analisis critico de la evidencia - idim instituto de ... · analisis critico de la evidencia dr....

ANALISIS CRITICO DE LA

EVIDENCIA

Dr. Fabio Massari

OBJETIVOS

�Aprender a incorporar informacion

�Aprender a generar informacion

PROCESO DE MBE

� Convertir la necesidad de informacion en una pregunta que pueda ser respondida

� Busqueda de la mejor evidencia

� Analizar criticamente esa evidencia

Aplicar la estrategia, integrando la evidencia � Aplicar la estrategia, integrando la evidencia con la experiencia clinica personal y la situacion del paciente individual

� Evaluar los resultados

Sackett DL. EBM: how to practice and teach EBM.Churchill Livingstone 2000

CUANTITATIVASCUANTITATIVAS : “: “EvidenciaEvidencia SolidaSolida ””

•• PreguntaPregunta o o respuestasrespuestas con con parametrosparametros mesurablesmesurables

•• NecesariasNecesarias parapara estudiosestudios cientificoscientificos

•• NecesariasNecesarias parapara practicapractica de MBEde MBE

BusquedaBusqueda de de EvidenciaEvidencia: : PreguntasPreguntas CuantitativasCuantitativas vsvs CualitativasCualitativas

CUALITATIVASCUALITATIVAS : “: “DatosDatos grisesgrises ””

•• RespuestasRespuestas no no parametrizablesparametrizables

•• ImportantesImportantes especialmenteespecialmente parapara el el pacientepaciente

•• ImpactoImpacto en en vidavida laborallaboral, etc. , etc.

•• AgreganAgregan un un desafiodesafio a la MBEa la MBE

BBUSQUEDAUSQUEDA DEDE LALA MEJORMEJOR EVIDENCIAEVIDENCIA::“T“T HEHE LL ITERARYITERARY SSEARCHEARCH””

MEJOR EVIDENCIA MEJOR EVIDENCIA ::

ExternaExterna –Fuentes externas (no solo conocimiento personal)

Actual Actual – Reciente

Alta calidadAlta calidad – Reproducible, precisa, efectiva, segura

EnfocadaEnfocada en el en el PacientePaciente – Aplicable a nuestros pacientes

NIVELES DE EVIDENCIA

� Ia: La evidencia proviene de metaanálisis de ensayos controlados,

aleatorizados, bien diseñados.

� Ib: La evidencia proviene de al menos, un ensayo controlado aleatorizado.

� IIa: La evidencia proviene de, al menos, un estudio controlado bien IIa:diseñado sin aleatorizar.

� IIb: La evidencia proviene de, al menos, un estudio cuasi experimental, bien diseñado, como los estudios de cohortes

� III: La evidencia proviene de estudios descriptivos no experimentales bien diseñados, como los estudios transversales y los

de casos/controles.

� IV: La evidencia proviene de opiniones de comités de expertos o experiencias clínicas de autoridades o de los reportes de series de

casos.

GRADOS DE RECOMENDACION: (CEBM)

� A: Basada en una categoría de evidencia I. Extremadamente recomendable.

� B: Basada en una categoría de evidencia II. Recomendación favorableRecomendación favorable

� C: Basada en una categoría de evidencia III. Recomendación favorable pero no concluyente.

� D: Basada en una categoría de evidencia IV.

� No se recomienda ni se desaprueba (Sin evidencia

adecuada).

FUENTES DE INFORMACION

1. Bibliografia escrita

1. Revistas

2. Libros

2. Bibliografia electronica:

1. Internet (MEDLINE, Oxford Center, POEMs, SCHARR, ARTICULOS CIENTIFICOS

1. Internet (MEDLINE, Oxford Center, POEMs, SCHARR,

etc)

1. COCHRANE LIBRARY

2. PUBMED

3. UPTODATE, etc.

3. Estudios diagnosticos de pacientes

4. Historias clinicas

ARTICULOS CIENTIFICOS

ARTICULOS CIENTIFICOS

Secciones

� Autores: Filiacion, conflicto de interes

� Introduccion: Por que se realiza el trabajo

Material y Metodos: Como y en quienes lo llevaron a � Material y Metodos: Como y en quienes lo llevaron a

cabo y como analizaron los datos

� Resultados: Descripcion de hallazgos

� Discusion: Significado e implicancias de los resultados

� Conclusion: Recomendacion final

REVISION EXTERNA: CAUSA DE DESHECHO DE ARTICULOS

CIENTIFICOS

� La cuestion cientifica evaluada no era relevante u

original

� El estudio no prueba su hipotesis inicial

� El estudio no aplico el diseño adecuado para su fin� El estudio no aplico el diseño adecuado para su fin

� Tamaño de muestra insuficiente

� Analisis estatistico inadecuado

� Conclusiones injustificadas con los datos obtenidos

� Conflicto de interes en los autores

� Mala redaccion

BIBLIOGRAFIA ESCRITA= ARTICULOS

CIENTIFICOS

TiposTipos de de ArticulosArticulos

� Articulos sobre Eventos en salud

� Articulos sobre Tratamientos

� Articulos sobre Pruebas Diagnosticas� Articulos sobre Pruebas Diagnosticas

� Articulos sobre Guias Clinicas

� Articulos de Analisis

� Revisiones Sistematicas

� Metaanalisis

� Articulos de Costos

� Articulos de Investigacion Cualitativa

BIBLIOGRAFIA ESCRITA= ARTICULOS

CIENTIFICOS

� Articulos sobre Eventos en salud

� Articulos sobre Tratamientos

� Articulos sobre Pruebas diagnosticas

� Articulos sobre Guias clinicas� Articulos sobre Guias clinicas

� Articulos de Analisis

� Revisiones sistematicas

� Metaanalisis

� Articulos de Costos

� Articulos de Investigacion cualitativa

TIPOS DE ESTUDIOS EN ARTICULOS

MEDICOS

1. Estudios primarios: Analisis directo de los datos1. Descriptivos

2. Analiticos1. Observacionales

2. De intervencion2. De intervencion

2. Estudios secundarios: Sacan conclusiones de otros estudios1rios (integrativos)

� Revisiones Sistematicas

� Metaanalisis

� Guias Clinicas

� Analisis economico

TIPOS DE ESTUDIOS PRIMARIOS

1. Estudio descriptivo: describen hechos medicos (Reporte de

casos)

2. Estudio analítico. Agregan analisis a los resultados. Si existe intervención, se clasifican en:

1. Estudio Observacional: El investigador no interviene. Se limita a observar y describir la realidad. Ejj: estudios Caso

Control, Transversales y CohortesControl, Transversales y Cohortes

2. Estudio de Intervención: El investigador introduce variables en el estudio. Si existe aleatorización o no, se dividen en:

1. -Estudios Cuasiexperimentales: Existe intervención pero los sujetos no son aleatorizados. Ej Cohortes o no

2. -Estudios Experimentales: Los sujetos han sido incluidos de forma aleatoria. Ej: Ensayo clínico.

REPORTE DE CASOS

� Describe los resultados de uno o de algunos pacientes

(“Serie de Casos”)

� Frecuente en la practica clinica

� Suele usarse para describir efectos adversos de drogas

Permite obtener la 1ra informacion para generar otros � Permite obtener la 1ra informacion para generar otros

estudios

� Se implementa rapidamente y es facil de entender

ESTUDIOS TRANSVERSALES

� Una muestra representativa de sujetos se evalua de

alguna manera para obtener informacion sobre una

determinada pregunta

� La informacion se reune en un solo momento

determinado: muestra aleatoria= representativa?determinado: muestra aleatoria= representativa?

� Son rapidos (el outcome ya ocurrio) y economicos

� Son utiles para definir prevalencias (de enfermedades o de factores de riesgo)

� Sirven para describir caracteristicas de la poblacion

� No sirven para incidencias

� Menos utiles para outcomes infrecuentes

ESTUDIOS CASO-CONTROL

� En una poblacion, pac con una enfermedad se

identifican (casos) y se los compara con sujetos lo mas parecidos posibles sin la enfermedad (controles) en lo posible de la misma poblacion

� Son Retrospectivos

Intentan establecer relacion causa-efecto y la � Intentan establecer relacion causa-efecto y la

magnitud de esa asociacion:

� Para eso la Prevalencia o proporción de la causa (o

factor de riesgo en el pasado) en los casos es

comparada con la de los controles.

� Habitualmente un control es seleccionado por cada

caso; relación 1:1

� Implican una hipotesis previa:.. calculo de poder

muestral

CASOS Y CONTROLES: CAUSALIDAD

EJEMPLO TABAQUISMO Y CANCER PULMON:

Exposicióna tabaquismo

Cáncer de pulmón (Casos)

Sin cáncerde pulmón (Controles)

Total

Positivo a b a + b

Negativo c d c´+ d

Casos= a + c Controles= b + d

• Si a / a + c es > que: b /b+ d..•… la asociación puede ser causal.

CASOS CONTROLES:MAGNITUD DE ASOCIACION

� Debe medirse la asociacion del riesgo

� Se llama Odds Ratio o Razon de momios

� Su razon de ser es que el evento es raro

� Indica el número de veces en que un evento (enfermedad) pueda ocurrir versus número de veces que puede no pueda ocurrir versus número de veces que puede no ocurrir

ESTUDIOS CASO-CONTROL

� Ventajas:� Mucha informacion en pocos sujetos: generan hipotesis

� Son utiles para orientar en la causalidad (etiologia): pero NO la

definen

� Dan idea de la fuerza de la asociacion entre un factor

predictivo y el outcome (Odds Ratio)

� Desventajas:� Los datos suelen tomarse de la HC: informacion limitada

� No sirven para evaluar prevalencia ni incidencia

� Solo permiten evaluar un outcome (el q los definio como casos)

y no permiten sopesar el riesgo atribuible a cada factor

� Riesgo considerable de sesgos!!!

ESTUDIOS DE COHORTES

� Cohorte (lat):Grupo de personas con una característica estadística en común.

� Seguimiento de uno o más grupos seleccionados de

individuos sanos con distintos grados de exposición a un

factor de riesgo, para medir la aparición de una factor de riesgo, para medir la aparición de una

enfermedad o evento (pueden o no desarrollarlo)

� El seguimiento suele ser prolongado

� Para no perder datos, es fundamental seleccionar bien:

� Grupo de sujetos q se seguira

� Outcomes q se evaluaran

� Tipo de Follow up

� Forma de recoleccion de datos

ESTUDIO DE COHORTES

Prospectivos

� + poderoso para evaluar causalidad e incidencia

� Medicion mas exacta (factor evaludo antes del evento)

Especialmente util para enfermedades fatales� Especialmente util para enfermedades fatales

� No sirve para eventos raros

� Costosos

� Suelen excluirse pac q ya tuvieron el outcome

ESTUDIO DE COHORTES

Retrospectivos� La evaluacion basal, el seguimiento y los outcomes

ocurrieron en el pasado

� Solo posible si hay adecuada informacion disponible de

estos parametros y para toda la cohorteestos parametros y para toda la cohorte

� Sirven para establecer causalidad.

� Ventajas:

� Los factores predictivos no pueden ser modificados o sesgados.

� Son mas rapidos y economicos

� Desventaja:

� Pobre control del investigador sobre la informacion ya

recolectada

ESTUDIO DE COHORTES

Anidados (Nested)

� Es cuando se lleva a cabo un estudio caso control dentro de una cohorte prospectiva o retrospectiva

� En la cohorte se selecciona un numero suficiente de � En la cohorte se selecciona un numero suficiente de

casos y luego se selecciona al azar, igual numero de

sujetos sin outcomes (controles)

� Luego se analizan los factores de riesgo presentes

antes del outcome en ambos grupos

� Muy utiles para evaluar mediciones costosas

� Vulnerable a factores confundidores

JCEM 2015

Estudios Cohorte: CausalidadEstudios Cohorte: Causalidad

aa+b

Total Si

Enfermedad o Evento

Si b

No

Cohorte

b+d

cc+d

aa+bSi

No

Exposición

al Riesgo

b

d

a+cN

Cohorte de

estudio

Cohorte de comparación

TASA DE INCIDENCIA

� Incidencia entre expuestos =

a

a+b

� Incidencia entre no expuestos =

cc

c+d

ESTUDIOS DE COHORTE: ESTIMACIÓN DE RIESGO

� Riesgo relativo

Tasa de Incidencia de enfermedad entre expuestos

� RR = ____________________________________

Tasa de Incidencia de enfermedad entre no expuestos

a/a+b

RR= __________

c/c+d

Tabaquismo Cáncer de pulmón Total

Si No

Si 70 6930 7000

No 3 2997 3000No 3 2997 3000

73 9927 10000

Calcular el RR

� Incidencia de cáncer de pulmón entre fumadores70/7000 = 10 por 1000

� Incidencia de cáncer de pulmón entre no fumadores

3/3000 = 1 por 10003/3000 = 1 por 1000

�RR = 10 / 1 = 10

�El cáncer de pulmón es 10 veces más común entre fumadores que en no fumadores

Estudio Ventajas Desventajas

Corte Transversal •Evalua variosoutcomes

•Corta duracion•Prevalencia

•No da secuencia de eventos

•No para eventos raros•No incidencia

Caso-Control •Rapido, econom y facil

•Util para eventosraros

•Odds ratio

•Alto Riesgo de sesgos•No secuencia de eventos•No Preval.ni Incidencia•Un solo outcome

Cohorte •Da secuencia eventos. •Evalua variosoutcomes

•Incidencia•Riesgo relativo RR.•Prospectivo: controlaseleccion y mediciones

•Retrospectivo: + cortoy econom

•Muestras mas grandes

•+ Costoso•Larga duracion•Retrospectivo: menorcontrol en datos

ENSAYOS CLINICOS ALEATORIZADOS

CONTROLADOS (ECAC)

� Estudio analitico, de intervencion, experimental y prospectivo en el

cual el investigador controla las variables y los sujetos son

seleccionados y se les asigna de manera aleatoria a las distintas intervenciones que se comparan.

� Estudio epidemiologico que presenta menores errores sistematicos � Estudio epidemiologico que presenta menores errores sistematicos

o sesgos x eso constituye la mejor evidencia científica para apoyar la eficacia de las intervenciones terapéuticas (registro de

drogas).

� Un elemento esencial es la existencia de un grupo de comparación o

grupo control, que permite probar si la nueva intervención es mejor o no que las ya existentes o que no intervenir.

� Generalmente involucra sujetos enfermos

CLASIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS

CLÍNICOS

� Desarrollo clínico� Fase I

� Fase II

� Fase III

� Fase IV

� Exposición� Paralelo

� Cruzado

� Aleatorización� Aleatorizado

� No aleatorizado (asignacion directa)

CLASIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS

CLÍNICOS (CONT)� Objetivo

� Búsqueda de dosis

� Biodisponibilidad

� Bioequivalencia

� Estudio piloto

� Enmascaramiento� No enmascarado / Abierto

� Enmascarado / Ciego /Cerrado

� Simple ciego

� Doble ciego

� Triple ciego

ENSAYOS CLINICOS: FASES DE DESARROLLO

� Fase I : � Es la 1er administración en humanos, en un pequeño número de adultos

jóvenes sanos de sexo masculino.

� Fin: detectar posibles signos de toxicidad, lo que permitiría determinar luego

el rango seguro de dosificación

� Fase II: � 1er administración a individuos con la enfermedad a tratar.

� Un grupo recibe la nueva droga y otro es el grupo control� Un grupo recibe la nueva droga y otro es el grupo control

� Fin: Relacion eficacia terapeutica/toxicidad y posible dosis optima.

� Fase III: � Involucran cientos o miles de pacientse en 2 o mas grupos.

� Fin: Eficacia del medicamento, toxicidad previamente no detectadas.

� Fase IV: (Farmacovigilancia)� Seguimiento del fármaco después de que ha sido comercializado.

� Fin: toxicidad insospechada (o raras), eficacia a largo plazo y aspectos

desconocidos del fármaco.

ECAC: ANALISIS DE SUS

COMPONENTES

� Seleccion = Muestreo

� Aleatorizacion

� Control

� Placebo

� Control activo� Control activo

� Enmascaramiento

� Manejo de sesgos y factores confundidores

� Analisis de las Variables


COMPONENTES

�Seleccion = Muestreo� Aleatorizacion

� Control

� Placebo

Control activo� Control activo

� Enmascaramiento



MUESTREO

�Por que muestrear?

� Es mas factible, rapido y economico q estudiar una

poblacion entera

� Permite una menor heterogenicidad de los sujetos

(ideal para eventos menos frec)

Resultados mas precisos y se disminuye los sesgos� Resultados mas precisos y se disminuye los sesgos

�Tipos de muestreo:� Muestras de Conveniencia:

� Criterios de inclusión: Describen el sujeto que se pretende incluir en el ensayo.

� Criterios de exclusión: Describen el sujeto que no debe participar del ensayo por razones éticas, metodológicas, prácticas o de seguridad

� Muestras de Probabilidad: En base a probabilidades


COMPONENTES


�Aleatorizacion� Control

� Placebo


� Enmascaramiento



ALEATORIZACION O RANDOMIZACION:

� Para que las diferencias naturales existentes entre los

individuos queden igualmente distribuidas en los

diferentes grupos de experimentación se recurre al

azar.

� Se balancea entre los grupos practicamente todos los � Se balancea entre los grupos practicamente todos los

factores que puedan influir sobre la variable

dependiente

� Existen varios metodos de aleatorización:

� Simple

� Restrictiva

� Estratificada

� Por grupos


COMPONENTES


� Aleatorizacion

�Control� Placebo


� Enmascaramiento



CONTROLES:

� Se compara el grupo a intervenir contra otro grupo que

tambien recibe una intervención

� Para que ambos grupos sean comparables:� Todos los factores pronosticos conocidos (mediante los criterios

de selección)

� Todos los factores desconocidos (mediante la asignación � Todos los factores desconocidos (mediante la asignación

aleatoria)

� ..Deben estar repartidos por igual entre los grupos antes de

iniciar el tratamiento.

� Pueden existir más de un grupo de intervención

experimental o más de un grupo control

TIPOS DE GRUPOS CONTROL

� Control sin tratamiento

� Control con Placebo

� Control Dosis-respuesta

� Control Activo � Control Activo

� Control Externo (historicos)

� Control con Multiples grupos

ICH Topic E 10EMEA European Medicines Agency 2001

PROT. CONTROLADOS CON PLACEBO

(PCT: PLACEBO CONTROLLED TRIALS)

� Un nuevo agente debe demostrar mayor eficacia y seguridad que el

placebo

� Sujetos randomizados a placebo o al agente en evaluacion

� Son estudios doble ciego.

� Al incluir el ciego y la randomizacion, permiten controlar la influencia

de:

� Expectativas del sujeto y del investigador

� Subjetividades de diagnostico y evaluacion

� Curso natural de la enfermedad.: Regresion a la media = Error Aleatorio

� No implican que el pac no este recibiendo principios activos y/o

tratamiento para su condicion

� Tienen alta Sensibilidad de Ensayo (Assay Sensivity)

ASSAY SENSIVITY

�Habilidad de un protocolo para distinguir el

efecto entre una agente experimental y el

control

�Asepciones:

� Habilidad de un protocolo para distinguir entre

tratamientos activos (no placebos) e inactivos

(placebo)

� Habilidad para distinguir entre un tratamiento mas

activo de otro menos activo (placebo o no).

PLACEBO: CLASIFICACION

� Puros: compuestos inertes (ej almidon) presentados

como medicacion activa

� Impuros: compuestos con ciertas propiedades

biologicas activas pero sin efecto especifico en la

condicion en estudio (ej: vitaminas)

� Inactivos: PCB sin efectos adversos

� Activos: PCB que remedan los efectos adversos del

compuesto en estudio





� Control Activo

Control Externo (historicos)� Control Externo (historicos)



CONTROLES EXTERNOS: HISTORICOS

Seleccion de muestra control:

� Pacientes con igual desorden seguidos en un

estudio observacional prospectivo

Datos de historias clinicas de practica asistencial � Datos de historias clinicas de practica asistencial

� Grupo Control de un estudio previo de

investigacion clinica

� Auto control (datos basales del propio paciente)

CONTROLES EXTERNOS: HISTORICOSLimitaciones

�Deben tener iguales criterios de seleccion,

evaluaciones y seguimiento.

�Factores pronosticos no siempre conocidos e

identicos a los del grupo que recibira identicos a los del grupo que recibira

tratamiento

�Numerosos sesgos y factores no

contemplados sin capacidad de ser

controlados

Pocock SJ. J Chronic Dis 1976; 29:175–188





� Control Activo

Control Externo (historicos)� Control Externo (historicos)



PROTOCOLOS CONTROL ACTIVO: ACT

a) De No inferioridad: � Los 2 compuestos son igualmente eficaces

� Los 2 compuestos son igualmente seguros

� El nuevo es mejor en adherencia

� El nuevo es mas economico

b) De superioridad: � El nuevo es mas eficaz

� El nuevo es mas seguro

(Mayor relevancia clinica)

CONTROL ACTIVO

�Condiciones del Comparador:

� Tiene efecto inequivoco en la enfermedad y esta

establecido como estandar de oroEl diseño del trial en el q sera comparador, es � El diseño del trial en el q sera comparador, es

identico en: esquema de dosis, poblacion y

endpoints que el del trial q demostro su eficacia

inicial

� Eficacia consistentemente establecida en

distintos trials!!

ACT: SIGNIFICANCIA

Resultado: …No hay diferencia

� Eso es real o es una diferencia disimulada ?

� Equivalencia: Margen? � Equivalencia: Margen?

� Respuesta: Intervalos de confianza!

TAMAÑO MUESTRAL:� ACT requieren > n de pac para alcanzar el poder estadistico adecuado,

� La diferencia en la tasa de respuesta de ambos agentes

supuestamente equivalentes es < q la diferencia entre

una droga activa y un PCB

� La muestra en un ACT se multiplica x 6 aprox� La muestra en un ACT se multiplica x 6 aprox

� Ejemplo:� PCT: la droga A respuesta del 60 %, vs. grupo PCB respuesta

esperada del 30 %; en cada grupo solo se necesitaran 48 pac .

� ACT la droga B (equivalente) vs droga A con respuesta

esperada del 60% (dif entre ambas < 10%) cada grupo debe

tener 297 pac

Emanuel EJ, Miller FG. 2001 The ethics of placebo-c ontrolledTrials-a middle ground. N Engl J Med 20;345(12):915 e919


COMPONENTES

� Aleatorizacion

� Control

� Placebo

� Control activo

� Muestreo� Muestreo

� Manejo de Sesgos y Factores Confundidores

�Enmascaramiento� Analisis de las Variables

ENMASCARAMIENTO (MASKING)

� Conocer la intervención a realizar puede influir las actitudes del

que administra la intervención, del sujeto experimental que la

recibe y del analista que procesa los resultados de la intervención.

� Este fenómeno puede llevar a un error sistemático o sesgo.

� La forma de controlar esto en la investigación es la técnica de

enmascaramiento. enmascaramiento.

� Consiste en ocultar la identidad de las intervenciones:

� Al sujeto experimental (simple ciego)

� Al sujeto y al investigador (doble ciego)

� Al sujeto, al investigador y al analista (triple ciego)

� Desventajas:

� A > ciego < sesgos, pero < control del investigador

� Mayor complejidad


COMPONENTES

� Aleatorizacion

� Control

� Placebo

� Control activo


� Enmascaramiento

�Manejo de sesgos y factores confundidores


SESGOS:

�Cualquier tipo de influencia que afecta las

comparaciones entre los grupos y que

distorsiona las conclusiones

�Pueden aparecer con todos los diseños de

estudios

Los ECAC son menos vulnerables gracias a la �Los ECAC son menos vulnerables gracias a la

randomizacion y al enmascaramiento

�Conlleva a que los grupos a comparar no sean

semejantes

�Lleva a asociaciones espureas:

� Chance: error aleatorio

� Sesgo: error sistematico

SESGOS:

�Tipos de sesgo:

� De seleccion: diferencias sistematicas en los grupos a comparar: es el mas frecuente

�Por muestreo inadecuado

�Por mala aleatorizacion

� De medicion diferencial: diferencias en las evaluaciones que se aplican en los distintos grupos� Sesgo del entrevistador

� De exclusion: diferencias en los grupos x exclusion de los pac en el seguimiento

� De deteccion: diferencias en la determinacion de las variables a evaluar

OTROS SESGOS:

� De seleccion basal: estudios de cohorte, error en tests estadisticos basales e IC lo q altera la

proyeccion de riesgos

� De recall (de recuerdo): estudios donde la informacion depende de un sujeto (pac o med) informacion depende de un sujeto (pac o med)

y el recuerdo afecta: el registro

� Efecto Hawthome Los Los pacientespacientes actuanactuan

diferentediferente cuandocuando sabensaben q q estanestan siendosiendo

observadosobservados..

� Para tests diagnosticos:

�De verificacion

�De expectativa

ESTUDIOS CASO-CONTROL: ALTO RIESGO DE

SESGOS!!

� Sesgo de seleccion: � Casos y controles bien definidos?

� Los casos pueden no ser representativos de la realidad ya que:

� los no diagnosticados

� mal diagnosticados ,

� los que no consultaron,

� los curados antes del diagnostico � los curados antes del diagnostico

� y los fallecidos……….. probablemente no seran incluidos!

� Casos y controles son comparables?

� Sesgo de Medicion Diferencial: evaluacion diferencial de los factores predictivos en el grupo q

sabemos q tuvo el outcome.

� Sesgo de Deteccion: mediciones retrospectivas

� Sesgo de Recall

SESGOS: COMO MINIMIZARLOS

� Definir adecuadamente el muestreo (o casos y controles)

� Definir bien las variables a evaluar y su seguimiento

� Obtener datos antes del evento (registros)

� Aleatorizar

� Enmascarar

FACTORES CONFUNDIDORES

(SESGO DE CONFUSION)

� Un factor extrinseco no contemplado esta involucrado en la

asociacion y es causante del outcome

� Es una variable relacionada con la variable predictiva y

relacionada con la variable outcome

� Hay q tratar de descartarlos para evitar una causalidad � Hay q tratar de descartarlos para evitar una causalidad

incorrecta

� La mejor manera de combatirlos es sospecharlos

� Listar todas las variables posibles y a traves del diseño del

trabajo ver de controlarlos.

� Ej edad y sexo

ASOCIACIONES: CLASIFICACION

Explicacion Tipo de Asociacion Que sucede?

Chance Espurea Tomar café e IAM no

estan relacionados

Sesgo Espurea Tomar café e IAM no

relacionadosrelacionados

Causa-Efecto Real Tomar café es causa de

IAM

Factor Confundidor Real Tomar café esta

asociado a otro factor X

q causa IAM

FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL

1. Muestreo:1. Especificacion

2. Apareamiento

2. Analisis:1. Estratificacion

2. Ajuste

FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL EN MUESTREO

Especificacion:

• Designar criterios de inclusion y exclusion q permitan

dejar afuera a los potenciales factores confundidoresdejar afuera a los potenciales factores confundidores

• Es efectivo pero implica perder informacion

• Impide evaluar interacciones (modificadores de

efecto) y por ende limita la generalizacion

• Puede limitar el reclutamiento

FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL EN MUESTREO

Macheo o Apareamiento:

� Aparear controles y casos con variables confundidoras

muy semejantesmuy semejantes

� No afecta la generalizacion y optimiza el poder muestral

� Puede aparearse x pares o x grupos

� Puede usarse en varios tipos de estudio (+CCS)

� Puede llevar + tiempo y costos, y es irreversible

� Ojo con Sobremacheo (Overmatching) aparear x un

factor que no es confundidor, reduciendo el poder

innecesariamente

FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL EN ANALISIS

Estratificacion:

� Se divide a los sujetos en subgrupos (estratos) con

valores semejantes de potenciales variables valores semejantes de potenciales variables

confundidoras

� Es facil pero se limita en la cantidad de variables

a controlar simultaneamente.

� Requiere muestras grandes.

FACTORES CONFUNDIDORES: CONTROL EN ANALISIS

Ajuste:

� Modela la naturaleza de la asociacion intentando separar

variables predictoras de variables confundidorasvariables predictoras de variables confundidoras

� Permite evaluar multiples variables y aprovechar valores

continuos

� Depende de programas estadisticos

� Los resultados no son siempre faciles de interpretar

�

ANALISIS MULTIVARIABLE: AJUSTE

� Relacion entre uso de estrogenos y riesgo de

cancer de endometrio NEJM 1976

� Estudio de casos y controles; 62 (56E2) vs 252 (127E2)

� Potenciales confundidores: edad, hta, obesidad

OR con un solo predictor (uso E2): 7.86� OR con un solo predictor (uso E2): 7.86

� OR por modelo de regresion con 3 predictores:

� HTA, Edad, Obesidad + E2: 6.62

� Este seria el riesgo asociado al uso de E2 luego de

ajustar por factores confundidores

Tipo de asociacion

Prevencion en fase Diseno

Prevencion en fase Muestreo

Prevencion en fase Analisis

Causa-efecto Estudio

Longitudinal

Especificacion Estratificacion

Chance Aumentar

tamano muestral

Interpretar valor

P IC en contextotamano muestral P IC en contexto

de evidencia

previa

Factor

confundidor

Especificacion

Macheo

Estratificacion

Ajuste

Sesgo Evaluar sujetos,

predictores y

outcomes.

Enmascarar

Randomizar

Obtener info

adicional y/o

comparar con

estudios con otros

metodos


COMPONENTES

� Aleatorizacion

� Control

� Placebo

� Control activo


� Enmascaramiento


�Analisis de las Variables

ECAC: ANALISIS DE LAS

VARIABLES

• Variable(s) primaria(s) de eficacia

• Variables secundarias de eficacia

• Variables de seguridad y tolerabilidad

• Variables farmacocinéticas• Variables farmacocinéticas

• Variables de calidad de vida

• Variables económicas

•• Criterios Intermedios de Criterios Intermedios de ValoracionValoracion

VARIABLES PRIMARIAS Y SECUNDARIAS

(END POINTS)

Variable Primaria� Normalmente una o 2 variables (de eficacia)

� Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en relación con el objetivo principal del ECR

� Su elección se debe justificar en el protocolo� Su elección se debe justificar en el protocolo

� El tamaño muestral del ECR tiene que estimarse en función de la variable principal

Variables secundarias (de eficacia) pueden ser:� Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio

� Variables que se refieren a objetivos secundarios

� Numero limitado

VARIABLES DE SEGURIDAD Y TOLERANCIA

�Particularmente relevantes en la Fase I

(determinación de la DMT) y Fase III del

desarrollo (seguridad a mas largo plazo)

�Datos de seguridad comúnmente recogidos:� Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)� Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)

� Signos vitales

� Eventos adversos

�Eventos adversos: procedimientos de registro y

codificación (diccionario)

�Tolerancia: registro de preferencia del paciente

(diarios, etc)

ECAC: OTRAS VARIABLES

�Variables de Farmacocinética:� AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….

� Fase I: absorción, semivida y MDT

�Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:� Fases III-IV del desarrollo

� Pueden ser variables de soporte para el registro

CRITERIOS INTERMEDIOS DE

VALORACION:

� Variable relativamente facil de medir, q predice un

resultado distante de una intervencion, y no es una medida

directa del daño o del beneficio clinico

� Deberia ser predictiva del resultado clínico

� Reducen tiempos, complicaciones y costos de los ECAC� Reducen tiempos, complicaciones y costos de los ECAC

� Permite evaluaciones donde los endpoints 1rios son muy

invasivos o no eticos

� Seleccionar el mas confiable, reproducible, cuantificable,

clinicamente apto y si es posible con dosis-respuesta

� Desventajas: � Extrapolacion; su respuesta implica mejora real de la

enfermedad?

CRITERIOS INTERMEDIOS DE

VALORACION: EJEMPLOS

� Mediciones farmacocineticas: curvas de concentracion, vida de metabolitos, etc

� Medidas in vitro: concentrac inhibitoria minima en placas

� Aspecto macroscopico de los tejidos: erosiones de mucosa en FEDA, les cutaneas

� Variaciones en las mediciones de marcadores biologicos de la enfermedad: microalbuminuria y nefropatia dbt

� Cambios en estudios x imagenes

EVALUACION DE LAS VARIABLES:

�Tipos de Analisis de las variables:

� Per Protocol = As treated?

� ITT?

1) ANALISIS POR PROTOCOLO(PER PROTOCOL OR ON TREATMENT):

� Solo incluye a los pacientes que cumplieron los

criterios de inclusion, las evaluaciones, la intervencion

a la que fueron randomizados y el outcome/fin de

protocolo.

� Implica sesgos: no adherentes peor pronostico?

Mas utiles para analisis de datos secundarios� Mas utiles para analisis de datos secundarios

� Tiende a sobrevalorar efecto + del tto

2) ANALISIS DE INTENCION DE

TRATAR (ITT: INTENTION TO TREAT

ANALYSIS)

� Implica q todos los datos de todos los pacientes

originalmente asignados al tratamiento seran incluidos

en el analisis (los que tomaron adecuadamente la

medicacion del estudio y los que no)

� Esto incluye a los pacientes que:� Esto incluye a los pacientes que:

� Los q nunca llegaron a tomar la droga

� Los q abandonaron precozmente el estudio (DROP OUT)

� Los que fueron rotados a otro tratamiento (activo)

� Objetivo: disminuir los sesgos por la perdida de

pacientes.

� Puede disminuir el efecto + de un tratamiento, o

favorecer la equivalencia entre 2 ttos

ITT: VENTAJAS

� Util para analisis primarios de los datos

� Refleja el escenario clinico real ya que acepta la

no adherencia y las desviaciones.

� Mantiene balanceado el pronostico generado en la

randomizacion originalrandomizacion original

� Preserva el tamaño muestral inicial, evitando la

perdida de poder estadistico de la muestra

� Minimiza el error de tipo I, ya que permite una

evaluacion mas cautelosa y generalizada

CONSENTIMIENTO INFORMADO:

� Objetivo: que los sujetos que participan en IC lo hagan cuando esta sea compatible con sus valores, intereses y

preferencias respetando su libertad y autonomia.

� Requisitos: � Información sobre la finalidad, los riesgos, los beneficios � Información sobre la finalidad, los riesgos, los beneficios

� Alternativas al tto en investigación para su condicion

� Confidencialidad

� Caracteristicas de los procedimientos e intervenciones

� Libertad y autonomia para su participacion.

� Gratuidad en la participacion

� Vias de contacto

CONSENTIMIENTO INFORMADO: REGULACIONES

� Buena Practica Clinica (GCP-ICH)

� Normativas Internacionales (Helsinky, FDA,

EMEA)EMEA)

� Normativas Nacionales

� ANMAT normativa 6677/10

� Ministerio de Salud de la Nacion normativa 1480/11

� Comites de Etica

RETENCION

� La determinación de un tamaño muestral

adecuado otorga a la muestra poder estadístico

suficiente para detectar diferencias

� El tamaño de la muestra dependerá de los

errores alfa y beta y de la proporción de eventos errores alfa y beta y de la proporción de eventos

en cada grupo.

� Pero esto dependera del número de sujetos que

no terminen el protocolo de investigación (drop

out)

� Por eso hay que considerar:

� Adherencia

� Compliance

RETENCION

Adherencia:-Refleja la conducta del paciente ante una

indicación médica.

-Concepto independiente de Inv Clin

-Implica la aceptación y la ejecución:

�Compliance: Porcentaje de medicación

prescripta ingerida

�Persistencia: Continuidad de la toma de la

medicación, medida en días

ECAC: CONCLUSIONES

Ventajas� Estudios controlados, aleatorizados

� Evaluacion rigurosa de las variables (causalidad)

� Informacion prospectiva (eventos despues de una

intervencion)

� Bajo riesgo de factores confundidores

� Bajo riesgo de sesgos (compara grupos semejantes)

� Razonamiento hipotetico/deductivo

� Da herramientas para futuros metaanalisis

ECAC: CONCLUSION

Desventajas� No aportan informacion cualitativa

� Son complejos

� Requieren tiempo de seguimiento y son onerosos� Requieren tiempo de seguimiento y son onerosos

� Requieren esponsoreo (gralmente industria

farmaceutica)

� Pueden no reflejar la realidad de la practica cotidiana

� Son vulnerables a un mal diseño metodologico:

� Tamaño muestral o tiempo seguim insuficientes

� Mala eleccion de poblacion o de endpoints

� Mala eleccion de criterios de evaluacion

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