto, consúltelo a su médico.

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Aunque el anticuerpo reconoce algunos tejidos normales, no hay ningún indicio que sugiera la existencia de un riesgo de aparición de daños causados por el anticuerpo en algún órgano. Existe un riesgo muy bajo de que su cuerpo desarrolle anticuerpos contra el HumaSPECT (99mTc), lo cual incrementaría el riesgo de una reacción alérgica si le vuelven a administrar HumaSPECT (99mTc) en el futuro. Esto no ha ocurrido en más de 470 pacientes a los que se ha administrado HumaSPECT (99mTc) en una o varias ocasiones. ¿DURANTE CUÁNTO TIEMPO PUEDE GUARDARSE HumaSPECT Y CÓMO SE GUARDA?El hospital conserva el HumaSPECT en un frigorífico y se lo entrega al médico cuando éste lo necesita. El hospital puede guardar el medicamento durante 18 meses a 2-8 °C después de su fabricación. La fecha de caducidad está impresa sobre el vial. El producto no debe utilizarse después de esta fecha. Una vez reconstituido y radiomarcado, el producto puede mantenerse a la temperatura ambiente (15-30 °C) y debe utilizarse en el plazo de 1 hora después de su radiomarcaje, con objeto de administrar la dosis recomendada. FECHA DE LA ÚLTIMA REVISIÓN DEL PROSPECTO