xpo md.miguel wongx

FACULTAD DE MEDICINA Y NUTRICIÓNDivisión de Estudios de Posgrado e Investigación

Maestría en Ciencias de la Salud

NIVELES DE EXPRESION DE LA ENZIMA PIRUVATO DESHIDROGENASA Y FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA Y SU ASOCIACIÓN CON LA PRESENCIA DE ACIDOSIS LÁCTICA TIPO B EN PACIENTES CON TUMORES SÓLIDOS.  

UNIVERSIDAD JUÁREZ DEL ESTADO DE DURANGO

DIRECTOR DE TESISD.C. ALFREDO TÉLLEZ VALENCIA

CO-DIRECTORAD.C. EDNA MADAI MENDEZ HERNANDEZ

presenta:MIGUEL WONG SERRANO

INTRODUCCION

• El desarrollo de acidosis láctica en el paciente con cáncer representa un marcador de muy mal pronóstico, pues con la administración de esquemas de tratamiento, el desenlace con frecuencia resulta fatal, alcanzando tasas de mortalidad hasta el 95%.

Gauthier PM, Szerlip HM. Metabolic acidosis in the intensive care unit. Crit Care Clin 2002; 18: 289-308

ANTECEDENTES

ANTECEDENTES

Inegi 2014 ESTADÍSTICAS A PROPÓSITO DEL DÍA MUNDIAL CONTRA EL CÁNCER”   INSTITUTO NACIONAL DE ESTADÍSTICA Y GEOGRAFÍA DURANGO DGLO A 4 DE FEBRERO DE 2013

ANTECEDENTES

ESTADÍSTICAS A PROPÓSITO DE… DÍA MUNDIAL CONTRA EL CÁNCER (4 DE FEBRERO)” DATOS DE DURANGO Ruiz J, Ashok K., Hart P. Type B Lactic Acidosis Secondary to Malignancy: Case Report, Review of Published Cases, Insights into Pathogenesis, and Prospects for Therapy. The Scientific World Journal. 2011; 11: 1316–1324

• Uno de los factores de peor pronóstico en el paciente con diagnóstico de cáncer es el desarrollo de:

• Presencia de lactato sanguíneo por encima de 5 mmol/L • pH menor a 7.3

Gauthier PM, Szerlip HM. Metabolic acidosis in the intensive care unit. Crit Care Clin 2002; 18: 289-308

ACIDOSIS LÁCTICA

ANTECEDENTES

Ruiz J, Ashok K., Hart P. Type B Lactic Acidosis Secondary to Malignancy: Case Report, Review of Published Cases, Insights into Pathogenesis, and Prospects for Therapy. The Scientific World Journal. 2011; 11: 1316–1324

B1

B2

B3

ACIDOSIS LÁCTICA 

ACIDOSIS LÁCTICA 

«El sello distintivo metabólico más común de los tumores malignos, es decir, el "efecto Warburg" es su propensión a metabolizar la glucosa a ácido láctico a una alta tasa incluso en la presencia de oxígeno»

Saroj P. Mathupalaa, Young H. Koc, and Peter L. Pedersenb,* Hexokinase-2 bound to mitochondria: Cancer's stygian link to the “Warburg effect” and a pivotal target for effective therapy☆Semin Cancer Biol. 2009 February ; 19(1): 17–24. doi:10.1016/j.semcancer.2008.11.006.

ANTECEDENTES

Efecto WarburgEfecto

Warburg =

COMPLEJO PDH

(Jilka et al. 1986; Patel and Roche 1990; Reed et al. 1992). (Gudi et al. 1995; Bowker–Kinley et al. 1998;

COMPLEJO PDH

PIRUVATO DESHIDROGENASA 

GLUCOSAGLUCOSA

PIRUVATOPIRUVATO

2 ACETIL-S-COA2 ACETIL-S-COA

2 COA2

Respiracion CelularSeres en presencia de O2

FermentaciónLáctica

FermentaciónLáctica

Tejido muscularEn ausencia de O2

Condiciones anaeróbicas

2 LACTATO2 LACTATO2 CO22 CO2

Condicionesanaeróbicas

2 ETANOL2 ETANOL

Fermentaciónalcohólica

Fermentaciónalcohólica

Levaduras enAusencia de O2

Condicionesaeróbicas

Condicionesaeróbicas

Glucolisis10 reacciones

sucesivas?

José Manuel Fragoso Lona1, Mónica Sierra Martínez2, Gilberto Vargas Alarcón1,3, Angélica Barrios Rodas1y Julián Ramírez Bello4*El factor de necrosis tumoral α (TNF-α) en las enfermedades cardiovasculares: biología molecular y genética Gaceta Médica de México. 2013;149:521-30(Arend WP et al, 1995; Dealtry GB et al, 1987)Ruiz J, Ashok K., Hart P. Type B Lactic Acidosis Secondary to Malignancy: Case Report, Review of Published Cases, Insights into Pathogenesis, and Prospects for Therapy. The Scientific World Journal. 2011; 11: 1316–1324

TNF αElevadas concentraciones de TNF α inhiben la actividad del complejo Piruvato deshidrogenasa

?Producir necrosis hemorrágica de tumores, en injuria tisular y shock, gracias a susPropiedades proinflamatorias sobre el endotelio vascular.

• Impacto psicológico.• Pérdida de habilidades  sociales•Independencia

•Incapacidad laboral• Tratamiento    - Medicamentos• Cuidadores

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Ruiz J, Ashok K., Hart P. Type B Lactic Acidosis Secondary to Malignancy: Case Report, Review of Published Cases, Insights into Pathogenesis, and Prospects for Therapy. The Scientific World Journal. 2011; 11: 1316–1324

Neoplasias Solidas

JUSTIFICACIÓN

INEGI Panorama Epidemiológico y Estadístico de la Mortalidad en México 2010 http://www.mexicomaxico.org/Voto/MortalidadCausas.htm

Ruiz J, Ashok K., Hart P. Type B Lactic Acidosis Secondary to Malignancy: Case Report, Review of Published Cases, Insights into Pathogenesis, and Prospects for Therapy. The Scientific World Journal. 2011; 11: 1316–1324

• “Importante  estudiar  los  mecanismos  que  influyen  en  la aparición  de  acidosis  láctica  para mejorar  la  calidad  de  vida del  paciente  diagnosticado  con  alguna  neoplasia  e  incluso prevenir  el  desarrollo  de  esta  complicación  y  mejorar  el pronóstico del paciente”

Ruiz J, Ashok K., Hart P. Type B Lactic Acidosis Secondary to Malignancy: Case Report, Review of Published Cases, Insights into Pathogenesis, and Prospects for Therapy. The Scientific World Journal. 2011; 11: 1316–1324

Ruiz J, Ashok

¿EXISTE ASOCIACIÓN ENTRE LOS NIVELES DE EXPRESION DE LA ENZIMA PIRUVATO DESHIDROGENASA Y EL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA CON LA PRESENCIA DE ACIDOSIS LÁCTICA TIPO B EN PACIENTES CON TUMORES SÓLIDOS?

PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN

OBJETIVO GENERAL

OBJETIVOS ESPECIFICOS

MATERIAL Y METODOS• Diseño: 

– Casos y controles

• Grupos de Estudio:– Definición de caso: Pacientes con diagnóstico de tumor sólido que presenten acidosis láctica tipo B

– Definición de control: Pacientes con diagnostico de tumor sólido sin presencia de acidosis láctica B

MATERIAL Y MÉTODOS

VARIABLES DE ESTUDIO

MATERIAL Y METODOS

PROCEDIMIENTOS

ANALISIS ESTADISTICO

Fecha Feb - Jun 2014

Agosto -Dic 2014

Feb - Jun 2015

Agosto-Dic 2015

Redacción y revisión de protocolo

x

Aprendizaje de técnicas de laboratorio

x x x

Toma de muestras 

x x

Procesamiento de muestras

x x x

Análisis de muestras

x xAnálisis estadístico x x

Resultados x x

CRONOGRAMA

INSUMO PRECIO

UNITARIO

CANTIDAD

TOTAL

2 Kits para determinación de

lactato por método

colorimétrico

$10176.50 $20353.00

Sondas para evaluar el

polimorfismo del gen de pdha1

$7000.00 $35,000

1 Universal Master Mix. $13,000 $13,000

Se adquirirán tubos vacutainer,

pipetas de transferencia,

microtubos ependorff, puntas

para micropipeta

Costo variable $5647.00

TOTAL: $80,000.00 aprox

Con el recurso solicitado al Fondo de Investigación del Instituto de Investigación Científica se destinaría específicamente a efectuar las mediciones de lactato y el análisis de la expresión de los genes que codifican para las enzimas concentraciones L-lactato Niveles TNFα Subunidad E1 PDH

DESGLOSE FINANCIERO

CONSIDERACIONES ÉTICAS.

AVANCES

Reproductor  Digestivo Otros 

Casos Controles p†

n 7 12 -

pH 7.39(7.30-7.48) 7.41(7.26-7.48) 0.902

Pco2, mm Hg 33(23-28) 27.2(24.3-28) 0.482

Po2, mm Hg 82.6(59.0-106.3) 64.8(53-78.9) 0.262

HCO3, mEq/L 21.5(13.3-23) 18.3(10.9-21.0) 0.261

Ácido láctico, mmol/L 3.2(2.2-5.0) 1.2(0.95-1.49) 0.000Los valores que se muestran como mediana (rango intercuartílico).† Prueba U de Mann Whitney

Tabla 1. Análisis comparativo de las principales características gasométricas de los grupos de estudio.

Casos Controles p†

n 7 12 -

Creatinina, mg/dl 1.4(0.5-1.8) 1.05(0.6-3.7) 0.885

Urea, mg/dl 48(28-59) 46(25.7-162.6) 0.456

Glucosa, mg/dl 165(129-201) 98(68.7-1165) 0.061

Ácido úrico, mg/dl 9.5(9.4-9.6) 4.28(4.27-4.29) 0.317

Na, mEq/L 137.7(137-140) 140.4(136-147.2) 0.482

Ca, mEq/L 0.87(0.50-1.05) 0.83(0.78-1.02) 0.943

Cl, mEq/L 111.5(105.7-122) 116(108.5-119) 0.529

K, mEq/L 3.9(3.1-4.3) 3.3(3.0-4.2) 0.791Los valores que se muestran como mediana (rango intercuartílico). † Prueba U de Mann Whitney

Tabla 2. Análisis comparativo de las principales características bioquímicas de los grupos de estudio.

Casos Controles p†

n 7 12 -

TGO, U/l 44(25-111) 33.5(19.5-176.7) 0.921

TGP, U/l 39(28-111) 42.5(15.7-54.37) 0.921

Fosfatasa alcalina, mg/dl 215(102-219) 122.5(68-236) 0.630

Albúmina, mg/dl 3.2(2.3-3.2) 3.6(2.2-4.4) 0.667

Globulina, mg/dl 3.2(2.8-3.6) 1.9(1.6-2.9) 0.183

Bilirrubina total, mg/dl 0.6(0.5-0.6) 0.55(0.17-0.85) 0.905

Bilirrubina directa, mg/dl 0.4(0.1-0.5) 0.40(0.20-0.95) 0.571

Bilirrubina indirecta, mg/DL 0.2(0.1-0.5) 0.20(0.10-0.25) 0.786

Los valores que se muestran como mediana (rango intercuartílico).

† Prueba U de Mann Whitney

Tabla 3. Análisis comparativo de las pruebas de funcionamiento hepático de los grupos de estudio.

Casos Controles p†

n 7 12 -

Leucocitos K/µl 14.8(8.0-31.6) 9.7(59-12.9) 0.250

Eritrocitos, M/µl 4.4(3.8-5.1) 3.3(2.8-4.2) 0.027

Hemoglobina, g/dl 12.1(10.2-17.4) 11.7(10.4-14) 0.733

Hematocrito, % 36.5(31-52.2) 34(31-43) 0.591

MCV, fL 90.8(83.5-95.5) 89.3(86.8-95.4) 0.884

HMC 28.6(28.4-33.0) 30(28.5-30.5) 0.660

CHCM 33.9(31.8-34.4) 33.8(32.2-34.7) 0.827

Plaquetas, K/ µl 309(196.5-488.2) 197(157.2-288.5) 0.125

Los valores que se muestran son mediana (rango intercuartílico). x†Prueba U de Mann Whitney

Tabla 4. Análisis comparativo de variables hematológicas entre de los grupos de estudio.

BIBLIOGRAFÍA Udayakumar N, et al. A typical presentation of acute myeloid leukemia. J Cancer Res Ther. 2006; 2(2):82-84. Field M, Block JB, Rall DP. Lactic acidosis in acute leukemia. Clin Res 1963; 11:193-197 Munoz J, Khushman M, Hanbali A, et al. Severe lactic acidosis in a patient with metastatic prostate cáncer 2011; 

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