uso clinico antibioticos dr. felipe alvarez navia. unidad enfermedades infecciosas. servicio...

USO CLINICO ANTIBIOTICOSDr. Felipe Alvarez Navia. Unidad Enfermedades Infecciosas. Servicio Medicina Interna. CAZA

CONCEPTOS BASICOS

Concentración sérica máxima (Cmáx)/concentración inhibitoria mínima (CIM)

área bajo la curva (ABC)/concentración inhibitoria mínima (CIM).

Parámetro t > CIM.

EFECTO POSTANTIBIOTICO• Periodo de supresión de crecimiento

bacteriano tras exposición a un antibiotico

COEFICIENTE PENETRACION• Util sobre todo en pacientes con

infecciones en organos especificos, p. ej. Ojo, prostata, SNC

• Cociente AUC mejor que cociente de puntos concretos (según antibioticos)

PENETRACION TEJIDOS• Caracteristicas fisico-quimicas del fármaco

• Union a proteinas plasmaticas

• Volumen de distribución

• Vascularización

• Lugar de infección– Capilares no fenestrados (SNC, ojo, próstata..)

– Alteración permeabilidad por mediadores inflamatorios

– Bombas de eflujo en LCR y vitreo (st betalactámicos y quinolonas)

IMPORTANCIA PARAMETROS FARMACOCINETICOS• Probabilidad de mantener sensibiliadad

según AUC/CMI

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS• ¿Que entendemos por ello?

• Pasos para conseguirlo

ANTIBIOTICO ADECUADO• Activo

• «Espectro reducido»

• Perfil farmacocinetico adecuado

• Efectos secundarios

• Via administración adecuada

• Posologia comoda

• Dosis adecuada

• Perfil coste-eficacia

• Tiempo adecuado

1º CRITERIO: DEFINIR CÓMO SE USAN LOS ANTIBIÓTICOS La mayoría de los tratamientos

antimicrobianos de las infecciones respiratorias y de otra naturaleza son empíricos.

Para la elección del antibiótico es importante tener en cuenta:

Procedencia del paciente.

Características del huésped.

Tipo de infección.

La sensibilidad del microorganismo causal puede predecirse de acuerdo con el germen que se sospecha y los datos epidemiológicos locales.

2º CRITERIO: EVALUAR LA NECESIDAD DE ESTUDIOS MICROBIOLÓGICOS

Son previos al uso

de los antibióticos Permiten documentar la infección.

Determinan la sensibilidad del microorganismo responsable.

3º CRITERIO: CONOCER EL ANTIMICROBIANO

Perfil farmacológico:

Dosis - absorción - vías de administración - distribución - concentración en el sitio de infección - eliminación

Actividad antimicrobiana

Efectos adversos

Interacción con otras drogas

4º CRITERIO: JUSTIFICAR LAS COMBINACIONES ANTIBIÓTICAS

VENTAJAS• Incrementan el

espectro.

• Disminuyen la aparición de resistencia.

• Producen sinergismo.

DESVENTAJAS• Aumentan los

costos.

• Producen antagonismos.

• Aumentan los efectos adversos.

5º CRITERIO: DEFINIR LA DURACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS

• Guias clinicas sobre tiempos

• Tiempos para la secuenciación iv-vo

• Utilidad de marcadores biologicos (procalcitonina)

6º: FALLOS TERAPEUTICOS. IMPORTANCIAReplantear la etiología.

Posibilidad de resistencia.

Presencia de focos supurativos.

Concentración inadecuada del antibiótico en el sitio de infección.

Cumplimiento del tratamiento.

Factores inherentes al huésped

7º. TRATAMIENTOS EMPIRICOS• Urgencias infectologicas: conocerlas,

antibiotico de amplio espectro, inicio inmediato

• Muestras adecuadas

• Deescalonamiento

URGENCIAS INFECTOLOGICASAbsceso cerebral o epidural

Empiema subdural

Absceso retrofaringeo

Mediastinitis

Endocarditis con disminución FEV o absceso anillo

Pericardiitis purulenta

Peritonitis

Fascitis necrotizante

URGENCIAS INFECTOLOGICAS• Fiebre en nuetropenicos

• Meningitis bacteriana

• Sepsis en esplenectomizados

• Shock toxico por Strp o Sth

• Meningococemia

• Paludismo complicado

• Trmboflebitis septica yugular

• Epiglotitis aguda

BETALACTAMICOS• Penicilinas G

• Penicilinas antiestafilococcicas(cloxacilina)

• Aminopenicilinas (ampi.- amoxicilina)

• Combinaciones con inhibidores B-lact.

• Cefalosporinas (1er.2da., 3era, 4ta.). Cefamicinas (cefoxitina cefmetazol, cefotetán)

• Carbapenems (imipenem meropenem)

• Monobactam (aztreonam)

BETALACTAMICOS• 1928 :Alexander Fleming

• 1930 :1º tratamiento tópico

• 1940 : 1º tratamiento endovenoso

BETALACTAMICOS• Bactericida lento

• CIM +- CMB

• En cepas tolerantes (CMB >32 CIM)=bacteriostatico

• Si concentración >CIM y < CMB selección de resistencias

• Parámetro farmacodinámico : T >CIM (tiempo durante el que la concentración en sangre por encima de CIM) ; desde 40% hasta 100%

• Escaso EPA ( salvo carbapenem frente P. aeruginosa)

• En conjunto=perfusión continua?

• Sinergias con otros antibioticos (evidencia escasa )

BETALACTAMICOS• Mecanismo de acción

– Inhibición de síntesis de pared bacteriana (precisa alta replicación) por bloqueo de la actividad transpeptidasa de las proteinas fijadoras de penicilina

– Inducción de autolisis: activación de autolisina

– Bactericidas de efecto lento, precisan concentraciones 4 veces superiores a CMI

– Efecto postantibiótico de 2h en gram positivos, nulo en G-

BETALACTAMICOS• Betalactamasas

BETALACTAMICOS• Betalactamasas gram negativos

BETALACTAMICOS• Betalactamasas de espectro extendido

(BLEE)

BETALACTAMICOS• Mecanismo de resistencia

– Modificaciones de PBP

– Produccion de betalactamasas plasmidicas o cromosomicas

– Expresion de bomba de eliminación activa

– Alteraciones en permeabilidad

BETALACTAMICOS

BETALACTAMICOS

BETALACTAMICOS

BETALACTAMICOS

BETALACTAMICOS

BETALACTAMICOS• La asociación de inhibidores de

betalactamasas producen aumento del espectro en bacterias que la resistencia se debe a producción de betalactamasas:– plasmídicas: staphylococcus, N. gonorrae, H.

influenzae, E.coli, P. mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella, Salmonella, Shigella

– Cromosómicas: M. catarralis, Bacterioides, Prevotella

BETALACTAMICOS• EFECTOS SECUNDARIOS:

– Hipersensibilidad

– Gastrointestinal

– Hematologicas: anemia, neutropenia, trombocitosis, eosinofilia

– Neurologicas: convulsiones, parestesias,

– Renal: nefritis intersticial

QUINOLONAS1ra. Generación: 1ra. Generación: Ácido nalidíxicoÁcido nalidíxico

2da. Generación:2da. Generación: Norfloxacina Norfloxacina

CiprofloxacinaCiprofloxacina

OfloxacinaOfloxacina

3ra. Generación: 3ra. Generación: LevofloxacinaLevofloxacina

GatifloxacinaGatifloxacina

MoxifloxacinaMoxifloxacina

QUINOLONAS• QUINOLONAS 1º GENERACION

– Actividad frente a enterobacterias

– Escasa actividad frente a gram positivos, atipicos y anaerobios

– Niveles bajos en suero

– Bajo nivel de distribución

– Acildo nalidixico y acido pipemidico

QUINOLONAS• Quinolonas 2ª generación

– Mayor actividad frente a G-, inlcuida P. aureginosa

– Activas frente alguna atipica, minima frente a g + y nula frente a anaaerobios

– Concentraciones en suero y otros tejidos baja: no en infecciones sistemicas

– Norfloxacino

QUINOLONASQuinolonas 3ª generación

Además de la cobertura como las de segunda generación :

• Mejor absorción via oral

• Mayor actividad frente a P. aureginosa, anaerobios y atipicas

• Ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino

QUINOLONAS• Quinolonas 4ª generación

• Mejora actividad frente a gram positivos y anaerobios

• Menos actividad frente a P. aureginosa

• Moxifloxacino

QUINOLONAS• Buena disponibilidad via oral

• Concentración en próstata, bilis, pulmón, neutrófilos y macrófagos superior a al sérica. LCR < 50% de sérica

• Eliminación renal variable :30% norfloxacino ; 90% ofloxacino

• Actividad bactericida rápida que depende de la concentración

• Cmax/CIM >12 , AUC/CIM >125 para G-, pneumococo hasta 106

• CMB similar a CIM, varia poco al variar inóculo, salvo con Pseudomonas

• EPA de 3-6 horas en estafilococos, algunas enterobacterias y P. aeruginosa

QUINOLONAS• Parámetros de farmacocinética

QUINOLONAS• Mecanismo de accíón:

– Inhiben la actividad enzimática de dos topoisomerasas bacterianas:

• ADN girasa

• Topoisomerasa IV

– Inhiben rapidadmente la sintesis de ADN

– Muerte bacteriana por fragmentación de ADN

QUINOLONAS• Resistencias:

– Mutaciones de los genes que codifican las dianas

• Mutación gyrA en G-

• Mutación parC en G+

– Disminución de concentraciones intrabacterianas de antibiotico:

• Mutaciones geneticas que modifican la permeabilidad para las quinolonas

• Activación de sistema de eflujo

– Plasmidos con genes que codifican productos que protegen la DNA girasa y la Topoisomerasa (proteinas QNR), o enzima AAA(6`)-Ib-cr resistencias bajo nivel

– En G+ resistencia por pasos (1º Topoisomerasa IV, aumente CIM, favorece nuevas resistencias en gyrA, resistencia a todas las quinolonas

QUINOLONAS

QUINOLONAS• Espectro:

– La mayoria son activas frente G – aerobias• Enterobacterias, Haemophilus spp

• Neiseria spp, M catarralis

– Cipro la mas activa a bacterias gramnegativas

– Moxifloxacino la mas activa contra grampositivoas

– Ofloxacino y levo intermedias

– Cipro y Levo activas frente Pseudomona

– Cipro y oflo poco o nado activas frente a estreptococos y anaerobios

– Levo, Moxi activas frente estreptococos y algunas anaerobios

– Activas contra micobacterias

– Activas frente a Legionella, Mycoplasma y Clanmidia

QUINOLONAS• Espectro

– Levofloxacino y moxifloxacino activas frente Stenotrophomonas maltophila

– Acinetobacter: actividad baja, 50% resistentes, facilidad de seleccionar resistencias

– Mycobacterium tuberculosis ( más moxifloxacino?)

QUINOLONAS• Problemas emergentes

– Resistencias Pseudomona a Cipro/oflo

– Resistencias E. coli a todo grupo

– Resistencias SAMR

– Resistencias S. pneumoniae

– Resistencias Campylobacter

– Resistencias Neiseria

– Resistencias H. inluenzae

– Resistencias Klebsiella pneumoniae

QUINOLONONAS• Relación inversa entre concentración y

selección de mutantes ( NO INFRADOSIFICAR)

• Las resistencias son más fáciles en cepas poco sensibles o mal acceso

• Cepas resistentes a Nalidixico: ya tienen una mutación: más fácil que se seleccione una nueva mutación que lo haga resistente a todas las quinolonas

QUINOLONAS• Resistencias

– P. aeruginosa (entre 23 y 30% de cepas aisladas en distintos estudios)

– E. coli: orina ac. Nalidixico: 20-30 %

Fluorquinolonas 10-20 %

Sangre 30 %

Otras Enterobacterias hasta 10 %

QUINOLONAS

QUINOLONAS• Rutas preferentes de eliminación

– Via renal: ofloxacino, levofloxacino

– Hepática: moxifloxacino

• Norflox, cipro, oflox y levo sufren excrección tubular renal

• Cipofloxacino se elimina 10-15 % secreccion G-I

QUINOLONAS

QUINOLONAS• Gastointestinal: leves

• SNC: Cefalea, insomnio, alteraciones humor, alucinaciones, delerios, convulciones (raros)

• Altercion de tendones y atropatia: precaución niños

• Prolongación QT (bloquo canales K+). Riesgo arritmias ventriculares (TDP). No asociar con otros farmacos que prolonguen QT ( amiodarona, sotalol, quinidina, procainamida). Cuidado miocardiopatias, bradicardias, hipoK

QUINOLONAS• Infecciones tracto urinario

– Ventajas:

• Altas concentraciones en oprina y porstata

• Facil ajuste en Insuficiencia renal

– Desventejas:

• Alta tasa de resistencias E. coli

QUINOLONAS• I.T.U no complicada en mujeres jovenes

• Pielonefritis aguda

• I.T.U recurrente postcoital

• I.T.U. en varones, alteraciones estructurales, sonda

• Prostatitis

• No en bacteriemia sin conocer CIM

QUINOLONAS

QUINOLONAS

QUINOLONAS• Neumonia adquirida comunidad

– No usar ciprofloxacino por fracasos bacteriemicos en NAC neumococica

– Buena cobertura atipicas ( levo y moxi)

• Neumonia nosocomial– Mejores resultados cuando no Pseudomona

– Si pseudomona dosis altas + otro antipseudomonico

QUINOLONAS• Otras indicaciones:

– Diarrea viajero

– GEA Salmonella no Typhi

– Salmonella typhi y para typhi

– Peroforacion viscera hueca ( cipro + metro)

– Infecciones osteoarticulares (cipro + rifa )

– No monoterapia en celulitis y pioderma

MACROLIDOS Y KETOLIDOSMACRÓLIDOSMACRÓLIDOS

Anillo de 12 átomos Anillo de 12 átomos de Cde C

(metimicina)(metimicina)

Anillo de 16 átomos Anillo de 16 átomos de Cde C

(espiramicina(espiramicina)

Anillo de 14 Anillo de 14 átomos de Cátomos de C

Anillo de 15 Anillo de 15 átomos de Cátomos de C(azitromicina(azitromicina)

KETÓLIDOS:KETÓLIDOS:TelitromicinaTelitromicina

EritromicinaEritromicina(A, B, C, etc.)(A, B, C, etc.)

Semisintéticos:Semisintéticos:• ClaritromicinaClaritromicina• DiritromicinaDiritromicina• RoxitromicinaRoxitromicina

MACROLIDOS Y KETOLIDOS• a) microorganismos grampositivos tanto cocos

(excepto estafilococos resistentesa meticilina y Enterococcus spp.) como bacilos(Clostridium perfringens, Propionibacteriumacnes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Listeria, Rhodococcusequii, Lactobacillus, Leuconostoc y Pediococcus)

• b) algunos microorganismosgramnegativos(Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Haemophilus ducreyi, Gardnerella vaginalis

• c) microorganismos de crecimiento intracelular o yuxtacelular (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi,Coxiella burnetii)

• Claritromicina activa frente a Mycobacterium avium complex, M. leprae y H. pylori

MACROLIDOS Y KETOLIDOS• Mecanismos de acción

– Union reversible dominio V ARN ribosómico 23S

– Interacción debil entre la cldinosa y el dominio II del ARNr 23S

• Actividad lenta, tiempo dependiente y efecto postantibiotico

• Bacteriostaticos, aunque a altas concentraciones pueden actuar como bactericidas ( S. pyogenes y S. pneumoniae )

MACROLIDOS Y KETOLIDOS• Resistencias:

– Aparición de cambios estrucuturales del lugar de unión del macrolido al ribosoma:

• Metilación (metilasas: gen erm)

– Existencia de bombas de expulsión

• Proteina Mef neumococo y S. pyogenes

• Proteina Msr(A) de S. aureus

– Enzimas inactivantes

MACROLIDOS Y KETOLIDOS• Resistencias

MACROLIDOS Y KETOLIDOS• Indicaciones

– Infecciones respiratorias altas: en faringitis por S. pyogenes activas frente germenes intracelules, y activas frente a otros germenes

– Neumonias adquirida en comunidad

– Difeteria, tosferina, Lyme, angiomatosis bacilar

– Claritromicina MAC, H. pylori, enteritis por Campylobacter

– Azitromicina Clamidia trachomatis, chancoide, tracoma, sifilis en 1ª, uretritis gonococica

MACROLIDOS Y KETOLIDOS• Molestias gastrointestinales

• Flebitis (eritromicina)

• Hepatotoxicidad (eritromicina)

• Ototoxicidad (sordera, tinnitus)

• Alargamiento QT

• Candidiasis, colitis pseudomembranosa, hipersensibilidad

• TELITROMICINA: fallo hepatico fulminante

AMINOGLUCOSIDOS

AMINOGLUCOSIDOS• No via oral

• Escasa penetración en SNC, arbol biliar, secreciones bronquiales..

• Alta penetración tubulo renal y oido

• Eficacia dependiente de concentración máxima

• Efecto postantibiotico hasta 7 horas

• Dosifición dosis única

AMINOGLUCOSIDOS• Espectro

– Bacilos G- aerobios y bacilos no fermentadores como P. aeruginosa y A. baumannii

– Sinergia con Betalactamicos frente a G+ (Enterococcus spp, streptococos grupo viridans, Sthphylococcus aureus..)

– Mycobacterium tuberculosis (estreptomicina)

– MAC (amikacina)

– No actividad neumococo, Stenotrophomonas, anaerobios, Rickettsias, Mycoplasma spp

AMINOGLUCOSIDOS• Mecanismo de acción

– Fijación subunidad 30s de ribosoma bacteriano

• Resistencias– Enterococcus transporte deficitario en transporte

(sinergia betalactamicos o glicopeptidos)

– Modificación enzimática de la molécula

– Disminución de concentración intracelular (varios mecanismos)

– Mutación de subunidad 30s

– Metilacion de sitio A de ARN 16s

INDICACIONES CLINICAS AMINOGLUCOSIDOS• Pielonefritis aguda: desplazada

• Infección respiratoria: asociada con Betalactamicos antipseudomona en NAVM

• Infección intraabdominal: desplazados

• Endocarditis infecciosas: Asocida a Betalactamicos o Vancomicina en cocos g +; dudas en metaanalisis

• Sepsis grave inmunocompetente: asociados a Betalactámicos: no evidencia

• Neutropenia febril: asocidos: escasa evidencia

AMINOGLUCOSIDOS• Efectos secundarios:

– Nefrotoxicidad

– Ototoxicidad

– Bloqueo neuromuscular

POLIMIXINAS• Polimixina B y colistina (polimixina E)

• Rescate infecciones BGN multirresistentes

• Forma nebulizada fibrosis quistica

• Evidencia escasa

• Nefrotoxicidad

• Neurotoxicidad

GLICOPEPTIDOS• Inhiben sintesis de peptidoglucano de

pared bacteriana

• Vancomicina

• Teicoplanina

• Telavancina

• Oritovancina

• Dalbavancina

GLICOPEPTIDOS• Vancomicina y teicoplanina ajuste dosis

insuficiencia renal

• Escasa penetración en SNC

• Buena penetración ósea

• No absorción vía oral

GLICOPEPTIDOS• Espectro actividad

– Cocos y bacilos gram positivos incluidos algunos anaerobios

– Teicoplanina menos activa frente algunos cogualasa negativos y más contra los estreptococos

– Relación ABC/CMI >400

– Valor CMI como predictor eficacia

– Enterococcus faecium resistentes

GLUCOPEPTIDOS• Indicaciones clinicas

– Infecciones graves por SAMR o alergicos penicilinas (en SAMS mayor eficacia clinica los betalactamicos)

– Colitis pseudomembranosa: via oral

– Profilaxis endocarditis e implantes protésicos alergicos a penicilina

– Endocarditis: reservas, otros fármcos

– Infecciones SNC por germenes resistentes

– Infecciones osteoarticulares: ventajas teicoplanina ?

GLICOPEPTIDOS• Resistencia glucopetidos

GLUCOPEPTIDOS• Efectos secundarios

– Sindrome hombre rojo

– Flebitis infusión rápida en via periferica

– Nefrotoxicidad

– Ototoxicidad

– Trombopenia y neutropenia

OXAZOLIDINONAS• Inhiben sintesis proteica por fiajcion a

subunidad 50s ribosomica y de formación de complejo de iniciacion por fijación 70s

• Buena absorcion via oral (100%)

• Buena difusión tejidos, incluido pulmon (alveolos 100-450%), ósea (60%), LCR (70%)

• Bacteriostaticos

OXAZOLIDINONAS• Activo frente estafilococos,

estreptococos, y enterococos

• Menos experiencia pero tambien activos contra otros gram positivos: Corynebacterium spp, Bacilus spp, Listeria monocytogenes, Rhodococcus, y Nocardia

• Activo frente a Mycobacterium tuberculosis, MAC

• Escasa actividad frente a G-

OXAZOLIDINONAS• Indicaciones clinicas

– Infecciones de piel y tejidos blandos: eficacia similar a , cloxacilina, Vancomicina

– Bacteriemias: cautela en tratamiento empíricos. Evidencia suficiente en bacteriemias por SAMR

– Endocarditis: casos seleccionados

– Neumonia: superior a vancomicina en neumonia por SAMR

– Infecciones osteoarticulares: ventajas teoricas ( actividad pese a biofilm, penetración ósea, via oral..) pero ausencia de evidencia de superioridad

– SNC: segunda linea por el momento (bacteriostatico, escasos estudios..)

DAPTOMICINA (LIPOPEPTIDO CICLICO) • Rapidamente bactericida

• Formación de poros en la pared, perdida de potencial electrico, inhibicion de formación de la misma

• Actividad frente a G +

DAPTOMICINA

DAPTOMICINA• Bactericida tanto en fase de crecimiento

exponencial como estacionarias

• Reduccion in vitro de formacion de bipeliculas

• Buena actividad sobre material extraño

• Parametro farmacocinetico: ABC/CMI >400

• Mecanismo de resistencia no totalmente aclarado. Escasos

• Cambios de caracteristicas post exposiscion prolongada a Vancomicina? Papel toda via no aclarado

DAPTOMICINA

DAPTOMICINA• Indicaciones clinicas

– Infeccion de tejidos blandos

– Bacteriemia y endocarditis derecha

– Infecciones oseas y articulares

– No en neumonia por SAMR

DAPTOMICINA• Efectos secundario

– Anemia leve

– Alteraciones gastrointestinales

– Cefalea

– Toxicidad muscular:vigilar CK semanalmente. Evitar asociar a otros farmacos del mismo perfil: estatinas, ciclosporina, fluoroquinolonas

– Dosis hasta 12 mg/kg mismo porcentaje de efectos secundarios

TYGECICLINA• Perteneciente a tetracilcinas (nueva familia giciclinas). Bacteriostático:

inhibe la síntesis de proteínas a nivel de ribosoma.

• Administración parenteral en perf. IV 100 mg, seguido de 50 mg c/12 h.

• Ha sido aprobada por FDA en 2005 para el tratamiento de

• Infecciones intraabdominales complicadas

• Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos

• Neumonia adquirida en comunidad

• Amplio espectro de actividad frente a gram positivos, incluyendo SAMR,

EVR, gram negativos, patógenos BLEE y anaerobios.

• Resistente/sensibilidad disminuida a Pseudomonas aeruginosa o familia

Protae (Proteus, Morganella, Providencia spp.)

TYGECICLINA• Eficacia no inferior a Vanco/Aztreonam en

infecciones complicadas de piel y partes blandas

• Eficacia no inferior a Imipenem/cilastatin en infecciones intraabdominales complicadas

TYGECICLINA• FDA Drug Safety Communication:

Increased risk of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar infections

• The greatest increase in risk of death with Tygacil was seen in patients with ventilator-associated pneumonia, an unapproved use.

• Alternatives to Tygacil should be considered in patients with severe infections

TYGECICLINAPatients with outcome of death by infection type

Infection TypeTygacil deaths/total patients (%)

Comparator Antibiotics deaths/total patients (%)

Risk Difference* (95% Confidence Interval)

cSSSI 12/834 (1.4%) 6/813 (0.7%) 0.7 (-0.3, 1.7)

cIAI 42/1382 (3.0%) 31/1393 (2.2%) 0.8 (-0.4, 2.0)

CAP 12/424 (2.8%) 11/422 (2.6%) 0.2 (-2.0, 2.4)

HAP 66/467 (14.1%) 57/467 (12.2%) 1.9 (-2.4, 6.3)

Non-VAP† 41/336 (12.2%) 42/345 (12.2%) 0.0 (-4.9, 4.9)

VAP† 25/131 (19.1%) 15/122 (12.3%) 6.8 (-2.1, 15.7)

RP 11/128 (8.6%) 2/43 (4.7%) 3.9 (-4.0, 11.9)

DFI 7/553 (1.3%) 3/508 (0.6%) 0.7 (-0.5, 1.8)

Overall Adjusted

150/3788 (4.0%)

110/3646 (3.0%)

0.6 (0.1, 1.2) **

TYGECICLINA• Vigilar:

– Funcion hepática

– Pancreatitis