análisis farmacoeconómico del tratamiento de la hepatitis c juan turnes servicio de aparato...

Análisis Farmacoeconómico del tratamiento de la

Hepatitis CJuan Turnes

Servicio de Aparato DigestivoComplejo Hospitalario de Pontevedra

Jornadas 2011 de Actualización en Atención Farmaceutica al paciente con patologías víricas

Introducción

• La infección crónica por el VHC es la principal causa de hepatitis crónica, cirrosis hepática y hepatocarcinoma.

• La prevalencia de la infección activa por VHC en España es del 1.2-1.9% de la población general.

• El tratamiento antiviral del VHC con Peg-IFN + ribavirina permite curar a un 45-60% de los pacientes.

• Existen 2 tipos de moléculas de Peg-IFN con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas diferentes: Peg-IFN alfa-2a y alfa-2b. La ausencia de estudios comparativos ha dificultado la evaluación de la eficacia y coste-efectividad de ambas alternativas.

Bruguera M, Med Clin 2006; 127(3): 113-7

Evolución del tratamiento de la Hepatitis Crónica por VHC

llll

llll

llll

llll

llll

ll100100

8080

6060

4040

2020

00

Resp

uest

a Vi

ral S

oste

nida

(%)

Resp

uest

a Vi

ral S

oste

nida

(%)

8%8%16%16%

IFN 6 mIFN 6 m IFN 12 mIFN 12 m

1991 41%41%

IFN + RBVIFN + RBV

199854%54%

Peg-IFN + RBVPeg-IFN + RBV

2001

Análisis de coste-efectividad en intervenciones sanitarias

• El análisis económico de las intervenciones sanitarias es un método de investigación de la eficiencia de las distintas intervenciones que permite determinar cuales resultan prioritarias para maximizar el beneficio producido por los recursos económicos disponibles.

Seguridad Eficacia Efectividad Coste-efectividad

Prieto L, Med Clin 2004; 122 (13): 505-10

Estudios farmacoeconómicos en hepatitis C

Ann Intern Med 1997

Hepatology 1999

APT 2003

Pharmacoeconomics 2004

Hepatology 2006

APT 2007

Evaluación farmacoeconómica de los regímenes actuales de tratamiento basados

en Peg-IFN alfa2a y alfa2b

• Práctica clínica: uso indistinto de ambas moléculas.• Ausencia de estudios comparativos que evalúen la

eficacia de ambos regímenes de Peg-IFN alfa2a + RBV vs. Peg-IFN alfa2b + RBV.

• Ausencia de estudios de coste-efectividad.

Concentración plasmática media de Peg-IFN en función del tiempo

Glue P, Clin Pharmacol Ther 2000

Peginterferon alfa-2ª product monograph, Roche, 2002

Peg-IFN alfa2b (12 KD)

Estudios comparativos retrospectivos entre ambos Peg-IFN: resultados heterogéneos

Estudio Espónsor N GenotipoRVS (%)

PPeg-IFN alfa-2b

Peg-IFN alfa-2a

Almasio (2005)

Schering-Plough

506 1 49 36 0.017

Backus (2007) No 5944 1-4 24 31 <0.001

Thuy (2007) No 238 1-4 63 61 NS

Witthoeft (2008)

Roche 1696 1-4 53 59 0.008

Almasio P, Hepatology 2005; 42 (suppl 1): 671A ; Backus LI, Hepatology 2007; 46: 37-47

Thuy PT, Hepatology 46 (Suppl 1): 387-388A; Witthoeft T, J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S315

Seguimiento

SeguimientoPegIFN alfa2b 1.5 µg/kg/wk + RBV 800-1400 mg/d

PegIFN alfa2a 180 µg/s +RBV 1000/1200 mg/d

48 semanas de tratamiento + 24 semanas de seguimiento

Naï

ve,

G1

n=

3070

PegIFN alfa2b 1.0 µg/kg/s + RBV 800-1400 mg/d

SeguimientoDoble ciego

Doble ciego

Abierto

Estudio multicéntrico (x118, US), aleatorizado, abierto, 2004-2006

Estudio IDEAL

McHutchison J, N Engl J Med 2009; 361(6): 580-93

Respuesta viral al tratamiento

50

25

0

75

RNA-

VHC

inde

tect

able

(<27

UI/

mL)

(ITT)

8% 11% 12%

36%40%

45% 48%51%

62%

49%53%

64%

38%40% 41%

p= NS

p= <0.001p= <0.001

p= <0.01

p= NS

4s 12s 24s 48s RVS

Peg-IFN α2b 1.0 mcg/kg/s

Peg-IFN α2b 1.5 mcg/kg/s

Peg-IFN α2a 180 mcg/s


Dosificación de la Ribavirina

• 52% de los pacientes iniciaron la RBV a la misma dosis

PegIFN alfa2b 1.0 mcg/s PegIFN alfa2b 1.5 mcg/sRVS 52%Recaída

49%15% 20%

PegIFN alfa2a 180 mcg/s52%28%

PegIFN alfa2b 1.0 mcg/s PegIFN alfa2b 1.5 mcg/sRVS 40%Recaída

38%20% 22%

PegIFN alfa2a 180 mcg/s

38%35%

• Reducción de la dosis de RBV por efectos adversos: 30 %


MIST (Milan Safety Tolerability)

Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15

seguimiento

seguimientoPegIFN alfa2b 1.5 µg/kg/sem + RBV 800/1200 mg/día

PegIFN alfa2a 180 µg/sem +

RBV 800/1200 mg/d

Semanas de estudio0 24/48* 48/72

Naï

ve,

G1-

G2-

G3-

G4

n=

447

Estudio italiano unicéntrico, aleatorizado, abierto: 2003-2007

El objetivo primario fue comparar eficacia y seguridad

Tasas de respuesta viral global

p = 0.31 p = 0.01 p = 0.009 p = 0.02

62%

80% 78%

66%

57%

69% 67%

54%

RVR RVPc RFT RVS

Peg-IFN 2b + RBVPeg-IFN 2a + RBV

166 146 140 119121 125 170 1510

25

50

75

100

RNA

inde

tect

able

(<5

0 U

I/m

L) (%

)


p = 0.4p = 0.01

p = 0.007 p = 0.04

37%

66% 65%

48%

30%

46% 44%

32%

RVR RVPc RFT RVS

59 38 44 2831 26 60 40

Peg-IFN 2a + RBV Peg-IFN 2b + RBV

Tasas de respuesta viral en genotipo 1

0

25

50

75

100

RNA

inde

tect

able

(<50

UI/

mL)

(%)


Dosis de RBV (mg/kg/d) en ambos grupos de tratamiento

PegIFN-2a PegIFN-2b p

Global 11.92 12.70 0.003

RVS 11.76 12.66 0.006

No Respondedores 12.23 12.94 0.1

Genotipo 1/4 12.74 12.99 0.9

RVS 12.86 12.78 0.9

No Respondedores 12.63 13.01 0.9

Genotipo 2/3 11.26 12.50 <0.0001

RVS 11.29 12.58 <0.0001

No-Respondedores 10.00 11.75 0.1


Estudio Ascione

Seguimiento

SeguimientoPegIntron® 1.5 µg/kg/sem más RBV 1000/1200 mg/día

PEGASYS® 180 µg/sem más RBV 1000/1200 mg/día

Semanas de estudio0 24/48s 48/72s

Naï

ve,

G1-

G2-

G3-

G4,

n

=32

0

Estudio unicéntrico italiano, aleatorizado, abierto, 2004-2006

Ascione A, Gastroenterology 2010; 138: 116-22

Respuesta virológica al tratamiento

p=0.008p=0.04

p=0.046

110/160 87/160 51/x 37/x 59/x 50/x

54.8%

88.1%

54.4%

39.8%

74.6%68.8%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Global G1/4 G2/3

Res

pu

esta

Vir

al S

ost

enid

a (%

)

Peg-IFN 2a + RBV

Peg-IFN 2b + RBV

110/160 87/160 51/93 37/93 59/67 50/67

Ascione A, Gastroenterology 2010; 138: 116-22

p = <0.05

p = 0.57

p = NS

p = 0.02

32%

41%

25%

48%

24%

40%

26%

32%

RecaídasRVS RecaídasRVS

Estudio MIST (G1)

Peg-IFN 2a + Rbv Peg-IFN 2b + Rbv

Estudio IDEAL

p = 0.04

p = 0.04

20%

55%

10%

40%

Estudio Ascione (G1)

RVS Recaídas

Tasas de RVS y recaídas para genotipo 1 en los estudios: IDEAL, MIST y Ascione

Revisión sistemática de los RCTs de Peg-IFN alfa-2a vs alfa-2b

Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84

Análisis de subgrupos

- Genotipos 1 y 4: 6 RCTs

- RR de 1.21 (1.03 -1.42), a favor de Peg-IFN alfa2a

- Genotipos 2 y 3: 5 RCTs

- RR 1.11 (1.02 -1.22), a favor de Peg-IFN alfa2a

El análisis de sensibilidad no mostró cambios en la magnitud ni en el significado de los resultados globales cuando:

- Se excluyó el estudio con pacientes VIH

- Se excluyó el estudio con pacientes No Respondedores


Magnitud de las diferencias en la tasa de RVS ajustada al peso de los estudios en el metaanálisis del Grupo Cochrane

Genotipos Peg-IFN alfa-2a

Peg-IFN alfa-2b

Diferencia absoluta

Todos los genotipos1 53.3% 47.4% 5.9%G 1/42 43.5% 35.9% 7.6%G 2/33 84.7% 76.0% 8.7%

1 8 RCTs2 6 RCTs3 5 RCTs

Otras fortalezas del metaanálisis

• Si se comparan únicamente el IDEAL, MIST y Ascione, existen sólo discrepancias moderadas. Los 2 últimos tienen suficiente potencia estadística y son independientes.

• Existe un balance adecuado entre publicaciones “grandes” y “pequeñas”, lo que hace improbable la existencia de un sesgo de publicación.

• Nivel de calidad de la evidencia del metaanálisis según la escala “GRADE”: High.


Seguridad: efectos adversos que obligan a la suspensión del tratamiento


Análisis farmacoeconómico del tratamiento del VHC con Peg-IFN alfa2a vs. 2b en España

• Estimar el coste-efectividad a largo plazo del tratamiento de la hepatitis C con:– Peg-IFN alfa-2a (Pegasys) + rivabirina.– Peg-IFN alfa-2b (PegIntron) + rivabirina.

3 análisis

Todos los genotipos

Genotipos 1 y 4

Genotipos 2 y 3

Turnes J et al, AEEH 2011; P.70

Métodos• Modelo de Markov con 7 estados de salud:

• Las probabilidades de transición se obtuvieron de estudios publicados sobre la historia natural de la enfermedad.

Hepatitis Ccrónica

Respuestaviral

sostenida

Cirrosiscompensada

Cirrosisdescompensada

Hepatocarcinoma

Trasplantehepático

Muerte

Kim WR, Ann Intern Med 1997; 127: 866-74; Bennett WG, Ann Intern Med 1997; 127:855-65Yano M, Hepatology 1996; 23: 1334-40; Fattovich G, Gastroenterology 1997; 112: 463-72

Métodos

• Población diana:• Pacientes adultos con hepatitis crónica por VHC, naive.

• Pacientes con genotipos 1, 2, 3 ó 4

• Edad de inicio 48 años conforme al intervalo de edad inicial de los ensayos clínicos publicados.

• Distribución estimada de genotipos:• Genotipos 1-4: 78%• Genotipos 2-3: 22%

• Eficacia evaluada en términos de RVS, calculada en base al metanálisis del grupo Cochrane.

• Las utilidades se midieron como años de vida ganados ajustados por calidad (AVAC).

Sanchez-Tapias JM, Gastroenterology 2006; 131: 451-60Kim WR, Ann Intern Med 1997; 127: 866-74

Chong CAKY, Am J Gastroenterol 2003; 98: 631-38

Métodos

• Perspectiva del estudio: Sistema Nacional de Salud (costes directos sanitarios).

• Se incluyeron 2 tipos de costes (€ 2010):

• Costes del tratamiento antiviral (Peg-IFN y ribavirina). Fuente: Base de datos del CGCOF.

• Costes de la hepatitis crónica C y sus complicaciones. Fuente: estudios españoles publicados y base de datos de costes sanitarios españoles (e-salud).

• Horizonte temporal: de por vida.

• Tasa de descuento anual: 3.5% para costes y beneficios.

Resultados: todos los genotipos


Resultados: genotipos 1 y 4


Resultados: genotipos 2 y 3


Análisis de sensibilidad

• Edad: 35, 41, 53 y 65 años.• Prevalencia de genotipos: 1/4 (70-86%) y 2/3 (14-30%).• Probabilidades de transición: ± 20%.• Valores de utilidad de los estados de salud: ± 10%.• Costes unitarios de los estados de salud: ± 20%.• Precios de la ribavirina no genérica.• Exclusión de los estudios en los que la dosis de Peg-IFN alfa-2b era

de 1 mcg/kg/s.• Tasa de descuento anual de costes y beneficios: 0-6%.• Análisis umbral para evaluar la interrupción precoz del tratamiento.• Análisis probabilístico (simulación de Monte Carlo).

El tratamiento con Peg-IFN alfa-2a fue dominante en todos los supuestos considerados


Conclusiones

• En los últimos 2 años se han publicado 3 ensayos clínicos comparativos de ambos Peg-IFN de gran calidad metodológica:

– El estudio de mayor tamaño no encuentra diferencias significativas entre el Peg-IFN alfa2a y alfa2b en cuanto a la probabilidad de alcanzar RVS.

– Dos estudios independientes demuestran una probabilidad significativamente mayor de lograr una RVS en los pacientes tratados con Peg-IFN alfa2a.

Conclusiones

• Los resultados del metaanálisis del grupo Cochrane demuestran que Peg-IFN alfa2a + RBV es significativamente superior a Peg-IFN alfa2b + RBV para obtener un beneficio evaluado a través de la RVS.

• El tratamiento de la hepatitis crónica por VHC con Peg-IFN alfa-2a+ RBV es coste-efectivo en comparación con Peg-IFN alfa-2b + RBV en nuestro medio.

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