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Validación y Verificación de

Procedimientos analíticos:

Nuevos enfoques

Horacio Pappa, Ph.D.Principal Scientific Liaison

Iniciativas de la USP

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• Panel de Expertos en Validación y Verificación

• Nuevo capítulo: <1200> Requisitos para la validación de

procedimientos farmacopeicos

• Nuevo capítulo <1210> Herramientas estadísticas para la

validación de procedimientos analíticos

• Otros

USP

Es el proceso por el cual se establece, por medio de

estudios de laboratorio, que las características de

desempeño de un procedimiento cumplen con los requisitos

para la aplicación analítica prevista .

ICH

El objetivo de la validación de un procedimiento analítico

es demostrar que es apropiado para el uso previsto.

Panel de Expertos en Validación y Verificación

• <1225> Validación de Procedimientos FarmacopeicosSe require cuando:

– El procedimiento analítico se emplea para el análisis de un artículo no

oficial .

– Un artículo oficial es analizado utilizando un procedimiento diferente al

establecido por la farmacopea (Advertencias Generales 6.30).

• <1226> Verificación de Procedimientos FarmacopeicosSe require antes de implementar un procedimiento oficial en el laboratorio.

• <1224> Transferencia de Procedimientos AnalíticosSe aplica a la transferencia de un procedimiento no oficial de un

laboratorio a otro.

Panel de Expertos en Validación y Verificación

Lifecycle Management of Analytical Procedures: Method

Development, Procedure Performance Qualification, and

Procedure Performance Verification [PF 39(5)]

ABSTRACT In this Stimuli article, the USP Validation and Verification Expert Panel discusses how the modern concept of a lifecycle model, which is based on process validation and described in ICH guidelines Q8, Q9, and Q10, can be applied to analytical procedures. The Expert Panel proposes that the traditional approaches to validation, transfer, and verification should be integrated into the analytical procedure lifecycle process rather than being viewed as separate entities. As a starting point or “predefined objective” according to ICH Q8, the requirements for a measurement of a critical quality attribute are established in the Analytical Target Profile. In alignment with process validation, three stages are proposed: Procedure Design (development and understanding), Procedure Performance Qualification, and Continued Procedure Performance Verification.

Panel de Expertos en Validación y Verificación

� Adaptación del concepto de ciclo de vida [ICH Q8] y de los conceptos modernos de validación de procesos

� Alinear la variabilidad del procedimiento analítico con los requisitos del producto

� Demostrar que el procedimiento analítico cumple criterios predefinidos durante todo el ciclo de vida

� Facilitar la mejora continua

� Propuesta para revisar los Capítulos Generales <1225>, <1226> y <1224> y combinarlos en un solo capítulo sobre Información General de Gestión del Ciclo de Vida de los procedimientos analíticos

Panel de Expertos en Validación y Verificación

“Enfoque sistemático que comienza con objetivos

predefinidos y enfatiza la comprensión del procedimiento de

análisis y el control analítico, basado en conocimientos

científicos sólidos y gestión de riesgos de calidad "

QbD en diseño analítico

Procesos vs Procedimientos analíticos

PROCESOS

Perfil Objetivo de Calidad del Producto (Quality Target Product Profile): Compilación de las características de calidad de un producto farmacéutico que garantizan la calidad, seguridad y eficacia

PROCEDIMIENTO ANALITICO

Perfil Objetivo Analítico (Analytical Target Profile): define el objetivo de la prueba y los requisitos de calidad del resultado

� El procedimiento debe ser capaz de cuantificar el

analito en presencia de X, Y, Z

� en un rango de A% a B% de la concentración nominal

� con una precisión e incertidumbre tal que

– el resultado caiga dentro de ± 1,0% del valor real

– con al menos un 90% de probabilidad

– determinado con 95% de confianza

ATP (Analytical Target Profile) Ejemplo

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Ciclo de vida de procedimientos analíticos

� De acuerdo con los requisitos del ATP

� Selección de la técnica, desarrollo del método y comprensión

� Identificación e investigación de posibles variables analíticas– Evaluación de riesgos

– Estudios de robustez

– Estrategia de Control Analítico

� Recopilación de conocimientos y preparación

Etapa 1 – Diseño del Procedimiento

� Confirmación de que el procedimiento analítico, durante

la aplicación de rutina es capaz de generar datos

consistentemente reproducibles (que cumplen con los

requisitos del ATP)

– Incluye transferencia analítica

– Implementación de procedimientos farmacopeicos

� Estudio de precisión para finalizar la estrategia de

control analítico

– por ejemplo, número de determinaciones

� Procedimiento iterativo de desarrollo / optimización

Etapa 2 – Calificación de Performance (PPQ)

� Para proporcionar seguridad que el procedimiento analítico

se mantiene en un estado de control a lo largo del ciclo de

vida

� Monitoreo de rutina: programa para recopilar y procesar

datos relacionados con la performance del procedimiento,

por ejemplo,

– a partir repeticiones de análisis de estándares o muestras

– análisis de tendencia de datos de aptitud del sistema

– estudios de precisión

Etapa 3 – Verificación (continua) de Performance

� Evaluación de riesgos para evaluar– Impacto del cambio

– Acciones necesarias para la continuación de una adecuada performance

� En consecuencia, aplicar– Etapa 3 (si es dentro del espacio de diseño)

– Etapa 2 (por ejemplo, transferencia)

– Etapa 1 (por ejemplo, fuera de del espacio de diseño)

Mejora continua (Cambios)

<1200> Requisitos para la validación de procedimientos farmacopeicos

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“En este capítulo se presenta información general sobre los medios para determinar la aceptabilidad de los datos obtenidos durante la validación de un procedimiento.”

“El capítulo Validación de Procedimientos Analíticos <1225> proporciona una guía general sobre los principios de validación, pero no proporciona un medio para evaluar la aceptabilidad de los datos de una manera estandarizada. Este capítulo proporciona un enfoque sistemático y criterios que permiten evaluar los datos de validación.”

Valoración de fármacos y excipientes

� Precisión y exactitud:

– 6 o más soluciones estándar replicadas

– Precisión: determinar el % RSD de las soluciones estándar

– Exactitud: media del contenido en porcentaje de las soluciones estándar

� Especificidad:

– Solución estándar y Solución estándar contaminada

– Criterios de aceptación: Resolución: No menor a 1.5 para cada impureza

� Rango:

– 6 o más soluciones estándar replicación al 80%, 90%, 100%, 110%, y 120%

– Criterios de aceptación: Probabilidad de aprobación no menor de 0,95 para cada nivel de concentración (según el estudio de Precisión/Exactitud

Estudio Exactitud-Precisión, 98%-102%

Bias-%CV Tradefoff, 98%-102% limits, True Value = 100, Prob'y Passing 0.95

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

2.001.801.601.401.201.000.800.600.400.200.00

Bias

%C

V

Ejemplo

%Assay = (Sample area/Standard area) * (Standard weight/Sample weight)* potency

Preparations

Wt. taken

(mg)

Average of 2

injections

%Assay

content

1 10.02 5735741 99.31

2 10 5727796.5 99.38

3 10.04 5752345 99.40

4 10 5725816.5 99.34

5 10.05 5758804.5 99.42

6 10 5703348 98.95 95% CI

99.30 Average 99.12 99.48

-0.70 %Bias -0.88 -0.52

0.1752 SD 0.15221 0.43

0.18% %RSD 0.15328 0.43

Bias-%CV Tradefoff, 98%-102% limits, True Value = 100, Prob'y Passing 0.95

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

2.001.801.601.401.201.000.800.600.400.200.00

Bias

%C

V

Estudio Exactitud-Precisión, 98%-102%

� Precisión:

– Seis pesadas independientes contaminadas al límite, dos inyecciones por muestra

– Cálculo y criterios de aceptación: %RSD </= C-0.1505%

� Detectabilidad:

– Cinco inyecciones de una muestra contaminada al límite y una muestra contaminada al (limite - RSD% anterior)

– Criterio de aceptación: el valor medio de la segunda muestra debe pasar la prueba de límite

Impurezas –Prueba de límite

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21

Impurezas –Prueba cuantitativa

� Precisión:

– Seis pesadas independientes contaminadas al límite, dos inyecciones por muestra

– Cálculo y criterios de aceptación: %RSD </= C-0.1505%

� Fortaleza (Ruggedness):

– Precisión/Exactitud durante 3 días

– Criterio de aceptación: %RSD no más de 2C-0.1505%

� Exactitud:

– Seis soluciones independientes contaminadas al 50%, 75%, 100%, 125% y 150% del límite para cada impureza especificada

– Criterios de aceptación: Recuperación para una impureza 0,1%, 97% -103%,

� Especificidad:

– Resolución de >/= 1.5

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Impurezas –Prueba cuantitativa

<1210> Herramientas estadísticas para la

validación de procedimientos analíticos

• Complementa el capítulo <1225>

• El borrador no está disponeble aún

• Tres artículos en el PF 39 (4 y 5) introducen los conceptos

básicos:

– Confirmation of Analytical Method Calibration Linearity by David LeBlond, Charles Y Tan, Harry Yang PF39(3),

– Statistical Methods for Validation of Procedure Accuracy and Precision by Richard K Burdick, David J LeBlond, Dennis Sandell, Harry Yang PF39(3)

– Confirmation of Analytical Method Calibration Linearity: Practical Application by David LeBlond, Charles Y Tan, Harry Yang PF39(5)

Uso de procedimientos alternativos en USP

USP 32 - NF 27 General Notices: Alternative methods and/or procedures may be used if they provide advantages in terms of accuracy, sensitivity, precision, selectivity, or adaptability to automation or computerized data reduction, or in other special circumstances. Such alternative procedures and methods shall be validated as described in the general chapter Validation of Compendial Procedures <1225 > and must be shown to give equivalent or better results.

“Equivalente o mejor”

Opción Denominación Demostración Comparación

con el

procedimiento

oficial

Número de

características

consideradas

1Procedimiento

aceptableAcceptable No Muchas

2Equivalencia de

desempeño

Equivalent e o

MejorSí Muchas

3Equivalencia de

resultadosEquivalente

SíUna

4Equivalencia de

decisiónEquivalente

Sí

Una

Acceptable, equivalent or better approaches for alternatives

to official compendial procedures by W. Hauck et al. PF35(3), 2009

� <233> Elemental Impurities – Procedures

– Any alternative procedure that has been validated and meets the acceptance

criteria that follow is considered to be equivalent to the compendial

procedures for the purposes of this test.

� Derived from <851>:

– <852> Atomic absorption [PF39(2)]

– <853> Fluorescence spectroscopy [PF39(1)]

– <854> Mid-infrared spectroscopy. [PF39(2)]

– <857> Ultraviolet-visible spectroscopy [PF39(2)]

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Requisitos de validación en otros capítulos