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Anemia de Fanconi
M. N. Fernández
Concepto
La anemia tle Fanconi (AF) es una entidad de carácter familiar y he
rencia autosómica recesiva, que se relaciona con alteraciones primarias de los mecanismos de reparación del DNA de las que son expresión múltiples malformaciones somáticas, el desarrollo de cuadros de insuficiencia medular con mieloclisplasia y aplasia, y predisposición al desarrollo de leucemias mieloides agudas, así como de otras neoplasias epiteliales. Son cuadros que se inician generalmente en la edad infantil, pero que pueden ser de comienzo más tardío.
EtiopatogeniaLa AF es un síndrome de inestabilidad cromosómica que puede ser causado por defectos en al menos ocho genes diferentes, designados como FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF y FANCG,localizados dispersamente en el geno- ma (FANCA en 16q24.3, FANCC en 9q22,3). Estos genes dirigen la síntesis de distintas proteínas de caracte
rísticas singulares, que se integran en una vía de actuación metabólica relacionada con el mecanismo de reparación del DNA, por lo que sus alteraciones se traducen en hipersensibili- dacl de las células a la acción de agentes intercalantes (agentes «ICL»), que generan enlaces entre dos cadenas del DNA con daño simultáneo de ambas (con lo que no queda ninguna intacta que sirva de troquel para Ja reparación). Estos agentes incluyen la mito- micina, el diepoxibutano, y otros, como ciclofosfamida, cisplatina, oxígeno, psoralenos +radiación UVA y radiaciones ionizantes. El déficit de capacidad reparativa da lugar a roturas cromosómicas, alargamiento de la fase G2/M de la división celular (con aumento de la proporción de células conteniendo 4N-DNA) que se traducen en alteraciones de la proliferación celular y, como consecuencia, en alteraciones de la morfogénesis con el resultado de malformaciones somáticas, alta incidencia de neoplasias epiteliales y la manifestación paradigmática del cuadro que es el desarrollo de insuficiencia medular por
Palabras clave: Anemia de Fanconi. Aplasia medular. Leucemias agudas. Inestabilidad cromosómica.
Fecha de recepción : Agosto 2 0 0 5 .
Seminario M édico Año 2 0 0 6 . Volumen 5 8 , N.° 1. Págs. 1 0 9 -1 1 4
mielodisplasia-aplasia y tendencia al desarrollo de neoplasias mieloides, en lo que parece mediar también un fallo en los mecanismos antiapoptóticos. Los casos debidos a alteraciones en estos diferentes genes y sus correspondientes proteínas constituyen los diferentes «grupos de complementa- ción» así designados porque la fusión de células de casos de distintos grupos, es decir, dependientes de la alteración de distintos genes, corrige la fragilidad cromosómica, lo que no ocurre cuando se fusionan células de pacientes con alteración en el mismo gen. Son múltiples las alteraciones descritas en cada uno de los genes FANC resultantes en el cuadro de AF (en conjunto más de 100 alelos). Varias de las proteínas sintetizadas por los distintos genes FANC han sido clonadas y sólo la FANCD2 presenta homologías con proteínas vegetales o de insectos de función no conocida, siendo todas las demás de características singulares. Se dispone de datos indicativos de que funcionan formando un complejo multiproteico in- tranuclear en el que al menos participan FANC A, FANCC, FANCF y FANCG y probablemente también FANCB, con el que interacciona FANCE (Fig. 1). El complejo es activado por el daño del DNA y aparentemente interacciona con BCRA-1, que desarrolla así la actividad mo- noubiquitín-ligasa y da lugar a la mono-ubiquitinación de FANCD2, que no forma parte del complejo, lo que se produce sobre el residuo Lys- 561 con un consecuente alargamiento del tamaño molecular de FANCD2
(paso de forma S a forma L). BRCA- 1 y FANCD2 activada se focalizan en los lugares de daño del DNA donde interaccionan con BCRA-2 y otras proteínas implicadas en la reparación del DNA. La función de FANCD1 no ha sido determinada. De los tres puntos («check points») a lo largo del proceso divisional (fases Gl, G2 y S) en que se controla el daño del DNA, la proteína FANCD-2 monoubiquiti- nada actúa en el de la fase S. La degradación proteica vía proteosomas se realiza sobre las moléculas poli- ubiquitinadas.La reparación de lesiones cromosó- micas inducidas por agentes ICL parece realizarse, al estar ambas cadenas del DNA dañadas, durante la fase S de la división siguiente con la utilización como troquel de las secuencias de los cromosomas homólogos. Una ineficiente reparación en esta fase del ciclo celular en los individuos con AF da lugar a la prolongación de la fase M/G2 y al aumento de la proporción de células con 4N-DNA.
El defecto reparativo se da en todas las células de la economía y es determinante de la hipersensibilidad mul- tiorgánica que presentan los pacientes a la acción de radiaciones y de agentes alquilantes, lo que obliga a efectuar ajustes de dosis en caso de requerirse tratamiento antileucémico o acondicionante para TMO.El normal acortamiento que con la edad sufren los telómeros de los progenitores hematopoyéticos (del orden de unas 100 bases por año) aparece acelerado en la AF, lo que supone deterioro de la función protectora de los cromosomas, ejercida por estas estructuras. En el desarrollo de las alteraciones hematológicas, con pérdida progresiva de células germinales y alteraciones en su diferenciación, parece mediar también una mayor sensibilidad a la apoptosis relacionada con la sobre-expresión de Fas en las células CD34 + , sensibilizante a los efectos de IFN-gamma y TNF-alfa y atribuida a la falta de un aparente efecto protector ejercido normalmente por FANCC, a través del control de la expresión de genes codificantes de factores relacionados con la supervivencia celular.
E p id e m io lo g ía
La AF es una enfermedad rara con una prevalencia del orden de 1-5 por millón, habiendo en la literatura médica sólo unos 1000 casos publicados. La mayoría (60-65%) corresponde a alteraciones del gen FANCA y 10-15% a las del FANCC. Hay, sin embargo, diferencias en la frecuencia relativa de los grupos de complementación en
ciertos grupos étnicos, como expresión de su descendencia de un ancestro común («efecto fundador»). Es el caso de la muy alta frecuencia de alteraciones de FANCA en los casos que se dan en blancos sudafricanos y de la exclusividad del alelo FANCC IVS4 + 4 a—>t en judíos Aslikenazi, que es además la única encontrada en pacientes de esta etnia, en la que la frecuencia de portadores es del orden de 1%.
Manifestaciones clínicas
Las malformaciones características de la AF más frecuentes se relacionan en la tabla 1. Varían en amplitud y grado. La insuficiencia medular se desarrolla de forma habitual en la primera década de vida (edad media de 8 años), aunque puede hacerlo más
Tabla 1. Malformaciones frecuentes en la Anemia de Fanconi
• Ausencia de pulgar y/o radio Baja estatura.
• Microcefalia.• Microftalmia y otras malforma
ciones faciales.• Alteraciones en tracto urinario.• Manchas de hiperpigmentación
(café con leche).• Hipogonadismo en varones.• Malformaciones gastrointestina
les.• Cardiopatias congénitas.• Pérdida de audición neurosen-
sorial.
tardíamente, siendo frecuente que antes de desarrollar aplasia el paciente pase por una fase de citopenias con médula hipercelular y rasgos dis- plásicos. Hasta el 10% de los casos evolucionan a leucemia mieloide aguda, de modo que esta posibilidad debe considerarse en el diagnóstico de las LMA, especialmente en pacientes pediátricos. Es alta también la incidencia, sobre todo en pacientes femeninos, de tumores no propios de su edad, que son principalmente tumores escamosos, algunos dependientes de factores etiológicos víricos (tumores de cabeza y cuello, y vulvares- anales-cervicales) y de hepatomas, sobre todo en pacientes tratados con andrógenos, siendo característica la hipersensibilidacl de los pacientes a tratamientos con radiaciones y fármacos citotóxicos.Aunque las manifestaciones clínicas de los casos debidos a distintas mutaciones de los diferentes genes son similares, pueden reconocerse algunas diferencias en relación con su base genética. Así, los casos debidos a ho- mozigocia del alelo FANCC IVS4+4 a->t se caracterizan por múltiples malformaciones y desarrollo precoz de anemia, en tanto que los debidos a bomozigocia del alelo FANCC 322AG tienen muy pocas malformaciones y desarrollan anemia tardíamente.
Diagnóstico
La posibilidad de AF debe tomarse en consideración en el diagnóstico diferencial de pacientes pediátricos y adultos jóvenes que presenten malformaciones congénitas, síndromes de
anemia macrocítica o de insuficiencia medular y también LMA. Debe ser tenida también en cuenta en casos de tumores no habituales en la edad del paciente y en los que la aplicación de tratamientos antitumorales resulta en toxicidad no habitual.El dato fundamental para el diagnóstico son las roturas cromosómicas (con características formas cromosómicas «radiales»), que pueden observase en metafases de cultivos de células mieloides, fibroblastos y linfoci- tos estimulados con fitohemaglutinina y que aumentan por la exposición a agentes ICL (mitomicina, diepoxibu- tano). El análisis cromosómico permite el diagnóstico prenatal utilizando linfocitos fetales obtenidos por fu- niculocentesis, células de líquido am- niótico obtenidas por amniocentesis o células obtenidas de las vellosidades coriónicas por biopsia. Otros datos que pueden ser de utilidad diagnóstica son el déficit de FANCD-2 ubiquitinada y la cuantía aumentada en cultivos de linfocitos estimulados con mitógenos de células en fase S y de células conteniendo 4N-DNA. Con el empleo de estos procedimientos es posible detectar el rasgo AF antes del desarrollo de insuficiencia medular, lo que puede permitir hacer las correcciones quirúrgicas que sean precisas antes del desarrollo de citopenias que las dificulten.Ante el diagnóstico de un caso de AF debe hacerse estudio familiar para detectar portadores asintomáticos del defecto, así como para detectar a los sanos que puedan ser candidatos a
donante para eventual alo-trasplante del paciente.
Pronóstico
La historia natural de la enfermedad se caracteriza por cierta variabilidad en su progresión, siendo la supervivencia media de 16 años. Aparte de las malformaciones que pueden ser detectadas desde el nacimiento, las primeras manifestaciones de la disfunción hematopoyética suelen ser las de una anemia macrocítica, que puede estar presente también al nacimiento o iniciarse más tarde. El cuadro he- matológico evoluciona con progresión de la anemia, reticulopenia y desarrollo de otras citopenias. La progresión puede ser hacia la aplasia o la mielodisplasia y a la transformación clonal. La muerte ocurre en la mayor parte de los pacientes por complicaciones de la insuficiencia medular y en otros como consecuencia del desarrollo de tumores secundarios, de modo que la AF merece la consideración de síndrome pro-maligno. Puede mejorarse la función medular con tratamiento androgénico y corregirse el defecto hematopoyético mediante el trasplante con progenitores normales; lo que no corrige el riesgo de neo- plasias epiteliales. El hepatoma es un tumor frecuente, especialmente en pacientes tratados con andrógenos.
Tratamiento
Las malformaciones pueden ser subsidiarias de medidas quirúrgicas correctoras que, cuando proceda, conviene realizar antes del desarrollo de
las citopenias. La insuficiencia medular responde con frecuencia al tratamiento con andrógenos, lo que conlleva el í'iesgo de virilización y del desarrollo de hepatomas. Con el trasplante de progenitores hematopoyé- ticos se corrige solamente la expresión hematológica de la enfermedad, siendo un procedimiento de alto riesgo de mortalidad, por el efecto tóxico de los tratamientos acondicionantes que contienen ciclofosfamida o radioterapia, cuyas dosis deben ser muy ajustadas. Esta toxicidad se traduce en alta incidencia de mucositis grave, dermatitis, EVO, neumonitis y de tumores secundarios, que pueden ser causa de mortalidad relacionada con el trasplante. Regímenes de acondicionamiento atenuados, con marcada reducción de las dosis de ciclofosfamida y de radiación y con empleo de ALG y Fludarabina, son mejor tolerados y la incidencia de EICH es más baja con el empleo combinado de CsA y MTX que con sólo MTX. Con estas estrategias se han alcanzado supervivencias actuariales del 80-90% a más de 10 años. Con regímenes de acondicionamiento de estas características y sólo CsA post-trasplante, se lian obtenido también buenos resultados, con trasplante de sangre de cordón umbilical de hermanos y de donante no relacionado. Los pacientes así tratados continúan presentando alto riesgo de tumores epiteliales, con mediana de intervalo desde el trasplante de 7-8 años.La AF es actualmente considerada como entidad candidata a poderse beneficiar del desarrollo de la terapia
génica mediante procedimientos de reimplante de células progenitoras del propio paciente transfectadas con alelo normal del gen defectuoso.El actual conocimiento de la patogenia de la enfermedad y la posibilidad de reconocimiento del defecto de forma prenatal y en individuos sin aparentes manifestaciones, facilita poder dar el adecuado consejo gené
tico familiar. La organización «Fan- coni Anemia Research Fund» facilita información conveniente a las familias con miembros afectos de AF. ◄
Manuel N. Fernández Rodríguez,Jefe clel Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Puerta de Hierro, Madrid.
R eferencias b ibliográficas
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