anexo i conclusiones cientÍficas y razones de la...

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ANEXO I

CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y RAZONES DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO PRESENTADA POR LA EMEA

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CONCLUSIONES CIENTÍFICAS

1.1. RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE KETOPROFENE ETHYPHARM LP / ETHYPHARM KETOPROFEN SR / KETOFEN RETARD / KETOPROFEN RETARD SCAND PHARM / ARKET XL

1.2.

El ketoprofeno es una sustancia antiinflamatoria no esteroidea (AINE) muy conocida que se comercializa en la Unión Europea desde hace unos 25 años con diferentes marcas. Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL Cápsulas de liberación sostenida se considera esencialmente similar a Oruvail y Profenid SR Cápsulas de liberación sostenida. . Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL Cápsulas de liberación sostenida está indicado en adultos y adolescentes mayores de 15 años para el tratamiento sintomático de reumatismos inflamatorios crónicos, como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y artrosis.

La principal cuestión sometida a arbitraje fue la documentación del uso seguro del ketoprofeno en pacientes con insuficiente cardíaca grave. Otras cuestiones planteadas fueron:

- el mantenimiento del último trimestre del embarazo como contraindicación

- el producto de referencia utilizado en el estudio de bioequivalencia.

- la modificación del método de fabricación del producto de ensayo

Tras la evaluación de la documentación remitida por el solicitante, pueden extraerse las siguientes conclusiones:

Cuestiones relacionadas con la calidad:

- La modificación del método de fabricación del producto de ensayo y los lotes industriales se detalla de una manera aceptable. Se demuestra que, pese a la sustitución del proceso de recubrimiento en cinco etapas por otro en dos etapas, los resultados y las especificaciones de los lotes no varían.

Cuestiones clínicas:

- El solicitante ha demostrado suficientemente la identidad de los productos de referencia (Oruvail 200 mg y Profenid SR 200 mg). Las ligeras diferencias en el recubrimiento de la cápsula no influyen en la cinética de liberación de ketoprofeno ni, por tanto, en su efecto

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clínico. Además, un estudio de bioequivalencia realizado por el solicitante demuestra que Oruvail y Profenid SR son bioequivalentes.

- Sobre la base de los datos publicados, no puede afirmarse que el uso de ketoprofeno en pacientes con insuficiencia cardíaca incontrolada sea seguro. Pese a existir pocas o ninguna alternativa a los AINE cuando se precisa un efecto antiinflamatorio en pacientes con insuficiencia cardíaca grave y no controlada, la administración de AINE puede agravar la situación. Por consiguiente, el ketoprofeno debe estar contraindicado en estos pacientes.

- Además, debe añadirse una advertencia respecto al tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca, para identificar el riesgo de un posible empeoramiento de su estado y la recomendación de su vigilancia.

- Los informes remitidos por el solicitante acerca del uso del producto durante el último trimestre del embarazo demuestran claramente los riesgos asociados. Por lo tanto, el último trimestre del embarazo debe mantenerse como contraindicación.

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RAZONES PARA MODIFICAR LOS RESÚMENES DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Considerando que

- sobre la base de los estudios publicados, no puede demostrarse que el uso de ketoprofeno en pacientes con insuficiencia cardíaca grave y no controlada sea seguro. Por consiguiente, en la sección 4.3 (Contraindicaciones) debe añadirse ‘Insuficiencia cardíaca grave y no controlada’

- para reforzar la frase de advertencia: “En pacientes con insuficiencia cardíaca puede producirse un empeoramiento de su estado como consecuencia de la retención de sodio y líquidos, sobre todo en ancianos”, en la sección 4.4 (Advertencias y precauciones especiales de uso) debe añadirse: “En estos pacientes deben vigilarse estrechamente las funciones cardíaca y renal. Véase también la sección 4.3. Contraindicaciones”

- en la sección 4.4 (Advertencias y precauciones especiales de uso) debe añadirse la siguiente advertencia: “En ancianos, debido a la mayor semivida de los AINE, debe reducirse la dosis”

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- en la sección 4.8 (Efectos adversos) debe añadirse la insuficiencia cardíaca congestiva

el CPMP ha recomendado la modificación de los Resúmenes de las Características del Producto según se establece en el Anexo III para . Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL (para más detalles sobre las especialidades farmacéuticas, véase el Anexo II).

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ANEXO II

LISTA DE NOMBRES, FORMAS FARMACÉUTICAS, DOSIS DEL MEDICAMENTO, VÍA DE ADMINISTRACIÓN, SOLICITANTE/TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE

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COMERCIALIZACIÓN, TAMAÑOS DE ENVASE Y EMBALAJE EN LOS ESTADOS MIEMBROS

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1.3. ANEXO II

Estado miembro

Titular Autorización comercialización /solicitante

Nombre comercial Dosis

Forma farmacéutica Vía de administración Envase

Tamaño del envase

Austria

(EM afectado)

Ethypharm SA

17/21, rue Saint-Matthieu

78550 Houdan – Francia

Ethypharm Ketoprofen SR

100 mg

200 mg

Cápsulas lilberación sostenida, duras

Oral Envase blíster PVC/Alu

14, 15, 28, 30 cápsulas

Bélgica

(EM afectado)

Ethypharm SA



Kétoprofène Ethypharm LP

100 mg

200 mg

Cápsulas lilberación

sostenida, duras


14, 15, 28, 30 cápsulas

Dinamarca

(EM afectado)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg


sostenida, duras


14, 15, 28, 30 cápsulas

Finlandia

(EM afectado)

Merck Generics UK Ltd

12 Station Close, Potters Bar, Hertfordshire EN6 1TL – Inglaterra

Ketofen Retard

100 mg

200 mg


sostenida, duras


Envase de polipropileno con cierre de polietileno

10, 30, 100 cápsulas

10, 30, 100 cápsulas

Francia Ethypharm SA Kétoprofène 100 mg Cápsulas lilberación Oral Envase blíster 14, 15, 28, 30

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(EM Referencia ) 17/21, rue Saint-Matthieu


Ethypharm LP 200 mg sostenida, duras PVC/Alu cápsulas

Grecia

(EM afectado)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg


sostenida, duras


14, 15, 28, 30 cápsulas

Irlanda

(EM afectado)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg


sostenida, duras


14, 15, 28, 30 cápsulas

Italia

(EM afectado)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg


sostenida, duras


14, 15, 28, 30 cápsulas

Lussemburgo

(EM Referencia )

Ethypharm SA



Kétoprofène Ethypharm LP

100 mg

200 mg


sostenida, duras


14, 15, 28, 30 cápsulas

Estado miembro Titular Autorización comercialización /solicitante

Nombre comercial

Dosis Forma farmacéutica Vía de administración

Envase

Tamaño del envase

Países Bajos

(EM afectado)

Ethypharm SA



100 mg

200 mg


sostenida, duras


14, 15, 28, 30 cápsulas

14


Suecia

(EM afectado)

Scand Pharm, Generics AB, Box 23033 (Ynglingagatan 14,5) 10435 Estocolmo – Suecia

Ketoprofen Retard Scand Pharm

100 mg

200 mg


sostenida, duras


Envase de polipropileno con cierre de polietileno

100 cápsulas

30, 100 cápsulas

Reino Unido

(EM afectado)

Ethypharm SA



Arket XL 100 mg

200 mg


sostenida, duras


14, 15, 28, 30 cápsulas

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ANEXO III

RESUMEN MODIFICADO DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO DEL ESTADO MIEMBRO DE REFERENCIA

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RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL PRODUCTO

Kétoprofène Ethypharm LP 100 mg / Ethypharm Ketoprofen SR 100 mg / Ketofen Retard 100 mg/ Ketoprofen Retard Scand Pharm 100 mg / Arket XL 100 mg Cápsulas de liberación prolongada

2. FORMULA CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene ketoprofeno 100 mg

Para conocer la lista de los excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras de liberación prolongada

4. DATOS DE CLINICA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático

• Enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas : artritis reumatoide y espondilitis anquilosante

• osteoartritis

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4.2 Posología y vía de administración

Utilisación oral.

Adultos y adolescentes mayores de 15 años.

La dosis normal es 200 mg/día. Sin embargo 100 mg pueden ser suficientes en algunos pacientes.

En ausencia de datos en niños para esas indicaciones se recomienda solo administrar este medicamento a adultos y adolescentes mayores de 15 años.

Se recomienda especialmente la dosis de 100 mg/día en pacientes ancianos, en los pacientes con fallo por insuficiencia cardiaca crónica así como en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de la creatinina 30-50 ml/min) o con insuficiencia hepática (ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales para el uso del medicamento”).

Las cápsulas deben ser tragadas una vez al día con un gran vaso de agua, durante una comida.

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al ketoprofeno o a cualquier excipiente de la fórmula,

• Último trimestre del embarazo (ver sección 4.6 “Embarazo y Lactancia”),

• Antecedentes de alergia o de asma causados por la toma de ketoprofeno o de productos de actividad similar, tales como otros agentes anti-inflamatorios non esteroidos (AINEs) o ácido acetilsalicílico,

• Antecedentes de úlcera péptica o duodenal,

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• Ulcera péptica o duodenal activa,

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• Insuficiencia hepática grave,

• Insuficiencia renal grave,

• Insuficiencia cardiaca grave y non controlada

• Hemorragia intestinal, cerebral o cualquier otra activa hemorragia

4.4 Advertencias y precauciones especiales para el uso del medicamento

Pacientes con asma asociado a rinitis crónica, sinusitis crónica y/o poliposis nasal corren un mayor riesgo que el resto de la población, de sufrir reacciones alérgicas causadas por la toma de ácido acetilsalicílico o de otros agentes anti-inflamatorios non esteroidos (AINEs). La administración de este producto puede desencadenar un ataque de asma (ver sección 4.3 ″Contra indicaciones″).

Pueden provocar hemorragia gástrica o perforación de úlceras en cualquier momento durante el tratamiento y no necesariamente precedidas de sintomas previos ni restringidas a pacientes con historiales de tales manifestaciones. El riesgo es relativamente alto en personas de edad avanzada, sujetos débiles, personas de bajo peso, en pacientes con función plaquetaria alterada, bajo tratamiento de anticoagulantes u otros inhibidores de agregación plaquetaria (Ver sección 4.5 ″ Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción″).

En el evento de hemorragia gastrointestinal o ulceración, el tratamiento debe ser interrumpido inmediatamente.

Ketoprofeno debe ser administrado con precaución y bajo observación en pacientes con historial de enfermedades gastrointestinales (ej. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn).

En casos de insuficiencia cardiaca crónica, puede ocurrir empeoramiento de la condición, causado por la retención sódica y por la retención de líquidos en el cuerpo, particularmente en los pacientes del tercer edad. En esos pacientes se recomienda vigilar cuidadosamente la función cardiaca así como la función renal (Ver sección 4.3. “Contra Indicaciones”).

Es necesario vigilar el volumen de la diuresis y la función renal de pacientes con alteraciones hepáticas o renales crónicas, en pacientes sometidos a tratamientos con diuréticos, después de una operación de cirugía con hipovolemía, especialmente en pacientes ancianos.

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En los pacientes ancianos la vida media del ketoprofeno está aumentada, con lo cual en esos pacientes se recomienda reducir las dosis administradas (Ver sección 4.2. “Posología y vía de administración ).

Durante tratamientos largos, se recomienda vigilar los parámetros sanguíneos así como la función renal o hepática.

Se recomienda vigilar cuidadosamente los pacientes con historial de fotosensibilidad o fototoxicidad.

Se debe recordar que como los otros AINE el ketoprofeno puede ocultar síntomas de una enfermedad infecciosa latente.

Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL es una fórmula a liberación sostenida, con lo cual no es un medicamento adecuado si se requiere una instauración rápida de la eficacia al comienzo del tratamiento.

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4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Ciertas sustancias o clases terapéuticas pueden contribuir a la incidencia de hipercalemia : sales de potasio, diuréticos hipercalemiantes, inhibidores de la angiotensina convertasa, inhibidores de angiotensina II, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), heparinas (de bajo peso molecular o no fraccionadas), ciclosporina y tacrolimo, trimetoprim.

La incidencia de hipercalemia puede depender de la existencia de una combinación de factores.

El riesgo se incrementa por la administración combinada de las sustancias mencionadas. La administración concomitante de ketoprofeno con los siguientes productos debe hacerse bajo una estricta monitorización de las condiciones clínicas del paciente y de los parámetros sanguíneos.

.

Combinaciones que se deben evitar:

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• Otros AINE (incluidos salicilatos a dosis altas): incrementa el riesgo de ulceración gastrointestinal y hemorragia (debido al efecto sinérgico adicional).

• Anticoagulantes orales: incrementa el riesgo de un efecto hemorrágico del anticoagulante oral (debido a la inhibición de la función plaquetaria y a la agresión de la mucosa gastroduodenal por los AINEs).

Si la combinación no puede ser evitada, son necesarios una monitorización cuidadosa de los sintomas clinicos y de los parámetros sanguíneos.

• Heparinas: incrementa el riesgo de hemorragía (debido a la inhibición de la función plaquetaria y agresión de la mucosa gastroduodenal por los AINEs).

Si la combinación no puede ser evitada, es necesario un seguimiento clínico cercano (vigilancia de los valores sanguíneos para las heparinas no fraccionadas).

• Litio (comunicado con diclofenaco, ketoprofeno, indometacina, fenilbutazona, piroxicam): elevación de la concentración de litio en la sangre, pudiendo llegar a niveles tóxicos (debido a la reducción del excreción renal del litio).

Si la combinación es necesaria, los niveles de litio en la sangre deben ser seguidos muy de cerca y la dosis de litio ajustada durante el tratamiento concomitante y después de la suspensión del AINE.

• Metotrexato (dosis superiores a 15 mg / semana):

Aumento de la hemotoxicidad del metotrexato (debido a la reducción del aclaramiento renal del metotrexato por los agentes antiinflamatorios en general y al desplazamiento del metotrexato de su unión a las proteínas plasmáticas por los AINEs).

El metotrexato no debe ser administrado durante al menos 12 horas antes de iniciar o después de terminar el tratamiento por ketoprofeno.

• Ticlopidina: se incrementa el riesgo de hemorragia (debido al sinergismo de los efectos inhibitorios sobre la agregación plaquetaria).

Si la combinación no puede ser evitada, se requiere la observación clínica y la vigilancia de los valores de laboratorio (incluyendo el tiempo de coagulación).

Combinaciones con precaución:

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• Diuréticos, inhibidores de la angiotensina convertasa: riesgo de insuficiencia renal aguda en pacientes deshidratados (filtración glomerular reducida debida a un decremento en la síntesis de las prostaglandinas renales).

Adicionalmente, se aprecia una disminución del efecto antihipertensivo de esos productos.

Los pacientes deben ser hidratados y la función renal vigilada al inicio del tratamiento.

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• Metotrexato a dosis bajas (inferiores a 15 mg / semana): La hemotoxicidad incrementada de metotrexato (debido a la reducción del aclaramiento renal de metotrexato por agentes antiinflamatorios en general y al desplazamiento del metotrexato de su unión a las proteínas plasmáticas por los AINEs).

Se recomienda la vigilancia semanal de los valores sanguíneos durante la primera semana de tratamiento combinado.

Se recomienda la observación cercana en pacientes con alteraciones (aún de poca importancia) de la función renal, y de los pacientes de edad avanzada.

• Pentoxifilina: incremento del riesgo de hemorragia

Observación clínica debe ser incrementada y vigilada más frecuentemente, incluyendo el tiempo de coagulación.

• Zidovudina: incremento del riesgo de toxicidad sobre las células de la línea roja (efecto sobre los reticulocitos), con anemia severa 8 días después de iniciar el tratamiento con el AINE.

Se recomienda una analitica sanguínea completa y el recuento de reticulocitos 8 a 15 días después de iniciar el tratamiento con el AINE.

Combinaciones consideradas:

• Betabloqueantes (por extrapolación de la interacción comunicada con indometacina): efecto antihipertensivo reducido (inhibición de las prostaglandinas vasodilatadoras por los AINEs).

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• Ciclosporina, tacrolimo: riesgo de efectos nefrotóxicos aditivos, particularmente en sujetos de edad avanzada.

• Dispositivo intrauterino: riesgo controvertido de decremento de la eficacia del dispositivo intrauterino.

• Tromboliticos: incremento del riesgo de hemorragía.

4.6 Embarazo y Lactancia:

Embarazo

No se han comunicado efectos de malformaciones en humanos, sin embargo la experiencia de utilización del producto durante el embarazo está limitada.

Durante el último trimestre del embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas pueden

• Exponer al feto a:

- Toxicidad cardiopulmonar (hipertensión pulmonar con cierre prematuro del conducto arterial)

- Disfunción renal el cual puede degenerar a un fallo renal con oligoamnios.

• Exponer a la madre y al niño, al final del embarazo, a una posible prolongación del tiempo de coagulación.

• Provocar una inhibición de las contracciones uterinas y retrasar o prolongar el alumbramiento.

Consecuentemente, los AINEs solo podrán ser prescritos, si son verdaderamente necesarios durante los dos primeros trimestres del embarazo. Con la excepción de usos obstétricos muy especiales en los cuales se requiere vigilancia especializada, la prescripción de un AINE está contraindicada durante el último trimestre del embarazo.

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Lactancia

Como los AINEs son excretados en la leche materna, como medida preventiva se recomienda evitar la administración del producto durante el periodo de lactancia.

4.7 Efectos para manejar o usar máquinas

Informar a los pacientes de la posible aparición de mareo, somnolencia, o visión borrosa.

4.8 Reacciones adversas

• Efectos gastrointestinales comunes incluyen: náusea, vómito, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, molestias gastrointestinales, dolor gástrico.

Otras reacciones adversas mas graves son: la úlcera gastroduodenal, hemorragias gastrointestinales y las perforaciones intestinales. Estas ocurren mas frecuentemente conforme vamos aumentando la dosis.

• Casos raros de efectos sobre el sistema renal incluyen: tests de función renal anormales, insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial, síndrome nefrótico. Se puede observar edema, raramente y en pacientes con hipertension.

• Sistema hepático: Se pueden observar una subida del nivel de las transaminasas y en raras ocasiones casos de hepatitis

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• Sistema cardiovascular: Posibilidades de fallo por insuficiencia cardiaca, hipertensión

• Ocasionalmente se podrán notar casos de dolor de cabeza, mareo, somnolencia, alteraciones del animo y tinnitus.

• Hipersensibilidad:

- Raros casos de angioedema de Quincke y shocks anafilácticos.

- Efectos dermatológicos : erupción, dermatitis, prurito, agravación de una urticaria crónica.

- Efectos respiratorios : posibilidad de ataques de asma, particularmente en personas alérgicas a la aspirina y a otros AINEs.

• Reacciones cutáneas: Puede ocurrir fotosensibilidad, alopecia, de forma excepcional los síndromes de Steven-Johnson y de Lyell, y eritema multiforme.

• Modificacion de los parámetros hematológicos: Se comunicaron reducción moderada de los niveles de hemoglobina, así como algunos casos de leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia y agranulocitosis benignas.

• Problemas de visión: Desordenes visuales, tal como visión alterada

4.9 Sobredosis

En adultos y adolescentes los signos más importantes de sobredosis son dolor de cabeza, mareo, somnolencia, nausea, vómito, diarrea y dolores gastrointestinales. En casos de intoxicación seria, se observaron casos de hipotensión, depresión respiratoria y hemorragia gastrointestinal.

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En esos casos se requiere el traslado inmediato del paciente a una unidad hospitalaria especializada para la instauración de un tratamiento sintomático. Debido a las características de liberación sostenida del producto, hay que recordar que se sigue absorbiendo el ketoprofeno durante 16 horas después de la ingestión.

Se puede vaciar el estomago por lavado gástrico o administrar carbon adsorbente para reducir la absorción del ketoprofeno.

No existe un antídoto especifico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Derivados del Ácido Propionico: Código ATC: M01AE03.

El ketoprofeno es un agente antiinflamatorio no esteroidico perteneciente al grupo de los propionicos, derivado del ácido arilcarboxílico.

Tiene las siguientes propiedades:

• Actividad analgésica

• Actividad antipirética

• Actividad antiinflamatoria.

• Inhibidor de las funciones plaquetarias.

Todas esas propiedades son consecuencia de la inhibición de síntesis de las prostaglandinas.

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5.2 Propiedades Farmacocinéticas

Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL cápsulas es una formulación de ketoprofeno de liberación prolongada, independiente del pH, pensada para administrar toda la dosis terapéutica diaria en una sola toma.

Los microgránulos de ketoprofeno se dispersan gradualmente en el tracto intestinal.

Absorción

Después de administración oral, ketoprofeno es prácticamente absorbido en su totalidad, pero sufre un efecto de primer paso.

La concentración plasmática máxima, que es mas o menos 2.7 microgramos/ml, se alcanza aproximadamente a las 6 horas después de la administración de una dosis de 200 mg; niveles significativos se encuentran a la 24ª hora. El producto no se acumula después de la administración repetida durante el tratamiento.

La intensidad de la absorción no está relacionada con la cantidad de comida tomada conjuntamente.

Distribución

Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL da una impregnación continua y regular de ketoprofeno.

El 99 % del ketoprofeno se une a proteínas plasmáticas.

El ketoprofeno se difunde en el fluido sinovial, donde se han encontrado niveles por encima de las concentraciones sericas, 4 horas después de la administración oral.

Ketoprofeno atraviesa la barrera placentaria.

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Metabolismo

Dos procesos están implicados en la biotransformación del ketoprofeno: uno minoritario (hidroxilación) y el otro predominante (conjugación al ácido glucurónico).

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Menos del 1% del ketoprofeno administrado se elimina de forma inalterada en la orina, y el metabolito glucuroconjugado representa cerca del 65 al 75 %.

Excreción

El producto se excreta en forma de metabolitos casi exclusivamente por vía urinaria. La excreción es rápida desde el 50 % de la dosis administrada es eliminado en las primeras 6 horas, independientemente de la ruta de administración. La forma de liberación prolongada no modifica el proceso de excreción.

La vida media de eliminación terminal es aproximadamente de 7 horas.

En los 5 días después de la administración oral, del 75 % al 90 % de la dosis se excreta por vía renal y del 1 al 8 % por vía fecal.

Poblaciones de riesgo

En los pacientes de edad avanzada disminuye la eliminación del ketoprofeno, por lo que aumenta la vida media del producto

La vida media aumenta con la seriedad de las alteraciones en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2. “Posología y vía de administración”).

5.3 Datos de seguridad preclínica

Experimentos crónicos y subcrónicos con ketoprofeno resultaron en varias especies animales con la formación de lesiones y ulceraciones en el tracto gastrointestinal, y con lesiones renales.

En varias pruebas, in vitro y in vivo, de mutagenesis el ketoprofeno dio origen efectos positivos significativos. Experimentos a largo plazo en ratas y ratones no mostraron que el ketoprofeno tuviera un potencial carcinogénico.

Experimentos en varias especies animales no mostraron que el ketoprofeno tuviera ningún efecto teratogénico.

A partir de una dosis de 6 mg/kg./día de ketoprofeno aparecieron defectos de implantación y de fertilidad en ratas hembras.

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6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sacarosa

Almidón de maíz

Eudragit NE30D (Dispersión de poliacrilato al 30 %)

Eudragit RS30D (Copolimero de Amonio Metacrilato Tipo B)

Eudragit RL30D (Copolimero de Amonio Metacrilato Tipo A)

Trietilcitrato

Silica coloidal anhidra

Talco

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Cápsula : Dióxido de titanio (E171), Gelatina

Tinta de impresión : Shellac, Hidróxido de potasio, Oxido de hierro negro (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Fecha de caducidad

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3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del contenedor

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

No procede

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

8. NUMEROS DE IDENTIFICACIÓN ADMINISTRATIVA

9. FECHA DE PRIMER AUTORIZACIÓN / DE RENOVELACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

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10. FECHA DE ACTUALIZACIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

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RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL PRODUCTO

Kétoprofène Ethypharm LP 200 mg / Ethypharm Ketoprofen SR 200 mg / Ketofen Retard 200 mg / Ketoprofen Retard Scand Pharm 200 mg / Arket XL 200 mg Cápsulas de liberación prolongada

2. FORMULA CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene ketoprofeno 200 mg

Para conocer la lista de los excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras de liberación prolongada

4. DATOS DE CLINICA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático

• Enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas : artritis reumatoide y espondilitis anquilosante

• osteoartritis

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4.2 Posología y vía de administración

Utilisación oral.

Adultos y adolescentes mayores de 15 años.

La dosis normal es 200 mg/día. Sin embargo 100 mg pueden ser suficientes en algunos pacientes.

En ausencia de datos en niños para esas indicaciones se recomienda solo administrar este medicamento a adultos y adolescentes mayores de 15 años.

Se recomienda especialmente la dosis de 100 mg/día en pacientes ancianos, en los pacientes con fallo por insuficiencia cardiaca crónica así como en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de la creatinina 30-50 ml/min) o con insuficiencia hepática (ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales para el uso del medicamento”).

Las cápsulas deben ser tragadas una vez al día con un gran vaso de agua, durante una comida.

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al ketoprofeno o a cualquier excipiente de la fórmula,

• Último trimestre del embarazo (ver sección 4.6 “Embarazo y Lactancia”),

• Antecedentes de alergia o de asma causados por la toma de ketoprofeno o de productos de actividad similar, tales como otros agentes anti-inflamatorios non esteroidos (AINEs) o ácido acetilsalicílico,

• Antecedentes de úlcera péptica o duodenal,

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• Ulcera péptica o duodenal activa,

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• Insuficiencia hepática grave,

• Insuficiencia renal grave,

• Insuficiencia cardiaca grave y non controlada

• Hemorragia intestinal, cerebral o cualquier otra activa hemorragia

4.4 Advertencias y precauciones especiales para el uso del medicamento

Pacientes con asma asociado a rinitis crónica, sinusitis crónica y/o poliposis nasal corren un mayor riesgo que el resto de la población, de sufrir reacciones alérgicas causadas por la toma de ácido acetilsalicílico o de otros agentes anti-inflamatorios non esteroidos (AINEs). La administración de este producto puede desencadenar un ataque de asma (ver sección 4.3 ″Contra indicaciones″).

Pueden provocar hemorragia gástrica o perforación de úlceras en cualquier momento durante el tratamiento y no necesariamente precedidas de sintomas previos ni restringidas a pacientes con historiales de tales manifestaciones. El riesgo es relativamente alto en personas de edad avanzada, sujetos débiles, personas de bajo peso, en pacientes con función plaquetaria alterada, bajo tratamiento de anticoagulantes u otros inhibidores de agregación plaquetaria (Ver sección 4.5 ″ Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción″).

En el evento de hemorragia gastrointestinal o ulceración, el tratamiento debe ser interrumpido inmediatamente.

Ketoprofeno debe ser administrado con precaución y bajo observación en pacientes con historial de enfermedades gastrointestinales (ej. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn).

En casos de insuficiencia cardiaca crónica, puede ocurrir empeoramiento de la condición, causado por la retención sódica y por la retención de líquidos en el cuerpo, particularmente en los pacientes del tercer edad. En esos pacientes se recomienda vigilar cuidadosamente la función cardiaca así como la función renal (Ver sección 4.3. “Contra Indicaciones”).

Es necesario vigilar el volumen de la diuresis y la función renal de pacientes con alteraciones hepáticas o renales crónicas, en pacientes sometidos a tratamientos con diuréticos, después de una operación de cirugía con hipovolemía, especialmente en pacientes ancianos.

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En los pacientes ancianos la vida media del ketoprofeno está aumentada, con lo cual en esos pacientes se recomienda reducir las dosis administradas (Ver sección 4.2. “Posología y vía de administración ).

Durante tratamientos largos, se recomienda vigilar los parámetros sanguíneos así como la función renal o hepática.

Se recomienda vigilar cuidadosamente los pacientes con historial de fotosensibilidad o fototoxicidad.

Se debe recordar que como los otros AINE el ketoprofeno puede ocultar síntomas de una enfermedad infecciosa latente.

Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL una fórmula a liberación sostenida, con lo cual no es un medicamento adecuado si se requiere una instauración rápida de la eficacia al comienzo del tratamiento.

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4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Ciertas sustancias o clases terapéuticas pueden contribuir a la incidencia de hipercalemia : sales de potasio, diuréticos hipercalemiantes, inhibidores de la angiotensina convertasa, inhibidores de angiotensina II, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), heparinas (de bajo peso molecular o no fraccionadas), ciclosporina y tacrolimo, trimetoprim.

La incidencia de hipercalemia puede depender de la existencia de una combinación de factores.

El riesgo se incrementa por la administración combinada de las sustancias mencionadas. La administración concomitante de ketoprofeno con los siguientes productos debe hacerse bajo una estricta monitorización de las condiciones clínicas del paciente y de los parámetros sanguíneos.

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Combinaciones que se deben evitar:

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• Otros AINE (incluidos salicilatos a dosis altas): incrementa el riesgo de ulceración gastrointestinal y hemorragia (debido al efecto sinérgico adicional).

• Anticoagulantes orales: incrementa el riesgo de un efecto hemorrágico del anticoagulante oral (debido a la inhibición de la función plaquetaria y a la agresión de la mucosa gastroduodenal por los AINEs).

Si la combinación no puede ser evitada, son necesarios una monitorización cuidadosa de los sintomas clinicos y de los parámetros sanguíneos.

• Heparinas: incrementa el riesgo de hemorragía (debido a la inhibición de la función plaquetaria y agresión de la mucosa gastroduodenal por los AINEs).

Si la combinación no puede ser evitada, es necesario un seguimiento clínico cercano (vigilancia de los valores sanguíneos para las heparinas no fraccionadas).

• Litio (comunicado con diclofenaco, ketoprofeno, indometacina, fenilbutazona, piroxicam): elevación de la concentración de litio en la sangre, pudiendo llegar a niveles tóxicos (debido a la reducción del excreción renal del litio).

Si la combinación es necesaria, los niveles de litio en la sangre deben ser seguidos muy de cerca y la dosis de litio ajustada durante el tratamiento concomitante y después de la suspensión del AINE.

• Metotrexato (dosis superiores a 15 mg / semana):

Aumento de la hemotoxicidad del metotrexato (debido a la reducción del aclaramiento renal del metotrexato por los agentes antiinflamatorios en general y al desplazamiento del metotrexato de su unión a las proteínas plasmáticas por los AINEs).

El metotrexato no debe ser administrado durante al menos 12 horas antes de iniciar o después de terminar el tratamiento por ketoprofeno.

• Ticlopidina: se incrementa el riesgo de hemorragia (debido al sinergismo de los efectos inhibitorios sobre la agregación plaquetaria).

Si la combinación no puede ser evitada, se requiere la observación clínica y la vigilancia de los valores de laboratorio (incluyendo el tiempo de coagulación).

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Combinaciones con precaución:

• Diuréticos, inhibidores de la angiotensina convertasa: riesgo de insuficiencia renal aguda en pacientes deshidratados (filtración glomerular reducida debida a un decremento en la síntesis de las prostaglandinas renales).

Adicionalmente, se aprecia una disminución del efecto antihipertensivo de esos productos.

Los pacientes deben ser hidratados y la función renal vigilada al inicio del tratamiento.

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• Metotrexato a dosis bajas (inferiores a 15 mg / semana): La hemotoxicidad incrementada de metotrexato (debido a la reducción del aclaramiento renal de metotrexato por agentes antiinflamatorios en general y al desplazamiento del metotrexato de su unión a las proteínas plasmáticas por los AINEs).

Se recomienda la vigilancia semanal de los valores sanguíneos durante la primera semana de tratamiento combinado.

Se recomienda la observación cercana en pacientes con alteraciones (aún de poca importancia) de la función renal, y de los pacientes de edad avanzada.

• Pentoxifilina: incremento del riesgo de hemorragia

Observación clínica debe ser incrementada y vigilada más frecuentemente, incluyendo el tiempo de coagulación.

• Zidovudina: incremento del riesgo de toxicidad sobre las células de la línea roja (efecto sobre los reticulocitos), con anemia severa 8 días después de iniciar el tratamiento con el AINE.

Se recomienda una analitica sanguínea completa y el recuento de reticulocitos 8 a 15 días después de iniciar el tratamiento con el AINE.

Combinaciones consideradas:

• Betabloqueantes (por extrapolación de la interacción comunicada con indometacina): efecto antihipertensivo reducido (inhibición de las prostaglandinas vasodilatadoras por los AINEs).

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• Ciclosporina, tacrolimo: riesgo de efectos nefrotóxicos aditivos, particularmente en sujetos de edad avanzada.

• Dispositivo intrauterino: riesgo controvertido de decremento de la eficacia del dispositivo intrauterino.

• Tromboliticos: incremento del riesgo de hemorragía.

4.6 Embarazo y Lactancia:

Embarazo

No se han comunicado efectos de malformaciones en humanos, sin embargo la experiencia de utilización del producto durante el embarazo está limitada.

Durante el último trimestre del embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas pueden

• Exponer al feto a:

- Toxicidad cardiopulmonar (hipertensión pulmonar con cierre prematuro del conducto arterial)

- Disfunción renal el cual puede degenerar a un fallo renal con oligoamnios.

• Exponer a la madre y al niño, al final del embarazo, a una posible prolongación del tiempo de coagulación.

• Provocar una inhibición de las contracciones uterinas y retrasar o prolongar el alumbramiento.

Consecuentemente, los AINEs solo podrán ser prescritos, si son verdaderamente necesarios durante los dos primeros trimestres del embarazo. Con la excepción de usos obstétricos muy especiales en los cuales se requiere vigilancia especializada, la prescripción de un AINE está contraindicada durante el último trimestre del embarazo.

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Lactancia

Como los AINEs son excretados en la leche materna, como medida preventiva se recomienda evitar la administración del producto durante el periodo de lactancia.

4.7 Efectos para manejar o usar máquinas

Informar a los pacientes de la posible aparición de mareo, somnolencia, o visión borrosa.

4.8 Reacciones adversas

• Efectos gastrointestinales comunes incluyen: náusea, vómito, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, molestias gastrointestinales, dolor gástrico.

Otras reacciones adversas mas graves son: la úlcera gastroduodenal, hemorragias gastrointestinales y las perforaciones intestinales. Estas ocurren mas frecuentemente conforme vamos aumentando la dosis.

• Casos raros de efectos sobre el sistema renal incluyen: tests de función renal anormales, insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial, síndrome nefrótico. Se puede observar edema, raramente y en pacientes con hipertension.

• Sistema hepático: Se pueden observar una subida del nivel de las transaminasas y en raras ocasiones casos de hepatitis

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• Sistema cardiovascular: Posibilidades de fallo por insuficiencia cardiaca, hipertensión

• Ocasionalmente se podrán notar casos de dolor de cabeza, mareo, somnolencia, alteraciones del animo y tinnitus.

• Hipersensibilidad:

- Raros casos de angioedema de Quincke y shocks anafilácticos.

- Efectos dermatológicos : erupción, dermatitis, prurito, agravación de una urticaria crónica.

- Efectos respiratorios : posibilidad de ataques de asma, particularmente en personas alérgicas a la aspirina y a otros AINEs.

• Reacciones cutáneas: Puede ocurrir fotosensibilidad, alopecia, de forma excepcional los síndromes de Steven-Johnson y de Lyell, y eritema multiforme.

• Modificacion de los parámetros hematológicos: Se comunicaron reducción moderada de los niveles de hemoglobina, así como algunos casos de leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia y agranulocitosis benignas.

• Problemas de visión: Desordenes visuales, tal como visión alterada

4.9 Sobredosis

En adultos y adolescentes los signos más importantes de sobredosis son dolor de cabeza, mareo, somnolencia, nausea, vómito, diarrea y dolores gastrointestinales. En casos de intoxicación seria, se observaron casos de hipotensión, depresión respiratoria y hemorragia gastrointestinal.

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En esos casos se requiere el traslado inmediato del paciente a una unidad hospitalaria especializada para la instauración de un tratamiento sintomático. Debido a las características de liberación sostenida del producto, hay que recordar que se sigue absorbiendo el ketoprofeno durante 16 horas después de la ingestión.

Se puede vaciar el estomago por lavado gástrico o administrar carbon adsorbente para reducir la absorción del ketoprofeno.

No existe un antídoto especifico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Derivados del Ácido Propionico: Código ATC: M01AE03.

El ketoprofeno es un agente antiinflamatorio no esteroidico perteneciente al grupo de los propionicos, derivado del ácido arilcarboxílico.

Tiene las siguientes propiedades:

• Actividad analgésica

• Actividad antipirética

• Actividad antiinflamatoria.

• Inhibidor de las funciones plaquetarias.

Todas esas propiedades son consecuencia de la inhibición de síntesis de las prostaglandinas.

5.2 Propiedades Farmacocinéticas

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Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL cápsulas es una formulación de ketoprofeno de liberación prolongada, independiente del pH, pensada para administrar toda la dosis terapéutica diaria en una sola toma.

Los microgránulos de ketoprofeno se dispersan gradualmente en el tracto intestinal.

Absorción

Después de administración oral, ketoprofeno es prácticamente absorbido en su totalidad, pero sufre un efecto de primer paso.

La concentración plasmática máxima, que es mas o menos 2.7 microgramos/ml, se alcanza aproximadamente a las 6 horas después de la administración de una dosis de 200 mg; niveles significativos se encuentran a la 24ª hora. El producto no se acumula después de la administración repetida durante el tratamiento.

La intensidad de la absorción no está relacionada con la cantidad de comida tomada conjuntamente.

Distribución

Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL da una impregnación continua y regular de ketoprofeno.

El 99 % del ketoprofeno se une a proteínas plasmáticas.

El ketoprofeno se difunde en el fluido sinovial, donde se han encontrado niveles por encima de las concentraciones sericas, 4 horas después de la administración oral.

Ketoprofeno atraviesa la barrera placentaria.

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Metabolismo

Dos procesos están implicados en la biotransformación del ketoprofeno: uno minoritario (hidroxilación) y el otro predominante (conjugación al ácido glucurónico).

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Menos del 1% del ketoprofeno administrado se elimina de forma inalterada en la orina, y el metabolito glucuroconjugado representa cerca del 65 al 75 %.

Excreción

El producto se excreta en forma de metabolitos casi exclusivamente por vía urinaria. La excreción es rápida desde el 50 % de la dosis administrada es eliminado en las primeras 6 horas, independientemente de la ruta de administración. La forma de liberación prolongada no modifica el proceso de excreción.

La vida media de eliminación terminal es aproximadamente de 7 horas.

En los 5 días después de la administración oral, del 75 % al 90 % de la dosis se excreta por vía renal y del 1 al 8 % por vía fecal.

Poblaciones de riesgo

En los pacientes de edad avanzada disminuye la eliminación del ketoprofeno, por lo que aumenta la vida media del producto

La vida media aumenta con la seriedad de las alteraciones en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2. “Posología y vía de administración”).

5.3 Datos de seguridad preclínica

Experimentos crónicos y subcrónicos con ketoprofeno resultaron en varias especies animales con la formación de lesiones y ulceraciones en el tracto gastrointestinal, y con lesiones renales.

En varias pruebas, in vitro y in vivo, de mutagenesis el ketoprofeno dio origen efectos positivos significativos. Experimentos a largo plazo en ratas y ratones no mostraron que el ketoprofeno tuviera un potencial carcinogénico.

Experimentos en varias especies animales no mostraron que el ketoprofeno tuviera ningún efecto teratogénico.

A partir de una dosis de 6 mg/kg./día de ketoprofeno aparecieron defectos de implantación y de fertilidad en ratas hembras.

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6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sacarosa

Almidón de maíz

Eudragit NE30D (Dispersión de poliacrilato al 30 %)

Eudragit RS30D (Copolimero de Amonio Metacrilato Tipo B)

Eudragit RL30D (Copolimero de Amonio Metacrilato Tipo A)

Trietilcitrato

Silica coloidal anhidra

Talco

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Cápsula : Dióxido de titanio (E171), Oxido de hierro negro (E172), Gelatina

Tinta de impresión : Shellac, Hidróxido de potasio, Oxido de hierro negro (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Fecha de caducidad

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3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del contenedor

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

No procede

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

8. NUMEROS DE IDENTIFICACIÓN ADMINISTRATIVA

9. FECHA DE PRIMER AUTORIZACIÓN / DE RENOVELACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

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10. FECHA DE ACTUALIZACIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

25

anexo i conclusiones cientÍficas y razones de la...

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