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ANEXO I

CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO PRESENTADOS POR LA EMEA

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CONCLUSIONES CIENTÍFICAS RESÚMENES GENERALES DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE CAPTHYDRO (véase el Anexo II) Aspectos relativos a la seguridad Contraindicación durante el embarazo

No existen estudios realizados con animales ni con seres humanos que demuestren de manera inequívoca que la exposición precoz a los IECA se asocie a un aumento de la tasa de malformaciones. Aunque ninguno de los informes clínicos se refiere a estudios controlados y los datos disponibles corresponden principalmente a informes de casos o a pequeñas series prospectivas, los datos clínicos sobre la exposición a los IECA durante el primer trimestre y la recopilación de un total de 121 embarazos son, en conjunto, tranquilizadores. En estos estudios no se ha informado de hallazgos sistemáticos relacionados con malformaciones ni disfunciones orgánicas específicas. Tampoco los datos sobre HCTZ justifican una contraindicación durante el primer trimestre de embarazo.

Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, los IECA se han asociado a un grupo de defectos denominados fetopatía por IECA, cuya característica predominante es la displasia tubular renal. Otras afecciones asociadas son hipoplasia de la bóveda craneal, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso. Estas características pueden estar relacionadas con la hipotensión fetal derivada de las disminuciones de la angiotensina fetal o al aumento de la bradicinina inducidos por los IECA.

Por consiguiente, sobre la base de los conocimientos actuales, se recomienda contraindicar el uso de los IECA durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo.

Las mujeres que se encuentren en el primer trimestre del embarazo y reciban tratamiento con medicamentos que contengan IECA deben sustituirlos por otros.

Se ha modificado el RCP para recoger los datos disponibles y las conclusiones señaladas.

Hipopotasemia e hipercalcemia El solicitante afirma que se ha demostrado en estudios clínicos que las reacciones farmacológicas adversas a la hidroclorotiazida (HCT) incluyen hipopotasemia e hipercalcemia.

Aunque se acepta que es una buena práctica clínica evitar el uso de un medicamento concreto en presencia de una afección clínica que podría darse como reacción adversa a dicho medicamento, se consideró que no cabe aplicar una contraindicación estricta, sino que para garantizar el adecuado equilibrio electrolítico durante el tratamiento con Capthydro se medirá el potasio sérico antes de iniciar el tratamiento, al final de la primera semana de tratamiento y de forma regular de ahí en adelante.

La evaluación de si existe hipopotasemia o hipercalcemia no se circunscribirá a un determinado valor de laboratorio, aunque se conozcan los límites de referencia del laboratorio implicado. Ha de tenerse en cuenta la totalidad de las circunstancias clínicas del sujeto, como enfermedades y tratamientos concomitantes, la situación actual de los fluidos, etc. Por ejemplo, muchos pacientes que necesitan tratamiento antihipertensivo también padecen insuficiencia cardiaca, por lo que reciben tratamiento con glucósidos cardiacos. Para reducir la toxicidad de estas sustancias es obligatorio mantener los niveles plasmáticos de potasio relativamente elevados en estos pacientes. Por eso la adición de una sustancia que los reduce puede incrementar el riesgo para este paciente, aunque el potasio se encuentre bajo, pero dentro de los límites del promedio de la población. El uso simultáneo de diuréticos economizadores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros fármacos que pueden incrementar los niveles de potasio (por ejemplo, la heparina sódica), puede dar lugar a un aumento del potasio sérico.

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Relación entre riesgo y beneficio Conforme a los datos presentados se puede considerar que la evaluación global de la relación entre riesgo y beneficio es positiva para Capthydro en la indicación terapéutica: “Hipertensión de media a moderada cuando la monoterapia con captopril no es suficiente. La combinación de dosis fija en los comprimidos de Capthydro no es adecuada para la terapia inicial. Está prevista para sustituir la combinación de captopril e hidroclorotiazida en pacientes que se han estabilizado con los componentes individuales dados en las mismas proporciones como medicación separada.”

Desde un punto de vista general, los datos disponibles son suficientes para justificar la opinión de que Capthydro debe estar contraindicado durante el segundo y el tercer trimestres del embarazo.

Por eso se recomienda que el segundo y el tercer trimestres del embarazo se mantengan como contraindicaciones en el RCP de Capthydro, mientras que para el primer trimestre no haya una contraindicación estricta, aunque se recomiende cambiar a un tratamiento alternativo. En lo que se refiere al tratamiento médico de la hipopotasemia o de la hipercalcemia, se acordó que tales circunstancias no deben ser consideradas contraindicaciones estrictas del tratamiento con Capthydro, aunque en el RCP se ha recogido la precaución especial de controlar el equilibrio electrolítico durante el tratamiento. El CPMP, habiendo considerado - la información suplementaria y las explicaciones por escrito facilitadas por el laboratorio, - los informes de evaluación solicitados, - los comentarios de los miembros del CPMP, considera que las objeciones suscitadas por Francia han sido resueltas. Comoquiera que se considera que la relación entre riesgo y beneficio es positiva para Capthydro en la indicación solicitada, se concederá una autorización de comercialización. No obstante, el RCP debe ser modificado con arreglo a lo dispuesto en el Anexo III de la Opinión del CPMP. MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO Considerando lo siguiente: - Desde un punto de vista general, los datos disponibles son suficientes para justificar la opinión de

que Capthydro debe estar contraindicado durante el segundo y el tercer trimestres del embarazo. - Los datos clínicos sobre la exposición a los IECA durante el primer trimestre son, en conjunto,

tranquilizadores, no se ha informado de hallazgos sistemáticos relacionados con malformaciones ni disfunciones orgánicas específicas, y los datos sobre HCTZ no justifican una contraindicación durante el primer trimestre del embarazo.

- La evaluación de si existe hipopotasemia o hipercalcemia no se circunscribirá a un determinado

valor de laboratorio, aunque se conozcan los límites de referencia del laboratorio implicado, sino que se tendrá en cuenta la totalidad de las circunstancias clínicas del sujeto, como enfermedades y tratamientos concomitantes, la situación actual de los fluidos, etc.

el CPMP ha recomendado la modificación de los Resúmenes de las Características del Producto, para lo cual dichos Resúmenes se presentan en el Anexo III (los nombres se recogen en el Anexo II).

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ANEXO II

LISTA DE LOS NOMBRES, FORMA FARMACÉUTICA, DOSIS DEL MEDICAMENTO, VÍA DE ADMINISTRACIÓN, TITULARES DE LAS AUTORIZACION DE

COMERCIALIZACIÓN, LA PRESENTACIÓN Y LOS TAMAÑOS DEL ENVASE EN LOS ESTADOS MIEMBROS

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ANEXO II

Estado Miembro

Titular de la Autorización de comercialización

Nombre comercial Dosis

Forma farmacéutica

Vía de administración

Presentación

Tamaño del envase

AUSTRIA Tyrol Pharma, Brunnerstrasse 59, A 1235 Wien, Austria

Co-Captotyrol 50 mg/25 mg Comprimidos Oral AL/PVC 30 Comprimidos

AUSTRIA Tyrol Pharma, Brunnerstrasse 59, A 1235 Wien, Austria

Co-Captotyrol 25 mg/12,5 mg Comprimidos Oral AL/PVC/PVDC 30 Comprimidos

DINAMARCA Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Países Bajos

Capthydro 50 mg/25 mg Comprimidos Oral AL/PVC 30 Comprimidos

DINAMARCA Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Países Bajos

Capthydro 25 mg/12,5 mg Comprimidos Oral AL/PVC/PVDC/ envase de PP

30 Comprimidos

FRANCIA Biochemie GmbH,Biochemiestrasse 10, A-6250 Kundl, Austria

Captopril/Hydrochlorothiazide Biochemie

50 mg/25 mg Comprimidos Oral AL/PVC 28 Comprimidos

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FRANCIA Biochemie GmbH,Biochemiestrasse 10, A-6250 Kundl, Austria

Captopril/Hydrochlorothiazide

25 mg/12,5 mg Comprimidos Oral AL/PVC/PVDC 28 Comprimidos

GRECIA

Novartis (Hellas) S.A.C.I., 12th Kilometer National Road No.1, 144 54 Metamorphosis – Athens, Grecia

SANCAZID™ 50 mg/25 mg Comprimidos Oral AL/PVC 20 Comprimidos

GRECIA

Novartis (Hellas) S.A.C.I., 12th Kilometer National Road No.1, 144 54 Metamorphosis – Athens, Grecia

SANCAZID™ 25 mg/12.5 mg Comprimidos Oral AL/PVC/PVDC 20 Comprimidos

PORTUGAL

Laboratorio Normal,Rua do Centro Empresarial,Edificio 8Quinta da Beloura2710-444 Sintra, Portugal

Captopril/Hidroclorotiazida comprimidos 50/25 mg

50 mg/25 mg Comprimidos Oral AL/PVC 20,30, 60 Comprimidos

PORTUGAL

Laboratorio Normal,Rua do Centro Empresarial,Edificio 8Quinta da Beloura2710-444 Sintra, Portugal

Captopril/Hidroclorotiazida comprimidos 50/25 mg

25 mg/12.5 mg Comprimidos Oral AL/PVC/PVDC 20,30, 60 Comprimidos

ESPAÑA

Laboratorios Géminis S.A, Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona, España

Captopril/Hidroclorotiazida Multipharma 50 mg/25 mg comprimidos EFG

50 mg/25 mg Comprimidos Oral AL/PVC 30 Comprimidos

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ESPAÑA

Laboratorios Géminis S.A, Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona, España

Captopril/Hidroclorotiazida Multipharma 50 mg/25 mg comprimidos EFG

25 mg/12.5 mg Comprimidos Oral AL/PVC/PVDC/ envase de PP

500 Comprimidos

PAÍSES BAJOS

Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Países Bajos

MP-Captopril/Hydrochloorthiazide

50 mg/25 mg Comprimidos Oral AL/PVC 30 Comprimidos

PAÍSES BAJOS Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Países Bajos

MP-Captopril/Hydrochloorthiazide

25 mg/12.5 mg Comprimidos Oral AL/PVC/PVDC 30 Comprimidos

REINO UNIDO

Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Países Bajos

Captopril/Hydrochlorothiazide

50 mg/25 mg Comprimidos Oral AL/PVC 30 Comprimidos

REINO UNIDO

Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Países Bajos

Captopril/hydrochlorothiazide

25 mg/12,5 mg Comprimidos Oral AL/PVC/PVDC 30 Comprimidos

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ANEXO III

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Captopril/Hidroclorotiazida 25/12,5 mg comprimidos 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 25 mg de Captopril y 12,5 mg de Hidroclorotiazida Para excipientes, ver 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Hipertensión de media a moderada cuando la monoterapia con captopril no es suficiente. La combinación de dosis fija en los comprimidos de Captopril / Hidroclorotiazida 25/12,5 mg comprimidos no es adecuada para la terapia inicial. Está prevista para sustituir la combinación de captopril de 25 mg y hidroclorotiazida de 12,5 mg en pacientes que se han estabilizado con los componentes individuales dados en las mismas proporciones como medicación separada. 4.2 Posología y forma de administración Adultos: Inicialmente un comprimido (equivalente a 25 mg de captopril y 12,5 mg de hidroclorotiazida) diario por la mañana. Debe valorarse la dosis de captopril antes de cambiar Captopril/Hidroclorotiazida 25/12,5 mg comprimidos. En el caso de respuesta insuficiente a las cuatro semanas puede aumentarse la dosis a 50 mg de captopril + 25 mg de hidroclorotiazida diarios por la mañana. Ancianos y pacientes con insuficiencia renal: Debe valorarse la dosis de captopril en pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina es ≥ 30 mL/min/1,73 m2 BSA y pacientes ancianos (> 65 años) antes de cambiar a comprimidos de Captopril/hidroclotiazida 25/12,5 mg. En esta población son preferibles los diuréticos del asa a las tiazidas. La dosis de Captopril/hidroclorotiazida 25/12,5 mg comprimidos debe mantenerse tan baja como sea posible. Los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida 25/12,5 mg están contraindicados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2 BSA). Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, debe valorarse la dosis de captopril antes de cambiar a comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida 25/12,5 mg. No debe utilizarse comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida 25/12,5 mg en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis. Niños: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de los comprimidos de Captopril/Hidroclorotiazida en niños.

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Administración: Los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida deben tomarse aproximadamente 1 hora antes de las comidas. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a captopril, tiazidas u otros fármacos derivados de sulfonamida (posibilidad de reacción cruzada) o a cualquiera de los excipientes. Historial de edema angioneurótico asociado con terapia anterior con inhibidores de la ECA o edema angioneurótico hereditario/idiopático Insuficiencia renal grave (creatinina sérica sobre 1,8 mg/dL o aclaramiento de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2 BSA) o anuria Insuficiencia hepática grave y/o colestasis Segundo y tercer trimistre de embarazo y lactancia (ver 4.6 Embarazo y Lactancia) 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipotensión: Captopril puede causar un profundo descenso de la tensión arterial, especialmente después de la primera dosis. Mientras que es raro en la hipertensión no complicada, puede producirse especialmente en pacientes que presentan un volumen disminuido a causa de la terapia diurética, restricción de la sal de la dieta, diálisis, diarrea o vómitos. Es más probable en pacientes tratados con dosis elevadas de diuréticos del asa o en aquéllos con hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Debido a que Captopril/Hidroclorotiazida contiene hidroclorotiazida, si es posible, antes de iniciar la terapia, debe interrumpirse el tratamiento con otro diurético. En pacientes cuyo tono vascular y función renal depende predominantemente de la actividad del SAR (por ejemplo, pacientes con fallo cardiaco congestivo grave o enfermedad renal implícita, incluyendo estenosis de la arteria renal - ver a continuación), se ha asociado el tratamiento con otros fármacos que afecten este sistema con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. Como con cualquier agente antihipertensivo, la disminución de la presión arterial excesiva en pacientes con enfermedad cardiaca isquémica o enfermedad cerebrovascular aterosclerótica podría dar como resultado un infarto de miocardio o ataque. Si se desarrolla hipotensión debe aplicarse el tratamiento estándar. El paciente debe ser colocado en posición supina y puede precisarse una repleción del volumen con solución salina normal por vía intravenosa. Hiperaldosteronismo primario No se recomienda el uso de Captopril/hidroclorotiazida, ya que los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responderán a fármacos antihipertensivos que actúan a través de la inhibición del sistema SAR. Estenosis de la arteria renal Los inhibidores de la ECA pueden aumentar la urea en sangre y creatinina sérica en pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral o estenosis de la arteria para un único riñón. Estenosis aórtica/cardiomiopatía hipertrófica Los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida deben utilizarse con precaución en pacientes con estenosis aórtica, cardiomiopatía hipertrófica u otras condiciones asociadas con este problema. Insuficiencia cardiaca grave En pacientes con insuficiencia cardiaca grave (clase IV) debe iniciarse un tratamiento bajo estrecha supervisión médica y la dosis de partida debe ser baja. Angioedema Puede aparecer angioedema de la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe, en pacientes tratados con captopril y ocurre especialmente en las primeras semanas de

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tratamiento. Raramente ocurre tras una administración prolongada. Debe suspenderse rápidamente el tratamiento y sustituirlo utilizando terapias que no incluyan inhibidores de la ECA. El angioedema que implica la lengua, glotis o laringe puede ser fatal. Debe darse un tratamiento de emergencia que incluya solución de epinefrina subcutánea (adrenalina) 1:1000 (0,3 - 0,5 mL) ó infusión intravenosa lenta (1 mg/mL observando las instrucciones de dilución) con monitorización del ECG y la tensión arterial. Tos Durante el tratamiento con captopril puede producirse una tos seca y no productiva que desaparece tras la interrupción del tratamiento. Diálisis Durante el tratamiento con comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida, debe evitarse la diálisis o hemofiltración con membranas de elevado flujo de poliacrilonitrilo metalil sulfonato (por ejemplo, "AN 69"). Si es necesaria la diálisis o hemofiltración de emergencia, el paciente debe cambiarse previamente a otro agente antihipertensivo - no un inhibidor de la ECA - o debe utilizarse un tipo alternativo de membranas de diálisis. Si se administra un inhibidor de la ECA durante aforesis de LDL (lipoproteína de baja densidad) con sulfato dextrano, pueden aparecer reacciones anafilácticas que comprometan la vida. Terapia de desensibilización: Si se administra un inhibidor de la ECA concomitantemente con una terapia de desensibilización para toxinas de insectos (por ejemplo, picadura de abeja o avispa), pueden ocurrir potencialmente reacciones anafilácticas que comprometan la vida (por ejemplo, descenso de la presión arterial, disnea, emesis, reacciones alérgicas de la piel). Si es necesaria una aforesis LDL o terapia de desensibilización para toxinas de insectos, debe interrumpirse temporalmente el inhibidor de la ECA en favor de otros agentes antihipertensivos. Insuficiencia hepática Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que las alteraciones del equilibrio de fluidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático. Insuficiencia renal/trasplante de riñón: La evaluación del paciente hipertensivo siempre debe incluir una valoración de la función renal antes de empezar la terapia con comprimidos de Captopril/hidroclortiazida. Los diuréticos del asa son preferibles a las tiazidas en pacientes con insuficiencia renal. Cuando se utilizan comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia renal funcional, se recomienda una monitorización periódica de los niveles de potasio, creatinina y ácido úrico. No hay experiencia en pacientes con un trasplante reciente de riñón. Hipertensión renovascular: El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. Sin embargo, puede utilizarse captopril en pacientes con hipertensión renovascular antes de la intervención o si esta intervención no es posible. El tratamiento debe iniciarse cuidadosamente y debe monitorizarse la función renal y potasemia ya que algunos pacientes desarrollaron una insuficiencia renal funcional reversible al parar el tratamiento. Desequilibrio electrolítico: Como para cualquier paciente que reciba terapia diurética, debe realizarse una determinación periódica de los electrolitos séricos a intervalos adecuados. Las tiazidas incluyendo hidroclorotiazida, pueden causar desequilibrio de fluidos o electrolitos (hipercalcemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).

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Los diuréticos tiazidicos pueden disminuir la excreción de calcio urinario y pueden causar concentraciones de calcio séricas intermitentes y ligeramente aumentadas. La marcada hipercalcemia puede ser un signo de hiperparatiroidismo oculto. Deben interrumpirse las tiazidas antes de llevar a cabo análisis de la función paratiroidea. La hipopotasemia es el riesgo más importante de los diuréticos tiazídicos; debe prevenirse el riesgo en particulares poblaciones de pacientes (pacientes ancianos con/sin desnutrición, pacientes cirróticos con edema y ascitis, pacientes coronarios, pacientes con insuficiencia cardiaca) y en pacientes que reciben terapia concomitante con corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Se deberá determinar el potasio sérico antes del inicio del tratamiento, al final de la primera semana de tratamiento y posteriormente a intervalos regulares. El uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sal u otros fármacos que pueden aumentar los niveles de potasio sérico (por ejemplo heparina sódica) pueden dar lugar a aumentos en el potasio sérico. En pacientes con un intervalo QT largo idiopático o adquirido por un fármaco, la hipopotasemia como la bradicardia son factores de riesgo para el desarrollo de ondas deformadas. Es estos casos, debe monitorizarse frecuentemente el potasio sérico. Los inhibidores de la ECA pueden causar hiperpotasemia, especialmente en presencia de fallo cardiaco y/o insuficiencia renal. Las tiazidas han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio, que puede dar como resultado hipomagnesemia. Efectos metabólicos y endocrinos El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede requerirse un ajuste de la dosis de fármacos antidiabéticos, incluyendo insulina. Puede manifestarse diabetes mellitus latente durante la terapia de tiazida. Los aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos se han asociado con la terapia tiazida. Sin embargo, al nivel de dosis de 12,5 mg se registraron efectos mínimos o éstos no se registraron. Los diuréticos tiazidicos aumentan la concentración sérica de ácido úrico y pueden dar lugar a gota en pacientes susceptibles. Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida pueden ocurrir con más probabilidad en pacientes con una historia de alergia o asma bronquial. Se ha registrado exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazidicos. Ancianos La respuesta a los inhibidores de la ECA puede estar incrementada en los ancianos. La dosificación inicial debe disminuirse (ver apartado 4.2) y se recomienda la evaluación de la función renal al inicio del tratamiento. Niños Captopril/Hidroclorotiazida no está recomendado en niños. Embarazo Si se interrumpe el tratamiento debido al embarazo, el médico debe decidir si el tratamiento de la hipertensión debe continuar. Cirugía/Anestesia Captopril puede causar hipotensión o shock hipotensor en pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia, debido a la potenciación de agentes anestésicos que por sí mismos producen hipotensión. El tratamiento adecuado para ésto es la expansión de volumen. Las tiazidas pueden

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disminuir la respuesta arterial de la noradrenalina. En la cirugía de emergencia deben reducirse las dosis de fármacos preanestésicos y anestésicos. Las tiazidas pueden incrementar la respuesta a la tubocurarina. Si es posible, Captopril/hidroclorotiazida debe retirarse antes de la cirugía, o en caso contrario, se precisa atención especial para controlar la obstrucción del flujo ventricular izquierdo. Neutropenia/Agranulocitosis Con captopril, se ha presentado neutropenia, anemia y trombocitopenia. El riesgo de neutropenia parece estar relacionado con la dosis y asociado con la insuficiencia renal, especialmente cuando se asocia con enfermedad vascular de colágeno, tal como el lupus eritematoso sistémico, con esclerodermia y terapia con agentes inmunosupresores. Es reversible con la interrupción del captopril. Las tiazidas se han asociado con leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia y anemia aplásica. Con captopril puede producirse proteinuria, especialmente en pacientes con alteración existente de la función renal y a altas dosis de captopril. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se han presentado las siguientes interacciones entre los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida, otros inhibidores de la ECA o productos que contienen hidroclorotiazida, cuando hay administración concomitante de: cloruro sódico: reducción de la efectividad antihipertensiva de los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida Agentes antihipertensivos (por ejemplo, otros diuréticos, beta bloqueadores), nitratos, vasodilatadores, barbitúricos, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, alcohol: potenciación del efecto antihipertensivo de los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida analgésicos, antiinflamatorios (por ejemplo, derivados de ácido salicílico, indometacina): posible debilidad (brusca) del efecto antihipertensivo de los comprimidos Captopril/hidroclorotiazida. Puede provocarse un fallo renal agudo, particularmente en presencia de hipovolemia. administración de altas dosis de salicilato (> 3g/día): la hidroclorotiazida puede potenciar el efecto tóxico en el SNC de los salicilatos potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, amilorida, triamtereno) y otra medicación que pueda causar un aumento elevado en las concentraciones de potasio sérico (por ejemplo heparina sódica): captopril puede causar un aumento significativo en las concentraciones séricas de potasio. litio: aumento en la concentración sérica de litio (es necesaria la monitorización regular) y la potenciación del efecto cardiotóxico y neurotóxico del litio alcohol: captopril puede potenciar el efecto del alcohol; la ingesta simultánea de alcohol puede agravar la hipotensión (postural) glucósidos digitálicos y antiarrítmicos (asociado con torsades de pointes): los efectos y efectos indeseables (efectos cardiotóxicos potenciales) de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos pueden aumentar si hay una deficiencia preexistente de potasio y/o deficiencia de magnesio fármacos antidiabéticos orales (por ejemplo sulfonilureas/biguanidas como metformina), insulina: posible reducción de sus efectos por las hidroclorotiazidas o intensificación de sus efectos hipoglucémicos mediante captopril

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diuréticos caliuréticos (por ejemplo, furosemida), glucocorticoides, ACTH, carbenoxolona, anfotericina B, penicilina G, salicilatos o abuso de laxantes: potenciación del efecto de reducción de potasio de la hidroclorotiazida agentes citostáticos, inmunosupresores, corticoides sistémicos, procainamida: disminución en el contaje de leucocitos en sangre, leucopenia medicaciones antigota (por ejemplo, alopurinol, benzbromarona): puede ser necesario aumentar la medicación para la gota ya que hidroclorotiazida tiende a aumentar el nivel de ácido úrico (ver sección 4.4) agentes citostáticos (por ejemplo, ciclofosfamida, fluorouracilo, metotrexato): toxicidad de la médula ósea aumentada (particularmente granulocitopenia) debido a la excreción renal reducida de estos fármacos citotóxicos causada por la hidroclorotiazida hipnóticos, narcóticos, anestésicos: empeoramiento de la hipotensión (postural) (debe informarse al anestesista de la terapia con comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida, ver tambien sección 4.4) colestiramina y colestipol absorción disminuida de la hidroclorotiazida. suplementos de calcio, Vitamina D: riesgo de hipercalcemia en pacientes que toman tiazidas y preparaciones de sales de calcio/vitamina D debido a la excreción disminuida (deben monitorizarse los niveles de calcio cuando se administran concomitantemente) medio de contraste yodado: riesgo incrementado de insuficiencia renal aguda especialmente con dosis elevadas de medio de contraste yodado probenecid aclaramiento renal de captopril disminuido. comida: la biodisponibilidad de captopril se reduce con la ingesta simultánea de comida otros fármacos que deben combinarse solo con precaución con los comprimidos de Captopril/ hidroclorotiazida son: baclofeno ciclosporina amifostina imipraminetetracosactida (vía sistémica) estramustina fármacos no antiarrítmicos asociados con torsades de pointes 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo No se recomienda la administración de Captopril/hidroclorotiazida durante el primer trimestre del embarazo. Cuando se planee o confirme un embarazo, se deberá cambiar a un tratamiento alternativo tan pronto como sea posible. Los estudios controlados con inhibidores de la ECA no se han efectuado en humanos, si bien los limitados casos de exposiciones durante el primer trimestre no han mostrado malformaciones (ver también 5.3) Captopril/Hidroclorotiazida está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo.

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La exposición prolongada a captopril durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se sabe que induce toxicidad humana en fetos (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en el crecimiento del cráneo) y en neonatos (insuficiencia renal neonatal, hipotensión, hiperpotasemia). En caso de exposición prolongada durante el tercer trimestre de embarazo, la hidroclorotiazida puede causar una isquemia foto-placentar y riesgo de retraso en el crecimiento. Además, en neonatos se han dado casos raros de hipoglucemia y trombocitopenia cuando la exposición ha sido al final del periodo. En caso de que se haya expuesto captopril/hidroclortiazida desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda un control con ultrasonidos de la función renal y del cráneo. La hidroclorotiazida puede reducir el volumen de plasma, así como el flujo sanguineo uteroplacental. También puede causar trombocitopenia neonatal. Generalmente, los diuréticos tiazídicos deben evitarse durante el embarazo y nunca deben administrarse para tratar edemas fisiológicos del embarazo. Lactancia: Captopril/Hidroclorotiazida está contraindicado en la lactancia. Ambos captopril e hidroclorotiazida se excretan en la leche materna. Las tiazidas durante el amamantamiento por madres lactantes, se han asociado con una disminución o incluso supresión de la secreción de la leche e hipopotasemia, además del riesgo de hipersensibilidad a los fármacos derivados de la sulfonamida e icterus nuclear. El efecto sobre el niño lactante es desconocido. A causa del potencial de reacciones adversas graves de ambos fármacos en niños lactantes, debe tomarse la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir la terapia, teniendo en cuenta la importancia de esta terapia para la madre. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria No se ha estudiado el efecto de los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria, pero por sus propiedades farmacológicas, es poco probable que este medicamento afecte esta capacidad. Cuando se conducen vehículos o se trabaja con maquinaria, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden ocurrir mareos o debilidad durante el tratamiento de la hipertensión. 4.8 Reacciones adversas Sistema cardiovascular: Hipotensión postural (en caso de terapia previa con diuréticos o hipertensión renovascular), mareos, taquicardia, taquiarrítmia, angina de pecho. En casos individuales, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (en pacientes predispuestos), empeoramiento de la sintomatología de Raynaud. Tras altas dosis de hidroclorotiazida y enfermedades venosas concomitantes, desórdenes tromboembólicos, raramente vasculitis, miopía transitoria. Función renal: Raramente, particularmente en pacientes con enfermedad renal preexistente, proteinuria reversible (en casos aislados síndrome nefrótico), aumento de NUS y creatinina sérica, insuficiencia renal, deshidratación. En casos raros, fallo renal agudo (en pacientes con estenosis de la arteria renal), en casos aislados nefritis intersticial alérgica aguda y oliguria. Tracto respiratorio Raramente tos, broncoespasmo, rinitis. En casos individuales angioedema, neumonía intersticial alérgica aguda. Durante la terapia con captopril, se han observado casos aislados de alveolitis alérgica (neumonia eosinófila)

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Piel y mucosas/vasos Raramente reacciones alérgicas e hipersensibilidad incluyendo prurito, rash, urticaria, eritema multiforme, eritodermia grave y vasculitis necrotizante, púrpura Schönlein-Hennoch, lupus eritematoso, alopecia, reacciones de la piel penfigoideas y exantema psoriasiforme pueden acompañarse de fiebre, eosinofilia y aumento de los títulos de ANA. Casos aislados de angioedema, conjuntivitis/blefaritis. Sangre: Leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia en pacientes predispuestos (pacientes con función renal alterada, enfermedades autoinmunes, colagenosis). En casos aislados linfadenopatía, anemia hemolítica. Tracto gastrointestinal Raramente desórdenes del gusto, pérdida de peso, aftas, sequedad de boca, náuseas, vómitos, inapetencia, diarreas,onstipación, sed, espasmo epigástrico. En casos individuales pancreatitis, estomatitis, sialadenitis, función del hígado alterada y colestasis (incluyendo ictericia), aumento de las transaminasas séricas y bilirrubina. En casos raros, los diuréticos tiazidicos pueden dar lugar a pancreatitis hemorrágica y colescistitis (en caso de colelitiasis preexistente). Sistema Nervioso Central Raramente fatiga, parestesia, dolor de cabeza, inquietud, depresión, desórdenes visuales temporales. Metabolismo: Aumento de ácido úrico, glucosa y triglicéridos séricos. Electrolitos: Raramente alteración del equilibrio de fluidos y electrolitos (particularmente en pacientes con enfermedad renal preexistente). Se ha observado hiperpotasemia durante la terapia con inhibidores de la ECA. Los diuréticos tiazida pueden dar lugar a hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipercloremia e hipercalcemia. 4.9 Sobredosificación El tratamiento recomendado es: Aspiración gástrica, corrección de la deshidratación, equilibrio electrolítico y presión arterial. Captopril puede eliminarse por hemodiálisis. Síntomas de intoxicación: Dependiendo de la extensión de la sobredosificación, pueden ocurrir los siguientes síntomas: diuresis prolongada, desequilibrio electrolítico, hipotensión grave, depresión de la conciencia (incluyendo coma), convulsiones, paresis, arrítmia cardiaca, bradicardia, shock circulatorio, fallo renal, íleo paralítico. Terapia de intoxicación: En casos de sobredosificación o intoxicación, la terapia depende de la manera y tiempo de la ingesta y del tipo y gravedad de los síntomas. Además de las medidas generales que ayudan a la eliminación de sustancias (por ejemplo lavado gástrico, administración de agentes adsorbentes y sulfato de sodio a los 30 minutos de la ingesta de comprimidos de Captopril/hidroclortiazida), deben monitorizarse los parámetros vitales y, si es necesario, ajustarse, bajo condiciones de cuidado intensivo. El componente captopril puede eliminarse mediante diálisis. En la hipotensión, la primera medida debe ser la sustitución del cloruro sódico y del volumen. Si la respuesta es inadecuada, deben administrarse catecolaminas por vía intravenosa. Puede considerarse la terapia con angiotensina II.

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En bradicardia refractaria, puede instituirse la terapia con marcapasos. Es esencial la monitorización constante de agua, electrolitos y equilibrio ácido base, glucosa en sangre y sustancias excretadas en la orina. En hipopotasemia, es necesaria la sustitución de potasio. En caso de edema angioneurótico que comprometa la vida con implicación de la lengua, glotis y/o laringe, se recomiendan las siguientes medidas de emergencia: Administración subcutánea inmediata de 0,3 - 0,5 mg de epinefrina (adrenalina) o administración intravenosa lenta de epinefrina (seguir las instrucciones de dilución), mientras se monitoriza el ECG y la presión arterial, seguida por la administración sistémica de glucocorticoides. Además del uso de epinefrina, se puede considerar la administración de inactivador C1 si hay deficiencia conocida de inactivador C1. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo fármacoterapéutico: combinación de un inhibidor de enzima convertidor de angiotensina (ECA) y un diurético tiazídico. CÓDIGO ATC: C09BA01 Los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida tienen efecto antihipertensivo y efecto diurético. Captopril es un inhibidor competitivo específico de la ECA (Enzima Convertidor de Angiotensina) que cataliza la conversión de angiotensina I al vasoconstrictor angiotensina II. La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico con propiedades antihipertensivas. El efecto diurético resulta de la inhibición de la reabsorción de electrolitos de los túbulos renales, de modo que aumenta la excreción de iones de sodio y cloruro y consecuentemente de agua. La resultante disminución de la presión arterial y del volumen de sangre lleva a un aumento en los niveles de angiotensina II, que tienden a reducir el efecto hipotensivo. Captopril e hidroclorotiazida se utilizan solos y en combinación en el tratamiento de la hipertensión. Los efectos antihipertensivos de ambos componentes son aditivos. Captopril puede disminuir la pérdida de potasio asociada con la hidroclorotiazida. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Captopril se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal, con concentraciones plasmáticas máximas al cabo de aproximadamente una hora. Cuando captopril se administra con las comidas, la absorción se reduce en un 30-40%. La biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 65%. El volumen de distribución es de 0,7 L/kg. Puede aumentar a 2,05 L/Kg como resultado de un incremento de la captación de captopril en varios tejidos. Aproximadamente el 25-30% del fármaco circulante se une a proteínas plasmáticas. El aclaramiento total es de aproximadamente 0,8 L/kg/hora y el aclaramiento renal es de aproximadamente 0,4 L/kg/hora. La semivida de eliminación aparente en la sangre es de aproximadamente 2 horas. Aproximadamente el 95% se elimina en la orina, el 40-50% en forma inalterada y el resto como metabolitos (dímero disulfuro del captopril y disulfuro captopril-cisteína). En pacientes con función renal alterada puede producirse acumulación de captopril. Captopril cruza la barrera placentaria. Captopril se encuentra en la leche materna en aproximadamente el 1% de la concentración sanguínea materna. Tras la administración oral de hidroclorotiazida la concentración plasmática máxima se alcanza después de 1-2 ½ horas y la absorción de hidroclorotiazida (biodisponibilidad relativa) es 60-80%.

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La hidroclorotiazida no está sujeta a transformación metabólica y rápidamente se elimina en la orina. Tras una dosis oral única, el 50 - 70 % de la dosis se excreta a las 24 horas, y hay cantidades detectables en la orina tras solo 60 min. El 65 % de la hidroclorotiazida se une a proteínas plasmáticas, el volumen relativo de distribución es de 0,5 - 1,1 L/Kg. La hidroclorotiazida se acumula en los eritrocitos. La semivida plasmática aparente es de 5-15 horas. La hidroclorotiazida cruza la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. En pacientes con insuficiencia renal, la excreción se reduce y la semivida plasmática se prolonga. El aclaramiento renal de hidroclorotiazida se relaciona estrechamente con el aclaramiento de creatinina. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios en animales realizados durante la organogénesis con captopril y/o hidroclorotiazida no han demostrado ningún efecto teratogénico pero captopril ha demostrado toxicidad fetal en diferentes especies. Se ha demostrado mortalidad fetal al final del embarazo. En ratas se ha observado retraso en el crecimeinto y aumento de la mortalidad postnatal. Los estudios en animales (estudios de toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad) indican efectos tóxicos que son una continuación de los efectos farmacológicos del captopril. Estos efectos se observaron solo a exposiciones consideradas suficientemente en exceso de la exposición humana máxima indicando poca importancia en el uso clínico. No se ha establecido evidencia de mutagenicidad o carcinogenicidad. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz pregelatinizado, celulosa microcristalina y ácido esteárico. 6.2 Incompatibilidades No corresponde. 6.3 Período de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC. Almacenar en el acondicionamiento original. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente ΑL/PVC, AL/PVC/PVDC blister y PP (seguridad) con un cierre a presión (LDPE) 20, 28, 30, 60 o 500 comprimidos. Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases. 6.6 Instrucciones de uso/manipulación Sin precauciones especiales.

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7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Multipharma B.V. Gemeenschapspolderwerg 28 AE 1380 Weesp Holanda 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Captopril/hidroclorotiazida 25 mg + 12,5 mg: 30634 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 12.02.1999 10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Captopril/Hidroclorotiazida Multipharma 50/25 mg comprimidos EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 50 mg de Captopril y 25 mg de Hidroclorotiazida Para excipientes, ver 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Hipertensión de media a moderada cuando la monoterapia con captopril no es suficiente. La combinación de dosis fija en los comprimidos de Captopril / Hidroclorotiazida Multipharma 50/25 mg comprimidos no es adecuada para la terapia inicial. Está prevista para sustituir la combinación de captopril de 50 mg y hidroclorotiazida de 25 mg en pacientes que se han estabilizado con los componentes individuales dados en las mismas proporciones como medicación separada. 4.2 Posología y forma de administración Adultos: Inicialmente el preparado de combinación fija de 25 mg de captopril/12,5 mg de hidroclorotiazida (equivalente a ½ comprimido de Captopril / Hidroclorotiazida Multipharma 50/25 mg comprimidos) diario por la mañana. Debe valorarse la dosis de captopril antes de cambiar a Captopril/Hidroclorotiazida Multipharma 50/25 mg comprimidos. En el caso de respuesta insuficiente a las cuatro semanas puede aumentarse la dosis a 50 mg de captopril + 25 mg de hidroclorotiazida diarios por la mañana. Ancianos y pacientes con insuficiencia renal: Debe valorarse la dosis de captopril en pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina es ≥ 30 mL/min/1,73 m2 BSA y pacientes ancianos (> 65 años) antes de cambiar a comprimidos de Captopril/hidroclotiazida 50/25 mg. En esta población son preferibles los diuréticos del asa a las tiazidas. La dosis de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma 50/25 mg comprimidos debe mantenerse tan baja como sea posible. Los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma 50/25 mg están contraindicados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2 BSA). Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, debe valorarse la dosis de captopril antes de cambiar a comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida 50/25 mg. No debe utilizarse comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida 50/25 mg en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis. Niños: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma en niños.

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Administración: Los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma deben tomarse aproximadamente 1 hora antes de las comidas. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a captopril, tiazidas u otros fármacos derivados de sulfonamida (posibilidad de reacción cruzada) o a cualquiera de los excipientes. Historial de edema angioneurótico asociado con terapia anterior con inhibidores de la ECA o edema angioneurótico hereditario/idiopático Insuficiencia renal grave (creatinina sérica sobre 1,8 mg/dL o aclaramiento de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2 BSA) o anuria Insuficiencia hepática grave y/o colestasis Segundo y tercer trimestre de embarazo y lactancia (ver 4.6 Embarazo y Lactancia) 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipotensión: Captopril puede causar un profundo descenso de la tensión arterial, especialmente después de la primera dosis. Mientras que es raro en la hipertensión no complicada, puede producirse especialmente en pacientes que presentan un volumen disminuido a causa de la terapia diurética, restricción de la sal de la dieta, diálisis, diarrea o vómitos. Es más probable en pacientes tratados con dosis elevadas de diuréticos del asa o en aquéllos con hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Debido a que Captopril/Hidroclorotiazida Multipharma contiene hidroclorotiazida, si es posible, antes de iniciar la terapia, debe interrumpirse el tratamiento con otro diurético. En pacientes cuyo tono vascular y función renal depende predominantemente de la actividad del SAR (por ejemplo, pacientes con fallo cardiaco congestivo grave o enfermedad renal implícita, incluyendo estenosis de la arteria renal - ver a continuación), se ha asociado el tratamiento con otros fármacos que afecten este sistema con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. Como con cualquier agente antihipertensivo, la disminución de la presión arterial excesiva en pacientes con enfermedad cardiaca isquémica o enfermedad cerebrovascular aterosclerótica podría dar como resultado un infarto de miocardio o ataque. Si se desarrolla hipotensión debe aplicarse el tratamiento estándar. El paciente debe ser colocado en posición supina y puede precisarse una repleción del volumen con solución salina normal por vía intravenosa. Hiperaldosteronismo primario No se recomienda el uso de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma, ya que los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responderán a fármacos antihipertensivos que actúan a través de la inhibición del sistema SAR. Estenosis de la arteria renal Los inhibidores de la ECA pueden aumentar la urea en sangre y creatinina sérica en pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral o estenosis de la arteria para un único riñón. Estenosis aórtica/cardiomiopatía hipertrófica Los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma deben utilizarse con precaución en pacientes con estenosis aórtica, cardiomiopatía hipertrófica u otras condiciones asociadas con este problema. Insuficiencia cardiaca grave En pacientes con insuficiencia cardiaca grave (clase IV) debe iniciarse un tratamiento bajo estrecha supervisión médica y la dosis de partida debe ser baja. Angioedema Puede aparecer angioedema de la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe, en pacientes tratados con captopril y ocurre especialmente en las primeras semanas de

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tratamiento. Raramente ocurre tras una administración prolongada. Debe suspenderse rápidamente el tratamiento y sustituirlo utilizando terapias que no incluyan inhibidores de la ECA. El angioedema que implica la lengua, glotis o laringe puede ser fatal. Debe darse un tratamiento de emergencia que incluya solución de epinefrina subcutánea (adrenalina) 1:1000 (0,3 - 0,5 mL) ó infusión intravenosa lenta (1 mg/mL observando las instrucciones de dilución) con monitorización del ECG y la tensión arterial. Tos Durante el tratamiento con captopril puede producirse una tos seca y no productiva que desaparece tras la interrupción del tratamiento. Diálisis Durante el tratamiento con comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma, debe evitarse la diálisis o hemofiltración con membranas de elevado flujo de poliacrilonitrilo metalil sulfonato (por ejemplo, "AN 69"). Si es necesaria la diálisis o hemofiltración de emergencia, el paciente debe cambiarse previamente a otro agente antihipertensivo - no un inhibidor de la ECA - o debe utilizarse un tipo alternativo de membranas de diálisis. Si se administra un inhibidor de la ECA durante aforesis de LDL (lipoproteína de baja densidad) con sulfato dextrano, pueden aparecer reacciones anafilácticas que comprometan la vida. Terapia de desensibilización: Si se administra un inhibidor de la ECA concomitantemente con una terapia de desensibilización para toxinas de insectos (por ejemplo, picadura de abeja o avispa), pueden ocurrir potencialmente reacciones anafilácticas que comprometan la vida (por ejemplo, descenso de la presión arterial, disnea, emesis, reacciones alérgicas de la piel). Si es necesaria una aforesis LDL o terapia de desensibilización para toxinas de insectos, debe interrumpirse temporalmente el inhibidor de la ECA en favor de otros agentes antihipertensivos. Insuficiencia hepática Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que las alteraciones del equilibrio de fluidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático. Insuficiencia renal/trasplante de riñón: La evaluación del paciente hipertensivo siempre debe incluir una valoración de la función renal antes de empezar la terapia con comprimidos de Captopril/hidroclortiazida Multipharma. Los diuréticos del asa son preferibles a las tiazidas en pacientes con insuficiencia renal. Cuando se utilizan comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma en pacientes con insuficiencia renal funcional, se recomienda una monitorización periódica de los niveles de potasio, creatinina y ácido úrico. No hay experiencia en pacientes con un trasplante reciente de riñón. Hipertensión renovascular: El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. Sin embargo, puede utilizarse captopril en pacientes con hipertensión renovascular antes de la intervención o si esta intervención no es posible. El tratamiento debe iniciarse cuidadosamente y debe monitorizarse la función renal y potasemia ya que algunos pacientes desarrollaron una insuficiencia renal funcional reversible al parar el tratamiento. Desequilibrio electrolítico: Como para cualquier paciente que reciba terapia diurética, debe realizarse una determinación periódica de los electrolitos séricos a intervalos adecuados. Las tiazidas incluyendo hidroclorotiazida, pueden causar desequilibrio de fluidos o electrolitos (hipercalcemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).

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Los diuréticos tiazidicos pueden disminuir la excreción de calcio urinario y pueden causar concentraciones de calcio séricas intermitentes y ligeramente aumentadas. La marcada hipercalcemia puede ser un signo de hiperparatiroidismo oculto. Deben interrumpirse las tiazidas antes de llevar a cabo análisis de la función paratiroidea. La hipopotasemia es el riesgo más importante de los diuréticos tiazídicos; debe prevenirse el riesgo en particulares poblaciones de pacientes (pacientes ancianos con/sin desnutrición, pacientes cirróticos con edema y ascitis, pacientes coronarios, pacientes con insuficiencia cardiaca) y en pacientes que reciben terapia concomitante con corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Se deberá determinar el potasio sérico antes del inicio del tratamiento, al final de la primera semana de tratamiento y posteriormente a intervalos regulares. El uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sal u otros fármacos que pueden aumentar los niveles de potasio sérico (por ejemplo heparina sódica) pueden dar lugar a aumentos en el potasio sérico. En pacientes con un intervalo QT largo idiopático o adquirido por un fármaco, la hipopotasemia como la bradicardia son factores de riesgo para el desarrollo de ondas deformadas. Es estos casos, debe monitorizarse frecuentemente el potasio sérico. Los inhibidores de la ECA pueden causar hiperpotasemia, especialmente en presencia de fallo cardiaco y/o insuficiencia renal. Las tiazidas han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio, que puede dar como resultado hipomagnesemia. Efectos metabólicos y endocrinos El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede requerirse un ajuste de la dosis de fármacos antidiabéticos, incluyendo insulina. Puede manifestarse diabetes mellitus latente durante la terapia de tiazida. Los aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos se han asociado con la terapia tiazida. Sin embargo, al nivel de dosis de 12,5 mg se registraron efectos mínimos o éstos no se registraron. Los diuréticos tiazidicos aumentan la concentración sérica de ácido úrico y pueden dar lugar a gota en pacientes susceptibles. Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida pueden ocurrir con más probabilidad en pacientes con una historia de alergia o asma bronquial. Se ha registrado exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazidicos. Ancianos La respuesta a los inhibidores de la ECA puede estar incrementada en los ancianos. La dosificación inicial debe disminuirse (ver apartado 4.2) y se recomienda la evaluación de la función renal al inicio del tratamiento. Niños Captopril/Hidroclorotiazida Multipharma no está recomendado en niños. Embarazo Si se interrumpe el tratamiento debido al embarazo, el médico debe decidir si el tratamiento de la hipertensión debe continuar. Cirugía/Anestesia Captopril puede causar hipotensión o shock hipotensor en pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia, debido a la potenciación de agentes anestésicos que por sí mismos producen hipotensión. El tratamiento adecuado para ésto es la expansión de volumen. Las tiazidas pueden

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disminuir la respuesta arterial de la noradrenalina. En la cirugía de emergencia deben reducirse las dosis de fármacos preanestésicos y anestésicos. Las tiazidas pueden incrementar la respuesta a la tubocurarina. Si es posible, Captopril/hidroclorotiazida Multipharma debe retirarse antes de la cirugía, o en caso contrario, se precisa atención especial para controlar la obstrucción del flujo ventricular izquierdo. Neutropenia/Agranulocitosis Con captopril, se ha presentado neutropenia, anemia y trombocitopenia. El riesgo de neutropenia parece estar relacionado con la dosis y asociado con la insuficiencia renal, especialmente cuando se asocia con enfermedad vascular de colágeno, tal como el lupus eritematoso sistémico, con escleroderma y terapia con agentes inmunosupresores. Es reversible con la interrupción del captopril. Las tiazidas se han asociado con leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia y anemia aplásica. Con captopril puede producirse proteinuria, especialmente en pacientes con alteración existente de la función renal y a altas dosis de captopril. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se han presentado las siguientes interacciones entre los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma, otros inhibidores de la ECA o productos que contienen hidroclorotiazida, cuando hay administración concomitante de: cloruro sódico: reducción de la efectividad antihipertensiva de los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma Agentes antihipertensivos (por ejemplo, otros diuréticos, beta bloqueadores), nitratos, vasodilatadores, barbitúricos, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, alcohol: potenciación del efecto antihipertensivo de los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma analgésicos, antiinflamatorios (por ejemplo, derivados de ácido salicílico, indometacina): posible debilidad (brusca) del efecto antihipertensivo de los comprimidos Captopril/hidroclorotiazida Multipharma. Puede provocarse un fallo renal agudo, particularmente en presencia de hipovolemia. administración de altas dosis de salicilato (> 3g/día): la hidroclorotiazida puede potenciar el efecto tóxico en el SNC de los salicilatos potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, amilorida, triamtereno) y otra medicación que pueda causar un aumento elevado en las concentraciones de potasio sérico (por ejemplo heparina sódica): captopril puede causar un aumento significativo en las concentraciones séricas de potasio. litio: aumento en la concentración sérica de litio (es necesaria la monitorización regular) y la potenciación del efecto cardiotóxico y neurotóxico del litio alcohol: captopril puede potenciar el efecto del alcohol; la ingesta simultánea de alcohol puede agravar la hipotensión (postural) glucósidos digitálicos y antiarrítmicos (asociado con torsades de pointes): los efectos y efectos indeseables (efectos cardiotóxicos potenciales) de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos pueden aumentar si hay una deficiencia preexistente de potasio y/o deficiencia de magnesio

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fármacos antidiabéticos orales (por ejemplo sulfonilureas/biguanidas como metformina), insulina: posible reducción de sus efectos por las hidroclorotiazidas o intensificación de sus efectos hipoglucémicos mediante captopril diuréticos caliuréticos (por ejemplo, furosemida), glucocorticoides, ACTH, carbenoxolona, anfotericina B, penicilina G, salicilatos o abuso de laxantes: potenciación del efecto de reducción de potasio de la hidroclorotiazida agentes citostáticos, inmunosupresores, corticoides sistémicos, procainamida: disminución en el contaje de leucocitos en sangre, leucopenia medicaciones antigota (por ejemplo, alopurinol, benzbromarona): puede ser necesario aumentar la medicación para la gota ya que hidroclorotiazida tiende a aumentar el nivel de ácido úrico (ver sección 4.4) agentes citostáticos (por ejemplo, ciclofosfamida, fluorouracilo, metotrexato): toxicidad de la médula ósea aumentada (particularmente granulocitopenia) debido a la excreción renal reducida de estos fármacos citotóxicos causada por la hidroclorotiazida hipnóticos, narcóticos, anestésicos: empeoramiento de la hipotensión (postural) (debe informarse al anestesista de la terapia con comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma, ver tambien sección 4.4) colestiramina y colestipol absorción disminuida de la hidroclorotiazida. suplementos de calcio, Vitamina D: riesgo de hipercalcemia en pacientes que toman tiazidas y preparaciones de sales de calcio/vitamina D debido a la excreción disminuida (deben monitorizarse los niveles de calcio cuando se administran concomitantemente) medio de contraste yodado: riesgo incrementado de insuficiencia renal aguda especialmente con dosis elevadas de medio de contraste yodado probenecid aclaramiento renal de captopril disminuido. comida: la biodisponibilidad de captopril se reduce con la ingesta simultánea de comida otros fármacos que deben combinarse solo con precaución con los comprimidos de Captopril/ hidroclorotiazida Multipharma son: baclofeno ciclosporina amifostina imipraminetetracosactida (vía sistémica) estramustina fármacos no antiarrítmicos asociados con torsades de pointes 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo No se recomienda la administración de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma durante el primer trimestre del embarazo. Cuando se planee o confirme un embarazo, se deberá cambiar a un tratamiento alternativo tan pronto como sea posible.

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Los estudios controlados con inhibidores de la ECA no se han efectuado en humanos, si bien los limitados casos de exposiciones durante el primer trimestre no han mostrado malformaciones (ver también 5.3) Captopril/Hidroclorotiazida Multipharma está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo. La exposición prolongada a captopril durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se sabe que induce toxicidad humana en fetos (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en el crecimiento del cráneo) y en neonatos (insuficiencia renal neonatal, hipotensión, hiperpotasemia). En caso de exposición prolongada durante el tercer trimestre de embarazo, la hidroclorotiazida puede causar una isquemia foto-placentar y riesgo de retraso en el crecimiento. Además, en neonatos se han dado casos raros de hipoglucemia y trombocitopenia cuando la exposición ha sido al final del periodo. En caso de que se haya expuesto captopril/hidroclortiazida desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda un control con ultrasonidos de la función renal y del cráneo. La hidroclorotiazida puede reducir el volumen de plasma, así como el flujo sanguineo uteroplacental. También puede causar trombocitopenia neonatal. Generalmente, los diuréticos tiazídicos deben evitarse durante el embarazo y nunca deben administrarse para tratar edemas fisiológicos del embarazo. Lactancia: Captopril/Hidroclorotiazida Multipharma está contraindicado en la lactancia. Ambos captopril e hidroclorotiazida se excretan en la leche materna. Las tiazidas durante el amamantamiento por madres lactantes, se han asociado con una disminución o incluso supresión de la secreción de la leche e hipopotasemia, además del riesgo de hipersensibilidad a los fármacos derivados de la sulfonamida e icterus nuclear. El efecto sobre el niño lactante es desconocido. A causa del potencial de reacciones adversas graves de ambos fármacos en niños lactantes, debe tomarse la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir la terapia, teniendo en cuenta la importancia de esta terapia para la madre. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria No se ha estudiado el efecto de los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria, pero por sus propiedades farmacológicas, es poco probable que este medicamento afecte esta capacidad. Cuando se conducen vehículos o se trabaja con maquinaria, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden ocurrir mareos o debilidad durante el tratamiento de la hipertensión. 4.8 Reacciones adversas Sistema cardiovascular: Hipotensión postural (en caso de terapia previa con diuréticos o hipertensión renovascular), mareos, taquicardia, taquiarrítmia, angina de pecho. En casos individuales, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (en pacientes predispuestos), empeoramiento de la sintomatología de Raynaud. Tras altas dosis de hidroclorotiazida y enfermedades venosas concomitantes, desórdenes tromboembólicos, raramente vasculitis, miopía transitoria. Función renal: Raramente, particularmente en pacientes con enfermedad renal preexistente, proteinuria reversible (en casos aislados síndrome nefrótico), aumento de NUS y creatinina sérica, insuficiencia renal, deshidratación. En casos raros, fallo renal agudo (en pacientes con estenosis de la arteria renal), en casos aislados nefritis intersticial alérgica aguda y oliguria.

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Tracto respiratorio Raramente tos, broncoespasmo, rinitis. En casos individuales angioedema, neumonía intersticial alérgica aguda. Durante la terapia con captopril, se han observado casos aislados de alveolitis alérgica (neumonia eosinófila) Piel y mucosas/vasos Raramente reacciones alérgicas e hipersensibilidad incluyendo prurito, rash, urticaria, eritema multiforme, eritodermia grave y vasculitis necrotizante, púrpura Schönlein-Hennoch, lupus eritematoso, alopecia, reacciones de la piel penfigoideas y exantema psoriasiforme pueden acompañarse de fiebre, eosinofilia y aumento de los títulos de ANA. Casos aislados de angioedema, conjuntivitis/blefaritis. Sangre: Leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia en pacientes predispuestos (pacientes con función renal alterada, enfermedades autoinmunes, colagenosis). En casos aislados linfadenopatía, anemia hemolítica. Tracto gastrointestinal Raramente desórdenes del gusto, pérdida de peso, aftas, sequedad de boca, náuseas, vómitos, inapetencia, diarreas, onstipación, sed, espasmo epigástrico. En casos individuales pancreatitis, estomatitis, sialadenitis, función del hígado alterada y colestasis (incluyendo ictericia), aumento de las transaminasas séricas y bilirrubina. En casos raros, los diuréticos tiazidicos pueden dar lugar a pancreatitis hemorrágica y colescistitis (en caso de colelitiasis preexistente). Sistema Nervioso Central Raramente fatiga, parestesia, dolor de cabeza, inquietud, depresión, desórdenes visuales temporales. Metabolismo: Aumento de ácido úrico, glucosa y triglicéridos séricos. Electrolitos: Raramente alteración del equilibrio de fluidos y electrolitos (particularmente en pacientes con enfermedad renal preexistente). Se ha observado hiperpotasemia durante la terapia con inhibidores de la ECA. Los diuréticos tiazida pueden dar lugar a hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipercloremia e hipercalcemia. 4.9 Sobredosificación El tratamiento recomendado es: Aspiración gástrica, corrección de la deshidratación, equilibrio electrolítico y presión arterial. Captopril puede eliminarse por hemodiálisis. Síntomas de intoxicación: Dependiendo de la extensión de la sobredosificación, pueden ocurrir los siguientes síntomas: diuresis prolongada, desequilibrio electrolítico, hipotensión grave, depresión de la conciencia (incluyendo coma), convulsiones, paresis, arrítmia cardiaca, bradicardia, shock circulatorio, fallo renal, íleo paralítico. Terapia de intoxicación: En casos de sobredosificación o intoxicación, la terapia depende de la manera y tiempo de la ingesta y del tipo y gravedad de los síntomas. Además de las medidas generales que ayudan a la eliminación de sustancias (por ejemplo lavado gástrico, administración de agentes adsorbentes y sulfato de sodio a los 30 minutos de la ingesta de comprimidos de Captopril/hidroclortiazida Multipharma), deben monitorizarse los parámetros vitales y, si es necesario, ajustarse, bajo condiciones de cuidado intensivo. El componente captopril puede eliminarse mediante diálisis.

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En la hipotensión, la primera medida debe ser la sustitución del cloruro sódico y del volumen. Si la respuesta es inadecuada, deben administrarse catecolaminas por vía intravenosa. Puede considerarse la terapia con angiotensina II. En bradicardia refractaria, puede instituirse la terapia con marcapasos. Es esencial la monitorización constante de agua, electrolitos y equilibrio ácido base, glucosa en sangre y sustancias excretadas en la orina. En hipopotasemia, es necesaria la sustitución de potasio. En caso de edema angioneurótico que comprometa la vida con implicación de la lengua, glotis y/o laringe, se recomiendan las siguientes medidas de emergencia: Administración subcutánea inmediata de 0,3 - 0,5 mg de epinefrina (adrenalina) o administración intravenosa lenta de epinefrina (seguir las instrucciones de dilución), mientras se monitoriza el ECG y la presión arterial, seguida por la administración sistémica de glucocorticoides. Además del uso de epinefrina, se puede considerar la administración de inactivador C1 si hay deficiencia conocida de inactivador C1. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo fármacoterapéutico: combinación de un inhibidor de enzima convertidor de angiotensina (ECA) y un diurético tiazídico. CÓDIGO ATC: C09BA01 Los comprimidos de Captopril/hidroclorotiazida Multipharma tienen efecto antihipertensivo y efecto diurético. Captopril es un inhibidor competitivo específico de la ECA (Enzima Convertidor de Angiotensina) que cataliza la conversión de angiotensina I al vasoconstrictor angiotensina II. La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico con propiedades antihipertensivas. El efecto diurético resulta de la inhibición de la reabsorción de electrolitos de los túbulos renales, de modo que aumenta la excreción de iones de sodio y cloruro y consecuentemente de agua. La resultante disminución de la presión arterial y del volumen de sangre lleva a un aumento en los niveles de angiotensina II, que tienden a reducir el efecto hipotensivo. Captopril e hidroclorotiazida se utilizan solos y en combinación en el tratamiento de la hipertensión. Los efectos antihipertensivos de ambos componentes son aditivos. Captopril puede disminuir la pérdida de potasio asociada con la hidroclorotiazida. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Captopril se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal, con concentraciones plasmáticas máximas al cabo de aproximadamente una hora. Cuando captopril se administra con las comidas, la absorción se reduce en un 30-40%. La biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 65%. El volumen de distribución es de 0,7 L/kg. Puede aumentar a 2,05 L/Kg como resultado de un incremento de la captación de captopril en varios tejidos. Aproximadamente el 25-30% del fármaco circulante se une a proteínas plasmáticas. El aclaramiento total es de aproximadamente 0,8 L/kg/hora y el aclaramiento renal es de aproximadamente 0,4 L/kg/hora. La semivida de eliminación aparente en la sangre es de aproximadamente 2 horas. Aproximadamente el 95% se elimina en la orina, el 40-50% en forma inalterada y el resto como metabolitos (dímero disulfuro del captopril y disulfuro captopril-cisteína). En pacientes con función renal alterada puede producirse acumulación de captopril.

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Captopril cruza la barrera placentaria. Captopril se encuentra en la leche materna en aproximadamente el 1% de la concentración sanguínea materna. Tras la administración oral de hidroclorotiazida la concentración plasmática máxima se alcanza después de 1-2 ½ horas y la absorción de hidroclorotiazida (biodisponibilidad relativa) es 60-80%. La hidroclorotiazida no está sujeta a transformación metabólica y rápidamente se elimina en la orina. Tras una dosis oral única, el 50 - 70 % de la dosis se excreta a las 24 horas, y hay cantidades detectables en la orina tras solo 60 min. El 65 % de la hidroclorotiazida se une a proteínas plasmáticas, el volumen relativo de distribución es de 0,5 - 1,1 L/Kg. La hidroclorotiazida se acumula en los eritrocitos. La semivida plasmática aparente es de 5-15 horas. La hidroclorotiazida cruza la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. En pacientes con insuficiencia renal, la excreción se reduce y la semivida plasmática se prolonga. El aclaramiento renal de hidroclorotiazida se relaciona estrechamente con el aclaramiento de creatinina. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios en animales realizados durante la organogénesis con captopril y/o hidroclorotiazida no han demostrado ningún efecto teratogénico pero captopril ha demostrado toxicidad fetal en diferentes especies. Se ha demostrado mortalidad fetal al final del embarazo. En ratas se ha observado retraso en el crecimeinto y aumento de la mortalidad postnatal. Los estudios en animales (estudios de toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad) indican efectos tóxicos que son una continuación de los efectos farmacológicos del captopril. Estos efectos se observaron solo a exposiciones consideradas suficientemente en exceso de la exposición humana máxima indicando poca importancia en el uso clínico. No se ha establecido evidencia de mutagenicidad o carcinogenicidad. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz pregelatinizado, celulosa microcristalina y ácido esteárico. 6.2 Incompatibilidades No corresponde. 6.3 Período de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC. Almacenar en el acondicionamiento original. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente ΑL/PVC, AL/PVC/PVDC blister y PP (seguridad) con un cierre a presión (LDPE) 20, 28, 30, 60 o 500 comprimidos. Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

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6.6 Instrucciones de uso/manipulación Sin precauciones especiales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Multipharma B.V. Gemeenschapspolderwerg 28 AE 1380 Weesp Holanda 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Captopril/hidroclorotiazida Multipharma 50 mg + 25 mg: 30635 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 12.02.1999 10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO