Revista Latinoamericana de Metalurgia y Materiales, Vol.23 N°1, 41 - 45. 41

ANALISIS SOL/GEL DE HIDROGELES DE COPOLIMEROS DEPOLI(METACRILATO DE 2- HIDROXIETILO-CO- ACRILAMIDA)

OBTENIDOS MEDIANTE RADIACIONES GAMMA.

M. Rapado', D. Concepción', D. Zaldivar", A. Manzurr', S. Altanés' y J. M. Rosíak",

1. Centro de Estudios Tecnológicos y Desarrollo Nuclear. Calle 30 # 502 e/Sta y 7ma, Miramar:Playa. C. Habana, Cuba. CP 6122: E-Mail rapado@ceaden.edu.cu.

2. Centro de Biomateriales Universidad de La Habana. Cuba.3. Universidad Autónoma Metropolitana 1ZT. México D.F

4. Instituto de Química de las Radiaciones Aplicada. Lodr, Polonia.

Resumen

En el presente trabajo se reporta el proceso de formación de geles durante la irradiación gamma de soluciones acuosas demetacrilato de 2 hidroxietilo y acrilamida, El análisis sol/gel del copolímero irradiado permitió estimar importantes parámetros delproceso de irradiación como son: la dosis de gelificación y virtual, las densidades de degradación y reticulación; y los rendimientosquímico radiolíticos de la degradación y reticulación, de acuerdo con la ecuación modificada de Charles by- Rosiak. La correlaciónde los parámetros antes mencionados permite preparar geles con una estructura apropiada para su uso como sistemas deliberación controlada de fármacos.

Palabras clave: Reticulación, polímeros, hidrogeles, dosis de radiación ..

Abstract

The formation of gels during gamma irradiation of aqueous solutions of 2- hydroxyethyl methacrilate and acrylamide isreported. Sol/Gel analysis of irradiated polymer was carried out and allowed to estimate important radiation parameters asgelation dose, virtual dose, degradation and crosslinking densities, yield of crosslinking and degradation of copolymer accord-ing with a modified Charlesby-Rosiak equation. The degree of copolymer conversion as a function of the absorbed dose ofirradiation is presented. These parameters can be correlated with some physical and chemical properties of polymeric networkformation and this way is able to design and prepare gels with the desired structure suitable as a drug delivery system.

Keywords: Cross-linking, swelling, polymers, hydrogels, radiation doses.

1.Introducción

Cuando los polímeros son sometidos a las radiacionesionizantes los principales efectos químicos observados sonlareticulación y la ruptura de la cadena principal. Si predominaelentrecruzamiento sobre la degradación, finalmente, ocurrirála formación del gel insoluble. La capacidad del polímeroparareticular al exponerse a las radiaciones es frecuentementerepresentada por un valor G (rendimiento químico radiolítico),el cual representa el número de unidades entrecruzadas odegradadas por cada 100 eV de energía absorbida[ 1].

Charlesby y Pinner[2], fueron los primeros en obtenerunaexpresión matemática simple que relaciona la fracciónsol (s) con la dosis absorbida (D) cuando la distribución depesosmoleculares es la más probable (MJM.) = 2:

s + SY2 = po/qo + 2/qou2.0 .D.

donde: po es la densidad de degradación (promedio delnúmero de cadenas escisionadas por unidad de monómero ypor unidad de dosis), qo la densidad de entrecruzamiento(proporción de unidad de cadenas monoméricas reticuladaspor unidad de dosis), u2.0 es el grado de polimerizaciónpromedio en peso.

El método para la determinación del G, basado en el cambiodel peso molecular antes de alcanzar el punto de gelificación,así como los basados en el análisis sol/gel; para cualquierdistribución de peso molecular de acuerdo a la derivación deCharles by, requieren del conocimiento del peso molecularantes de la irradiación[3]. Muchos autores han encontradodesviaciones en las curvas de «Sol-Dosis» para la línea rectapredicha por la fórmula de Charlesby. Ellos plantean que ese

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no es el efecto estructural del polímero, y sí más bien ladesviación de la distribución del peso molecular más prob-able(DMw)·

El objetivo del presente trabajo consistió en evaluarparámetros cuantitativos de hidrogeles en base a copolímerosde poli(metacrilato de 2-hidroxietilo-co-acrilamida) a travésde un test de solubilidad, utilizando los cálculos basados enla teoría de la reticulación de Charlesby modificada por Rosiaky Olejniczak.

Los procesos de formación de los hidrogeles inducidospor medio de la radiación garnma llevan implícito dos efectosesenciales; la polimerización de monómeros y elentrecruzamiento creado en el polímero, debidoprincipalmente, al resultado de la recombinación mutua delos macrorradicales, los cuales se forman principalmente poriniciación con los productos intermedios de la radiólisis delagua (efecto indirecto de las radiaciones) y otras especiesreactivas como iones y radicales libres de los monómeros departida (efecto directo de las radiaciones). La irradiación delas soluciones acuosas de los monómeros acrilamida ymetacrilato de 2- hidroxietilo conllevan a la formación de unaestructura reticulada (hidrogel), cuyo proceso se puedeexplicar a través del siguiente esquema:

Área de Solubilidad Gel --Sol

.§ 100.¡;¡~ 80>§ 60O

~ 40o~ 20~C)

Fracción gel

Dosis ~

Entrecruzamiento

Retic lación intra e intermolecularRuptura de la cadena principalAutoinjertoAparición de cadenas ramificadasFormación de ovillamientos moleculares

Diagrama l. Mecanismo de formación de un hidrogel inducidopor las radiaciones ionizantes.

2. Materiales y Métodos

2.1 Reactivos.

Los monómeros de partida fueron la acrilamida de la firmaBDH laboratory reagents, de pureza 98.5 % Yel metacrilatode 2-hidroxietio (HEMA) de pureza 99.8 % de la firma Fluka;los cuales fueron utilizados sin previa purificación.

2.2 Síntesis.

La síntesis de estos hidrogeles poliméricos se represen-ta de forma simplificada según la siguiente ecuación:

CH y CH3

H c=t 3 + ~=CH2 M----.. -(H2C-t)+---+(~1 -CH1:2 I 1250C I ~

C=O C C-O ,C,O O,,'NH O c1 NH22 CHCH2 Acnlamida CH2CH2 OH2OH

HEMA Poli(Metacrilato de 2Hldroxietlto-cc-Acnlamlda)

EnIa que soluciones acuosas de metacrilato de 2-hidroxietilo (60 %) Yacrilamida (40 %), colocadas en tubosde vidrio pyrex de 1.7 cm de diámetro y 10 cm de longitud,fueron sellados en presencia del oxígeno de la atmósfera.Posteriormente se irradiaron a diferentes dosis (1, 2; 3; 5; 15;25; 35 Y50 kGy) respectivamente, la temperatura durante elexperimento fue de 25 "C. La irradiación se llevó a cabo enuna instalación de irradiación del tipo MPX -"{-30 con fuentesradioisotópicas de cobalto 60 y un volumen de la cámara deirradiación de 4,4 L. El proceso fue controlado empleandolos sistemas dosimétricos Fricke y cérico -ceroso segúnPrieto y Col.[4,5].

2.3 Test de solubilidad.

Las muestras se colocaron en erlernmeyers con 50 ml deagua destilada y agitación en zaranda termostatada(Gallenkamp) a 40° C durante 48 horas; cambiando el aguacada 4 horas. Las muestras fueron secadas en una estufa devacío marca (SPT-200) a la temperatura de 40°C, hastallevarlas a peso constante. Las mediciones gravimétricas serealizaron en una balanza analítica de marca Sartorius. Losdatos se procesaron por medio de un programacomputarizado basado en la teoría de la reticulación deCharlesby modificada por Rosiak y Olejniczak segúnprograma elaborado en el Instituto de Química de lasRadiaciones Aplicadas en La Universidad de Lodz, el cualestá basado en el siguiente tratamiento matemático:

Para sistemas en los cuales la polimerización y elentrecruzamiento ocurren simultáneamente y el peso molecu-lar del polímero es desconocido, se han hecho modificacionesde la fórmula general de Charlesby (ecuación No1), porInotuki[6] y Saito[7] para polímeros cuya distribución depesos moleculares responde a los tipos de distribución deSchulz-Zimm y Wesslau respectivamente, sin embargo, paraestas modificaciones, tampoco es posible calcular G conexactitud.

Con tal que la distribución del peso molecular inicial seadel tipo más probable, es decir Mw,o = 2 Mn,o ; debe existiruna relación lineal entre s + SY2 y el recíproco de la dosis (1/D) según lo propuso Charlesby.

La ecuación (1) puede ser escrita de la forma:

S+SY2 = (Gs /2 Gc )+9,6xlO 61Mw,0 Gc D (2)

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donde:Dg: dosis de gelificación (en kGy)D: dosis absorbida (en kGy)Gs : rendimiento químico-radiolítico de las rupturas de

cadenaen kGy.Gc : rendimiento químico-radiolítico de la reticulación

enkGy.

Ladosis requerida para alcanzar el punto de gelificaciónsedesigna como (Dg) y la densidad de entrecruzamientodebidoa cualquier dosis alta (D) es expresada en términosdecoeficiente de reticulación[8] (O)relativo a D y Dg.

O=D/Dg (3)

Si se grafica la dependencia des + s 1/2 en función de 11O Ó Dg / D es posible obtener el cociente Gs/2Gc porextrapolación, en la ordenada y establecer el lugar dondesolamenteocurre el entrecruzamiento del polímero. Rosiak yCol[9],propusieron una nueva fórmula general, la cual permitegraficarla relación entre la fracción sol y la dosis absorbidaenunalínea recta:

S+S1/2 = po /qo+(2-po/qo)(Dv+Dg)/(Dv+D) (4)

dondeDv es la dosis virtual. Esta es la dosis requerida paracaracterizar la desviación de la distribución de pesosmolecularesmás probables de los polímeros irradiados bajoestudio,en tal sentido en que la amplitud de la distribuciónentreMw/Mn sea igual a 2.

Ladeterminación de la Dv para el polímero bajo estudiotienediferentes variantes y una de estas, se emplea cuandolosdatos no son lo suficientemente precisos (mediante elempleode técnicas gravimétricas ), según el programa antesmencionadose puede obtener una mejor aproximación a lalínearecta en coordenadas modificadas debido a la ecuación4. Esta vía da una aproximación de Dv, Dg, po/qo y Gs/Gcsobrela base de las variables (s y D), medidas durante elanálisissol-gel.

3.Resultadosy Discución

La irradiación de las soluciones acuosas de losmonómeros acrilamida y metacrilato de 2-hidroxietioconducen a un aumento de la viscosidad del medio,conllevando a la formación del copolímero, y después desobrepasarun determinado valor de la dosis absorbida a laapariciónde un gel insoluble, con la consecuente formacióndeunaestructura reticulada (hidrogel) ver Fig. 1.

LaFig. 2 muestra la dependencia del % de conversión enfunciónde la dosis absorbida.

Fig. l. Fotografía del xerogel (a la izquierda) y del

hidrogel hinchado en el equilibrio (a la derecha).

100~p{ ¡

1

•.... 80;¡¿....s::-e 60UI"-GI> 40eoO

20j

O 1

-10 O 10 20 30 40 50 60Dosis Absorbida [kGy]

Fig. 2. Variación del % de conversión en dependencia de

la dosis absorbida.

De forma general este tipo de sistemas polimeriza por unmecanismo radicálico. Como se puede observar, con el incre-mento de la energía absorbida el grado de conversión seincrementa hasta el 90% aproximadamente. Según la figura 2casi toda la mezcla de alimentación habrá copolimerizado enun intervalo de dosis entre 1 y 15 kGy, evidenciándose unalto grado de conversión en la formación de este copolímero.

La fracción sol se calculó a través de la ecuación:

s= ( Wb - Wa ) / Wb (5)

donde:s es la fracción solWb es la masa del gel seco antes de la extracción.Wa es la masa del gel seco después de la extracción.La fracción gel se calculó a través de la relación:

FG=Wa/Wb (6 )

donde F.G.es la fracción gel

En la Fig. 3 se representa la relación entre la fracciónsoluble y la dosis absorbida, en esta dependencia aparecenlos resultados de los ajustes de ambas ecuaciones (eq. 2 y 4)para determinar la dosis de gelificación. Como se observa, elvalor de la dosis de gelificación se extrapola a partir de lasasíntotas de ambas curvas, las cuales se diferencian en el

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orden de las décimas de grey. De forma general se observaun mejor ajuste de acuerdo con la ecuación modificada deCharlesby-Rosiak. El ajuste según la ecuación de Charlesbyy Pinner ofrece un valor de Dg inferior, debido a que en estaecuación no se toma en consideración la dosis virtual.

1.0

0.8

en"Oen 0.6e'O.¡:¡<.>!<l'- 0.4IL

0.2

O

O

Ecuación de Charlesby

Ecuación de Charlesby. Rosiak

8 16 24 32 40Dosis Absorbida [kGy)

Fig. 3. Dependencia de la fracción sol en función dela dosis absorbida.

Como se observa la primera fracción de gel se forma apartir de la dosis absorbida de 1,55 kGy lo que significa queel copolímero comienza a reticular a dosis relativamente bajas.

Tomando en este análisis, la ecuación 4, de donde segrafican los resultados de los valores de la fracción sol S+SI/2 en función de Dg+Dv) / (D+Dv) como se muestra en laFig.4 se obtiene una línea recta cuyo intercepto es piqo elcual brinda la relación de los valores de densidades dedegradación y entrecruzamiento respectivamente. Estasmagnitudes dependen de forma general la constituciónquímica del polímero. El valor del intercepto po/qo, es de0,70. En los trabajos revisados [9,10,11,12], este valor oscilaentre O y 0.96 para otros tipos de polímeros formados porpolimerización radioinducida, lo que indica que siempreexiste la probabilidad de que el sistema pueda reticular ydegradar simultáneamente.

1.8

1.6

po/qo= 0,70

s:::! 1.2=o»+en

0.8Og= 1,55 kGy

Ov=-0,77 kGy0.4

0.28 0.42(Dg+Dv)/(O+Ov)

Fig. 4. Dependencia de S+SI/2en función de (Dg+Dv) / (D+Dv)según la ecuación de Charalesby y col.

O 0.700.14

La dosis virtual (D) se puede determinar a partir de laexpresión de Rosiak y col[8]como la relación del interceptosobre la pendiente si se grafica l/(s+sll2_po/qo) en funciónde la dosis absorbida, en este estudio el programacomputarizado brinda directamente el valor de D, alintroducirle los datos de la fracción gel y la dosis absorbidaque tiene como fundamento la ecuación modificada.

S+5I/2= po /qo + (2-po/qo )(Dv+Dg)/(Dv+D) (4)

Para dosis bajas el comportamiento de la gelificación esmuy parecido al de otros poliacrilatos reportados por Schultsy Col [13]. En todos estos casos se observa una ciertadesviación, la que se corrige con la introducción de la dosisvirtual, que considera la formación del copolímero, la cualestá conectada con algunas condiciones del proceso dereticulación como son: la formación del entrecruzamiento alazar y el grado de cristalinidad si existiera algún tipo deordenamiento.

Resultados preliminares [14], han mostrado, que para lasdosis mayores que 50 kGy, en estos hidrogeles se observauna disminución de la fracción gel, este efecto[15], se debeprobablemente a que a tales dosis, la matriz poliméricacomienza a degradarse, asumiendo el efecto directo de lasradiaciones ionizantes sobre la cadena principal delcopolímero o bien de algunos enlaces de laterales yramificaciones.

Hasta aquí, el estudio de los parámetros determinados através del análisis sol/gel, se pueden resumir en la tabla1.

Tabla 1Parámetros de la evaluación cuantitativa del análisissol/gel

El valor negativo de la dosis virtual (-0.77) indica que elsistema tiene un rango de distribución de pesos molecularesmenor que dos [3], lo que resulta en una curva convexa haciaabajo si se gráfica el modelo propuesto por Charlesby- Rosiak( s+s y, vs liD) como aparece en la Fig. 5.

El valor de la dosis de gelificación refleja el momento enel cual comienza a reticular el sistema (1.55 kGy), este valorpermite estimar el coeficiente de reticulación (8) en funciónde la variación de la dosis absorbida, ver Fig. 6.

Como se observa, el coeficiente de reticulación aumenta!inealmente con el incremento de la dosis absorbida, esteresultado obedece al predominio del entrecruzamiento. Elefecto antes mencionado, se evidencia por la magnitud de larelación piqo igual a 0,70; cuyo valor, da la medida de que elnúmero de cadenas entrecruzadas es superior al número decadenas degradadas para el rango de dosis estudiado, por loque el efecto de rupturas de cadena en el sistema bajo estudioes de menor importancia.

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1.6

0.4

o 0.24 0.361fO [1fkGy)

o L- -L ~ ~ ~ ~

0.48 0.600.12

Fig.5. Dependencia del contenido la fracción soluble enfunción de lID.

35.---~--~~--~--~~--~--~o

20 30 40Dosis Absorbida [kGy]

50

Fig. 6. Dependencia del coeficiente de reticulación en funciónde la dosis absorbida.

45

4. Conclusiones

Se evaluaron a través de un test de solubilidad, basadoen la teoría de la reticulación de Charles by y Rosiak, conayuda de un programa computarizado, algunos parámetroscuantitativos de la copolimerización y reticulaciónsimultáneas como fueron: la dosis virtual, la dosis degelificación, el coeficiente de entrecruzamiento y losrendimientos químico radiolíticos para las relaciones entrecadenas degradadas y reticuladas. Los resultadosexperimentales mostraron una buena correlación lo que in-dica que el sistema estudiado se ajusta a la ecuaciónCharlesby modificada por Rosiak y colaboradores, la cualdescribe el proceso de formación del gel adecuadamente.

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