anemia megaloblastica

147.615

Las anemias megaloblsticas constituyen un subgrupo deanemias carenciales en las que la formacin de hematesresulta perturbada por la deficiencia de uno o varios facto-res madurativos como son la vitamina B12 o los folatos. Secaracterizan por la presencia de macrocitosis en la serieroja tanto en la mdula sea como en sangre perifrica, ex-presin de un trastorno madurativo de los precursores he-matopoyticos debido a una alteracin en el metabolismode la vitamina B12 y del cido flico, ambos metabolitosesenciales en la sntesis del ADN. La eritropoyesis ineficaz,que constituye el mecanismo fisiopatolgico principal de laanemia, obedece al aborto medular de los precursores eri-troides, que desaparecen antes de finalizar el proceso demaduracin. La hemlisis secundaria es consecuencia de ladestruccin perifrica de los eritrocitos defectuosos que lograron alcanzar la maduracin megaloblstica. La defi-ciencia de ambos nutrientes ocasiona, adems del cuadrohematolgico clsico, retraso en el crecimiento y en el desa-rrollo psicomotor, defectos del tubo neural e hiperhomocis-teinemia. Adems, son de gran importancia las anemiasmegaloblsticas secundarias a deficiencia de folatos, ya querepresentan la causa ms frecuente de anemia carencial ennuestro medio despus de la anemia ferropnica.

Fisiopatologa de la anemia por dficit de cobalamina y folatos

La vitamina B12 o cobalamina es un compuesto organome-tlico complejo, en el que un tomo de cobalto se sita den-tro de un anillo de tetrapirrol. La cobalamina acta comocofactor en diferentes y complejas reacciones enzimticas,mediante 2 formas metablicamente activas:

1. Metilcobalamina, cofactor esencial en la sntesis de me-tionina a partir de la homocistena, acoplada a la transfor-macin de metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. En los ca-sos de deficiencia de vitamina B12 se produce unadisminucin del tetrahidrofolato intracelular, que explica laalteracin en la sntesis de ADN. La alteracin en la trans-formacin de homocistena a metionina es parcialmenteresponsable de las complicaciones neurolgicas.

2. Adenosilcobalamina, cuya deficiencia produce un au-mento de metilmalonil coenzima A y de su precursor, elpropionil coenzima A y, como consecuencia, aumenta lasntesis de cidos grasos no fisiolgicos, que se incorpo-ran a los lpidos neuronales y, por tanto, contribuyen igual-mente a las complicaciones neurolgicas1.

Los folatos representan un grupo de compuestos derivadosdel cido flico, vitamina del complejo B. El folato plasmti-co se encuentra principalmente en forma de metiltetrahidro-

folato (THF). Penetra en las clulas por la unin del THF aun receptor especfico de membrana. Los folatos intracelu-lares, que actan como coenzimas, ceden o aceptan gruposmonocarbonados en diferentes reacciones del metabolismode los cidos nucleicos y de la sntesis de aminocidos,esenciales para la sntesis de ADN. En la sntesis de ADN existen 2 enzimas clave, importantesen el desarrollo de megaloblastosis: la timidilato sintetasa yla metionina sintetasa. En la formacin de esta ltima inter-vienen tanto la cobalamina como los folatos2. La metilcoba-lamina interviene como cofactor de la metionina sintetasaen la reaccin de desmetilacin que transforma la homocis-tena en metionina. La deficiencia de cido flico causaanemia megaloblstica inhibiendo la sntesis de timidilato, alcarecer de metiln-THF como coenzima. La cobalamina nointerviene directamente en ninguna reaccin de sntesis deADN, pero participa de forma indirecta mediante la genera-cin de metiln-THF. La homocistena se sintetiza a partirde la metionina3, por lo que en su metabolismo estn impli-cados los folatos y las vitaminas B6 y B12. La homocistenaelevada es un factor de riesgo cardiovascular, causa compli-caciones durante el embarazo o enfermedades como el Alz-heimer4,5.

Etiopatogenia de las anemias megaloblsticas

Tanto la vitamina B12 como el cido flico son sintetizadospor bacterias saprfitas intestinales, pero la mayor parte seelimina por las heces, por lo que es necesario su aporte atravs de una dieta adecuada. Los requerimientos diarios decobalamina son de 2,5 g. Mediante una alimentacinequilibrada la ingesta diaria de cobalamina es de 7 a 30 g.Por tanto, teniendo en cuenta los depsitos corporales y losrequerimientos mnimos de cobalamina, se necesitan de 3 a6 aos para que se produzca deficiencia. La principal causaes la malabsorcin; sin embargo, es frecuente observarla enaquellos individuos que siguen un rgimen alimentario des-provisto de carne, huevos o leche. Por ello, este tipo de ca-rencia slo se observa en vegetarianos estrictos, debido aque la vitamina B12 est ausente en los productos vegetales,o bien en individuos depauperados por desnutricin extre-ma o gastrectomizados. Igualmente se observa en ancianosmal nutridos en los que la carencia de cobalamina sueleasociarse a la deficiencia de folatos. En la tabla 1 se mues-tran las principales causas de deficiencia de cobalamina. La absorcin de folatos tiene lugar en el intestino delgado.En el caso de los folatos, los requerimientos diarios oscilanentre 50 y 100 g, si bien en determinadas circunstanciascomo el embarazo pueden llegar a los 300-500 g/da. Me-diante una alimentacin equilibrada, la ingesta diaria de fo-latos es de 200 a 500 g. Las reservas de cido flico osci-lan entre 5 y 20 mg, la mitad de los cuales se almacena enel hgado, en forma de pteroilglutamatos. Pero parte del fo-lato tambin se acumula en el citoplasma de los eritroblas-tos, debido a que la membrana eritrocitaria es impermeableal folato. En el sistema nervioso central tambin es posibleencontrar grandes cantidades de folatos, debido a un siste-

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

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Anemia megaloblstica

Raquel de Paza, Miguel A. Canalesa y Fernando Hernndez-Navarroa,b

aServicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid.bUniversidad Autnoma de Madrid. Madrid. Espaa.

Correspondencia: Dra. R. de Paz.Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz.P. de la Castellana, 261. 28046 Madrid. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

Recibido el 21-12-2005; aceptado para su publicacin el 17-2-2006.

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ma de transporte localizado en los plexos coroideos6,7. Laprincipal causa de deficiencia de cido flico es la ingestainsuficiente, propia de ancianos mal alimentados, jvenesque siguen tratamientos de adelgazamiento, personas indi-gentes y alcohlicos crnicos. No obstante, tambin se ob-serva deficiencia por aumento de la demanda en situacio-nes fisiolgicas como el embarazo y la lactancia, as como

en recin nacidos, especialmente en prematuros, o en si-tuaciones patolgicas como el hipotiroidismo, sndromes he-molticos crnicos y en pacientes sometidos a hemodilisiscrnica, malabsorcin intestinal de folatos, presencia desustancias reductoras de las concentraciones de stos oerrores congnitos del metabolismo de los folatos. En la ta-bla 2 se resumen las principales causas de anemia megalo-blstica por dficit de folatos.El consumo de folatos es mayor que el de cobalamina, porlo que ante una dieta carente de folatos las reservas no sue-len superar los 3 meses. Pero adems es conocido queconcentraciones bajas de folatos se acompaan de hiperho-mocistinemia, con lo cual se producen alteraciones en elproceso de metilacin que afectaran a circuitos neuronales8y vasos, lo que favorece la disfuncin cognitiva del anciano.Por otro lado, si se tiene en cuenta que los requerimientosde cido flico son mayores y que su ingesta diaria es prc-ticamente equivalente a los requerimientos, as como la ter-molabilidad del cido flico, la coccin prolongada destruyeel 90% del contenido de folatos de los alimentos.

Clnica

Las manifestaciones clnicas de la anemia megaloblsticapueden dividirse en 3 grupos: a) las derivadas del fracasohematopoytico; b) las anomalas epiteliales-mucosas, y c)los trastornos neuropsiquitricos. El dato ms constante delfracaso de la hematopoyesis es la anemia. La glositis atrfi-ca de Hunter es la alteracin epitelial ms frecuente. La len-gua aparece lisa y depapilada, roja y dolorosa, con prdidaparcial del sentido del gusto y sensacin de quemazn. Lagastritis atrfica est directamente relacionada con la ane-mia perniciosa. Otras alteraciones epiteliales pueden afectaral aparato urinario, vagina y crvix. Las alteraciones neurol-gicas, secundarias a desmielinizacin de los cordones late-rales y posteriores de la mdula espinal, son caractersticasde la deficiencia de cobalamina y no aparecen en la defi-ciencia de folatos. Los trastornos neurolgicos pueden apa-recer sin acompaarse de anemia y el grado de afectacinneurolgica no se relaciona con la gravedad de la anemia;de hecho, en los pacientes con menos anemia la afecta-cin neurolgica es mayor. El sntoma ms frecuente yque inicialmente indica la afectacin del sistema nerviosocentral es la aparicin de parestesias, inicialmente localiza-das en la punta de los dedos. Uno de los signos que apare-cen ms rpidamente es la disminucin de la sensibilidad vi-bratoria y posicional. En estados ms avanzados aparecenmarcha atxica y, debido a la alteracin de los cordones late-rales, debilidad, marcha en segador o espasticidad, juntoal signo de Babinski, hiperreflexia y clonus. Las manifesta-ciones neuropsiquitricas se describen cada vez con mayorfrecuencia y en estos casos s pueden aparecer en el contex-to de la deficiencia de cido flico. Otros hallazgos clnicosson la hiperpigmentacin generalizada, reversible mediantetratamiento especfico, la esterilidad, ms frecuente en la ca-rencia de cobalamina que en la de folatos, alteraciones de laactividad bactericida en la deficiencia de vitamina B12, conalta incidencia de tuberculosis, y reduccin de determinadassubpoblaciones de linfocitos en la deficiencia de folatos.

Diagnstico

La confirmacin de una anemia megaloblstica slo es posi-ble mediante el estudio de la mdula sea, que permitedescartar otras causas de macrocitosis. ste revela una hi-percelularidad trilineal y alteraciones megaloblsticas msevidentes en la serie eritroide9, pero que afectan, en mayor

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TABLA 1

Causas de anemia megaloblstica por dficit de cobalamina

Dficit diettico (raro)Vegetarianismo estricto en los recin nacidos de madres con dficit

de cobalamina

Dficit de factor intrnseco Anemia perniciosaGastrectoma (total o parcial)Ingesta de productos custicosDefecto funcional de factor intrnsecoAlteracin de la susceptibilidad al medio cidoPrdida de afinidad por el receptor intestinal

Malabsorcin intestinalInsuficiencia de la actividad protesica pancreticaPancreatitis crnicaSndrome de Zollinger-EllisonCompetencia por la cobalaminaInfestacin por Diphyllobothrium latum, Ankilostoma duodenale

Alteracin de la mucosa ileal (receptores del factor intrnseco)AdquiridasResecciones quirrgicas o derivacionesEnfermedad de CrohnEspre (tropical y no tropical)TuberculosisLinfomaInducida por medicamentosZidovudina, neomicina, colchicina, paraaminosaliclico, metotrexato,

azatioprina, fluorouracilo, difenilhidantonaAnticonceptivos orales

CongnitaSndrome de Immerslund-Grasbeck

Hemodilisis

Prdidas urinarias (insuficiencia cardaca congestiva)

Aumento de las necesidadesEmbarazoHipertiroidismo

TABLA 2

Causas de anemia megaloblstica por dficit de folatos

Dieta insuficiente (causa ms frecuente)

Etilismo crnico y cirrosis heptica

Aumento de las necesidadesEmbarazo, prematuridad, lactanciaSndromes hemolticos crnicosProcesos inflamatorios crnicos y neoplasiasHipertiroidismoPsoriasis (tratamiento con metotrexato)

Malaborscin intestinalCongnitaPor frmacosDifenilhidantona y barbitricosAnticonceptivos oralesSulfasalacina, colestiramina, etc.Inducida por etanolAlteraciones de la mucosa intestinalEspre tropical y no tropicalEnfermedad de CrohnReseccin quirrgica

Frmacos antagonistas del cido flicoMetotrexatoPirimetaminaTrimetoprimPentamidinaTriamterena

Trastornos congnitos del metabolismo de los folatos

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o menor grado, a los precursores de las 3 series. La hiper-plasia eritroide reduce la relacin mieloide/eritroide de 3:1 a1:1. El rasgo esencial de la eritropoyesis megaloblstica esla disociacin ncleo y citoplasma, con aumento del tamaocelular y nuclear en todos los estadios madurativos. En al-gunos eritroblastos es posible observar la aparicin de ras-gos indicativos de diseritropoyesis, como la irregularidad delncleo, los cuerpos de Howell-Jolly o cariorrexis. En la seriemieloide son patognomnicos los metamielocitos y los caya-dos gigantes, pero en general mantienen su granulacin ci-toplsmica. Los megacariocitos pueden ser normales o estaraumentados de nmero, y puede observarse seudohiperdi-ploida. La alteracin morfolgica ms caracterstica es lamacrocitosis, con cifras de volumen corpuscular medio(VCM) que oscilan entre 115 y 130 fl, pudiendo precederen meses o aos a la aparicin de anemia. Sin embargo, elVCM es normal en aproximadamente un 9% de los pacien-tes con anemia megaloblstica, sobre todo en aquellas si-tuaciones en que existe una deficiencia asociada de hierro,anemia de trastornos crnicos, uremia o rasgo talasmico.Cuando la anemia es grave, junto al aumento del VCM seproduce tambin un aumento de la adenosindeaminasa. Enlos casos ms graves de anemia megaloblstica aparecenleucopenia y trombopenia. El estudio inicial que permite di-ferenciar una macrocitosis secundaria a megaloblastosis esla extensin de sangre perifrica, donde se observar ma-crocitosis acompaada de un grado variable de ovalocitosis.La ovalocitosis no se observa en la macrocitosis asociada alhipotiroidismo, anemia aplsica, hepatopata o anemia he-moltica. Otras alteraciones que pueden observarse en loseritrocitos son las inclusiones intraeritrocitarias (punteadobasfilo, cuerpos de Howell-Jolly o anillos de Cabot) y loseritroblastos circulantes. En los neutrfilos es caracterstica lahipersegmentacin (pleocariocitos). Las alteraciones bioqu-micas son expresin de la eritropoyesis ineficaz y se caracteri-zan por el aumento de la bilirrubina indirecta, disminucin

de la haptoglobina y aumento de la lactatodeshidrogenasa.Las pruebas para el diagnstico biolgico de las anemiasmacrocticas nutricionales debidas a deficiencias en folatosy/o vitamina B12 se resumen en la tabla 3. Una vez confirma-do el carcter megaloblstico de la anemia, el siguiente pasoes diferenciar si sta es consecuencia de la deficiencia defolatos y/o de cobalamina mediante la determinacin de losvalores de vitamina B12 srica y de folato srico y eritrocitario(tabla 4); en ocasiones puede ser necesaria la determinacinde los valores sricos de homocistena y cido metilmalni-co; sin embargo, no existe un mtodo que evale o estime laaccesibilidad de los folatos de la dieta. Generalmente la cau-sa de la deficiencia de folatos se sospecha por la historia cl-nica, la exploracin fsica y la determinacin de los valoressricos y eritrocitarios de folatos. Si la anemia megaloblsticaes secundaria a una deficiencia de cobalamina, se debe rea-lizar un test de Schilling y la determinacin de anticuerposantifactor intrnseco10,11. La presencia de estos ltimos esmuy especfica de anemia perniciosa12,13. El 50% de los pa-cientes con deficiencia de folatos tiene valores bajos de vita-mina B12. Un valor de folato srico inferior a 3 ng/ml y de fo-lato eritrocitario inferior a 100 ng/ml es diagnstico dedeficiencia de folatos. Cuando cesa la ingesta de folatos, ini-cialmente se produce un descenso del folato srico (al cabode 3 semanas). La deficiencia tisular se desarrolla en 4 me-ses aproximadamente y se manifiesta por la disminucin delfolato eritrocitario, que se correlaciona bien con los depsitoshepticos y los cambios megaloblsticos14.

Tratamiento de las anemias megaloblsticas

Un aspecto muy importante es definir con exactitud el de-fecto vitamnico causante de la anemia megaloblstica,puesto que la administracin de vitamina B12 a pacientescon deficiencia de cido flico puede corregir parcialmentelas alteraciones megaloblsticas, y a la inversa, la adminis-tracin de cido flico a pacientes con deficiencia de coba-lamina induce la mejora hematolgica, pero empeora elcuadro neurolgico15. La deficiencia de folatos es ms fre-cuente que la deficiencia de cobalamina.

Tratamiento con cianocobalamina (vitamina B12)

Adems de la correccin de los desequilibrios de la dieta,debe instaurarse el tratamiento especfico mediante la ad-ministracin de cianocobalamina con 3 objetivos: a) corregirla anemia y las posibles alteraciones epiteliales; b) reducirlos trastornos neurolgicos, as como prevenir su aparicin,y c) normalizar los depsitos de vitamina B12. Los prepara-dos comerciales disponibles son de cianocobalamina o hi-droxicobalamina administrados por va intramuscular hastareplecionar los depsitos corporales, sin que exista toxicidadpara la vitamina. Se han descrito varias modalidades tera-puticas, aunque la ms utilizada en nuestro medio es la de1.000 g/da de vitamina B12 por va intramuscular durantela primera semana y posteriormente semanal durante el pri-


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TABLA 3

Pruebas para el diagnstico biolgico de las anemiasmacrocticas nutricionales debidas a deficiencias en folatos y/o vitamina B12

Anomalas frecuentesHipersegmentacin de neutrfilosHemoblogina < 11,5 g/dl;

volumen corpuscular medio > 92 flLeucopenia y trombopenia de gravedad variableAumento de lactatodeshidrogenasa, bilirrubina indirectaIncremento del ndice de saturacin de la transferrinaAumento de las concentraciones de homocistenaMdula sea: hiperplasia eritroblstica con asincronismo madurativo,

eritroyesis ineficaz y precursores anormalmente grandes de las 3series

Concentraciones de folatosEn suero < 3 ng/mlEritrocticas > 150 ng/ml

Concentraciones de vitamina B12En suero < 100 pg/ml

TABLA 4

Valores de vitamina B12, folatos, cido metilmalnico (MMA) y homocistena (Hcy)

Vitamina B12 Folato srico Folato eritrocitario MMA Hcy (pg/ml) (ng/ml) (ng/ml) (mol/l) (mol/l)

Valores normales 200-750 6-20 140-960 0,1-0,4 5-15Dficit de cobalamina < 100 Normal o > 30 Normal o < 150 50-100 Balance negativo de folatos Normal Normal Normal Normal Dficit de folato Normal o < 200 < 3 < 100 Normal Dficit de vitamina B12 y folato < 100 < 3 < 150

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mer mes, para luego continuar con la administracin men-sual o cada 2 meses de por vida segn la causa. Debe te-nerse en cuenta que dosis altas de vitamina B12 puedenproducir una hipopotasemia grave, por lo que es recomen-dable la suplementacin oral de potasio.

Profilaxis y tratamiento de las anemias por dficit de folatos

Se aconseja que toda mujer embarazada, los ancianos y lospacientes con sndromes hemolticos crnicos reciban trata-miento con suplementos de cido flico o cido folnico. Laprofilaxis se recomienda, adems, en todos los pacientessometidos a gastrectoma total o reseccin ileal, prematurosde bajo peso, pacientes en hemodilisis o con nutricin pa-renteral total, cuando la administracin de difenilhidantonasea necesaria de forma continuada, o en pacientes con ar-tritis reumatoide o psoriasis en tratamiento con metotrexato.El tratamiento de la anemia megaloblstica por dficit de fo-latos debe ir acompaado de una correccin adecuada dela dieta16,17. En la tabla 5 se detallan los principales alimen-tos con contenido en folatos18,19. Recientemente se han ob-tenido embutidos madurados convencionales y reducidosen grasas, enriquecidos con cido flico en cantidad sufi-ciente para que aporten las necesidades diarias, sin que sevean modificadas sus propiedades organolpticas, por loque este nuevo producto podra incorporarse como un ali-mento funcional20. El tratamiento con suplementos farmaco-lgicos de cido flico por va oral a dosis de 5 a 10 mg/day de 15 mg/da de cido folnico se realizar hasta la norma-lizacin hematolgica y la comprobacin de valores adecua-dos. El cido folnico es el preparado farmacolgico de elec-cin en el tratamiento de: a) la toxicidad causada por losantagonistas del cido flico (como trimetoprim, pirimetami-na)12; b) en tratamientos de rescate de quimioterapia conmetotrexato20; c) en protocolos de quimioterapia, junto al 5-fluorouracilo; d) defectos de la dihidrofolato reductasa, y e)anemia megaloblstica aguda21.

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento se observa clnicamente a las24-48 h, con una clara mejora del estado general del pa-

ciente. La mdula sea se hace normoblstica en 12-48 h,y la eritropoyesis ineficaz se corrige en las primeras 24 h. Elsigno ms temprano y ms til que indica respuesta hema-tolgica es el aumento de los reticulocitos, que se produce apartir de los 2 o 3 primeros das de tratamiento y alcanza sumximo entre los 5 y 8 das. El VCM, despus de un incre-mento inicial, por el aumento de los reticulocitos, disminuyegradualmente. La hemoglobina comienza a subir hacia laprimera semana de tratamiento y se normaliza en hacia laoctava. Al final de la tercera semana el recuento de hemat-es debe ser aproximadamente de 3 109/l; en caso contra-rio se debe sospechar la existencia de una deficiencia dehierro, hemoglobinopata, anemia de los trastornos crnicoso hipotiroidismo. La hipersegmentacin neutrfila desapare-ce progresivamente y por lo general no se observa despusde 2 semanas. El recuento de plaquetas tambin se norma-liza en la primera semana y puede incluso aparecer unatrombocitosis transitoria. La bilirrubina y los valores de lacta-todeshidrogenasa se normalizan en 1-2 semanas.

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TABLA 5

Clasificacin de los alimentos segn su contenido en cido flico

Alimentos Contenido (g/100 g de alimento)

Acelgas 70,88Aguacate 55,28Almendras 32,84Championes 19,82Chocolate 8,92Chorizo 2,01Espinacas 29,73Gambas 6,97Garbanzos 1,99Harina de trigo 14,07Huevo (yema) 47,57Leche entera 4,08Manzana 2,03Merluza 4,98Naranja 29,85Nueces 47,57Pollo (hgado) 293,63Pollo (muslo) 10,05Queso de Burgos 2,03Ternera (hgado) 188,29

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anemia megaloblastica

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