universidad centro occidental “lisandro alvarado” decanato de medicina “pablo acosta ortiz”...

UNIVERSIDAD CENTRO OCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO”DECANATO DE MEDICINA “PABLO ACOSTA ORTIZ”

COORDINACION DE POST-GRADOAREA INMUNOLOGIA

Introducción al Sistema Inmunológico

Dra. Elisa Angela D’AngeloSección de Anatomía Microscópica

Departamento de Ciencias MorfológicasSección de Anatomía Micros´cópica

SISTEMA INMUNOLOGICO

Capacidad de distinguirlo extraño de lo propio,y destruirlo.

Antígeno: culaquier molécula capaz de activar una Respuesta Inmunológica

Developed by Lydia Schindler, Donna Kerrigan M.S., Jeanne Kellyhttp://press2.nci.nih.gov/sciencebehind/immune/immune01.htm

Inmunidad Innata o Natural o Inespecífica

Inmunidad Adquirida o Específica

La respuesta no es específica contra el antígenoNo hay Memoria Inmunológica La respuesta es siempre de la misma intensidad.

La respuesta es específicaPresentación AntigénicaMemoria InmunológicaLa segunda respuesta es de mayor intensidad

TIPOS DERESPUESTA INMUNOLOGICA

Natural AdquiridaTipo

Barreras

Células

Piel Mucosas

FagocitosCélulas NK

LinfocitosCPA

MALTSALT

Moléculascirculantes

Complemento Citokinas

AnticuerposCitokinas

Características de la Inmunidad Natural y la Específica

Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

¿En que se diferenciala Respuesta InmunológicaInnata contra agentesInfecciosos Bacterianosy virales?

¿Participan los mismosmecanismos inmunológicos?

RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICA

NKNK

MM

IL-12IL-1TNF-

Los Antígenos activan de forma inespecíficas a células fagocíticas:Macrófagos

Los Macrófagos activadosproducen IL-12,IL-1 y TNF-

Activan las Células NK

Aumenta laProducción de

IFN-

Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

Toxinas bacterianas

RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICAEfecto de la producción de Efecto de la producción de

RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICAEfecto de la producción de Efecto de la producción de

IFN-

IFN-

MM

Activación de Macrófagos

Producción deRadicales libres que destruyen el

Antígeno

TH1T

Activación de linfocitos Ty diferenciación TH1

IFN-IL-1TNF-

Destrucción delAntígeno

Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICA

IFN-SO-

TH1T

IL12-R

CMR 1998 11

M TT

TT

TT

NKNK

MM

IL-12

CD28

Quemokinas

IL-1TNF- MM

Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

Menciona tres características de larespuesta Inmunológica Inespecífica

Cree usted que la piel es un mecanismo de defensa natural?

¿Los queratinocitos tienen función inmunológica?

Respuesta Inmunológica Específica

T

B

Células que participan

Capaces de reconocer Antígenos

Que destruyen Antígenos:

Linfocitos

Células Plasmáticas

Células Presentadoras

RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA

FASE EFECTORA

FASE DE RECONOCIMIENTO

FASE DE ACTIVACION

FASE DE RECONOCIMIENTO

Ag

Virus

CMH II

Célula Presentadora de Antígenos

Ag

RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA

Igs

TCRT

B

CélulaPlasmática

Expansión Clonaldel Linfocito

RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA

FASE DE ACTIVACION

CITOKINAS

InmunoglobulinasEliminación

Agente Agresor

Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA

FASE EFECTORA

CITOTOXICIDAD

Células Plasmáticas

Linfocitos T

RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICAEN LA DEFENSA CONTRA INFECCIONES

BacteriasAntígenos ExtracelularesToxinas BacterianasBacterias Intracelulares

Virus Antígenos Intracelulares

FASE DE RECONOCIMIENTO

RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA

•Participan las Células Presentadoras de Antígenos•Reconocen el Antígeno a través de moléculas de•membrana•Presentan los Antígenos a los Linfocitos

Moléculas de Membrana de lasCélulas Presentadoras de Antígenos

Jan Klein, Akie Sato. NEJM, 2000:Volume 343:702-709

Complejo Mayor de Histocompatiblidad Clase I: CMH ITodas las células

Complejo Mayor de Histocompatiblidad Clase II: CMH II

Células Presentadoras de Antígenos

Ag

CPA

CMH II

Ag

Reconocimiento Especificodel Antígeno

CMH IPresenta Antígenos

Intracelulares

CMH IIPresenta Antígenos

Extracelulares

Que tipo de Molécula del CMHposeen los

Macrófagos????

FASE DE RECONOCIMIENTO

• Reconocimiento del Antígeno

• Células Presentadoras de Antígenos

• Presentación al Linfocito a través de Moléculas del Complejo mayor de Histocompatibilidad I y II

TCR

Antígeno

Steinman 1991; Stingl 1995; Tapias 1993

RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICAFASE DE RECONOCIMIENTO

Elevada expresión de MHC-IIActivan linfocitos T “naive”CentinelasDistribuidas en todos los tejidosCapacidad fagocitica

TCR

Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

Células Presentadoras de Antígenos

Existen diferentes poblaciones de linfocitos, caracterizados por la presencia de proteínas de

membrana específicas, denominadas “Marcadores” (CD).

Linfocitos

Linfocito TReconocen Ags ,asociados al CMH,a través de su receptor

RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICAPRESENTACION ANTIGENICA

El Linfocito reconoce al Antígeno a través del receptor (TCR), solo en el contexto del CMH.

La activación del Linfocito depende de la afinidad del TCR por el Ag y de la presencia de moléculas co-estimuladoras.

LTAPC

FASE DE ACTIVACION

RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA

•El linfocito reconoce el antígeno unido al CMH•de la Célula Presentadora de Antígeno•Activación del Linfocito•Diferenciación en TH1 y TH2•generación de Células Efectoras y células de Memoria

CPA

CMH II

TCR

TTT T

Expansión Clonal del Linfocito T

LINFOBLASTO

t

Aumento del número de Linfocitosque reconocen el mismo Antígeno

Ag

T

T T

T

RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA

ACTIVACION DEL LINFOCITO

Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

T

B

T

CPACMH II

TCR

TT

T

Célula PlasmáticaProducción de Anticuerpos

RESPUESTA INMUNOLOGICA CELULAR

ACTIVACION DEL LINFOCITO T

Citokinas

Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

ACTIVACION DEL LINFOCITO T

La activación del Linfocito T se realizagracias a la transmisión de señales químicasque viajan desde la membrana plasmática

hasta el núcleo, a través de la fosforilación de Proteínas Intracelulares

que transmiten las señales de activación.A continuación se presenta

un esquema general de las diferentes proteínasque participan en la activación del Linfocito

IL-4ANTI-IL12

IL-4, IL-5, IL-6IL10

Th

Th2?Th1

IL-2IL-12IFN- IL-2, IL-4

IFN-, IL-12,TNF

RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA

Linfocitos T colaboradores (Th): - expresan en su membrana el marcador CD4

-reconocen el antígeno asociado al CMH IILinfocitos T citotóxicos que expresan el marcador (CD8)

-reconocen el antígeno asociado al CMH ILos Linfocitos TH a su vez se dividen en TH1 y TH2, produciendo diferentes citokinas.

ACTIVACION DEL LINFOCITO

Editado por: Dra. Elisa D’Angelo

MEMORIA INMUNOLOGICA

Una vez que se activan los Linfocitos,generan clonas de células hijas efectoras y de memoria.

En un próximo encuentro con el mismo Ag,la respuesta será más fuerte y rápida. Expansión Clonal

del Linfocito

¿Porque el Sistema Inmunológicono reacciona contra los

antígenos propios???

Durante el período embrionario,ocurre un proceso de selección en el Timo, que permite que solo aquellos Linfocitos que no reconocen Antígenos propios sobrevivan.

El fenómeno, que impide quelos Linfocitos reaccionen contra antígenos propios se denomina

Tolerancia Inmunológica.

Tolerancia InmunológicaSELECCION POSITIVA

Selección de linfocitos que son capaces de reconocer el CMH. Los linfocitos competentes sobreviven. Linfocitos incompetentes Apoptosis

SELECCION NEGATIVALinfocitos con receptores

capaces de reconocer Antígenos propios ( autorreactivos)

Apoptosis Anergia Clonal

RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA

Cuando los mecanismos de Tolerancia inmunológicafalla, se desencadenan Enfermedades Autoinmunesen las cuales los anticuerpos y las células soncapaces de ocasionar daños a los tejidos propios.

...por ejemplo El Pénfigo, condición clínica en la que se producen

Anticuerpos contra los desmosomas dela epidermis generando importantes

alteraciones en la integridad de la piel.

RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA

En otros casos,la respuesta inmunológica es exagerada,causando daño a los tejidos.Ejemplos Clínicos son las Reacciones deHipersensibilidad por el contacto con alergenos en piel, como la dermatitisatópica y la detrmatitis por contacto.

Expresión Antígenos que le permiten al sistema Inmunológico identificar las Células Tumorales y destruirlasFactores de CrecimientoMediadores que participan en la diferenciación celularControl de la proliferación de células malignas

SISTEMA INMUNOLÓGICO

SISTEMA VIGILANCIAANTI-TUMOR

SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES

Causas de Malignidad

Defectos en la maquinaria celular relacionada con los Proto-Oncogenes Sobreproducción factores de Crecimiento

Defectos en la maquinaria de producción Anti-OncogenesVirus, Químicos, Radiaciones

SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES

Antígenos del Desarrollo Embrionario

División Nuclear

Marcadores Comunes deMalignidad

Antígenos Tumorales Específicos

Expresión de Antígenos

SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES

Antígenos asociados a los TumoresAntígenos presentes en células tumoralesIndetectables en células normales del adulto

Normal en suero fetalEmbarazo, Hepatitis aguda500-1000ng/mlCarcinoma HepatocelularTeratocarcinoma CélulasgerminalesCáncer colón rectal con metástasishepática

-Fetoproteína

Mucosa colon adulta y fetal normalCirrosis hepática, fumadoresTumores colonrectales, páncreas,pulmón, estómagoSin valor diagnósticoDe valor para el seguimiento

Antígeno carcinoembrionario

SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES

Mecanismos de Defensa InmunológicosLinfocitos T Linfocitos CD8 Citotóxicos

Linfocito TCD8 citotóxico

Célula Blanco

CMH-I + Ag

TCR

Activación

Exocitosis de gránulos

Formación dePoros

Ca++

H2O Iones

FasL Fas Apoptosis

Perforina

SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES

Mecanismos de Defensa InmunológicosCélulas NK Células CitotóxicasActividad aumentada Interferón-, IL-2, BCG

Sistema Fagocítico MononuclearCitotoxicidad celular dependiente de Anticuerpos

NK

Célula Tumoral

Citotoxicidad

SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES

Linfocito citotóxico destruyendo células tumorales.

SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES

CITOTOXICIDAD:

Fagocitosis

Igs

ReceptoresIgs

Macrófago

Mecanismos de Defensa InmunológicosLinfocitos B : Producción de Anticuerpos específicos contra el TumorCitotoxicidad celular dependiente de AnticuerposAnticuerpos bloqueantesInmunocomplejos que bloquean Citotoxicidad

Macrófago

SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES

TRATAMIENTO ANTI-TUMORAL

CirugíaRadioterapiaQuimioterapia

Terapia Inmunológica

National Cancer Program USA, 1985

Inmunoselección

Evasión Inmunológica

Potenciación

Desarrollo de subclones con disminuídaantigenicidad

Anticuerpos bloqueantesAntígenos tumorales libres Bloqueo de Receptores en células CitotóxicasMediadores liberados por leucocitos activados

SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES

Inmunoterapia Activa

Bioterapia del Cáncer

Requiere Sistema Inmunológico CompetenteVacunas tumorales, con o sin adyuvantes Preparadas a partir de células tumorales con aumentadaexpresión antigénica.Administración del sobrenadante de las células al pacienteAdministración de Anticuerpos Anti-Idiotipos Bloqueantes

Anticuerpos Conjugados a Drogas o Toxinas

SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES

Bioterapia del Cáncer

Tratamiento de las subpoblaciones de Linfocitos para aumentar su capacidad de citotoxicidad.

Inmunoterapia Celular

IL-2 Mantenimiento actividad citotóxicaCiclophosphamide Inhibición Linfocitos T supresores

Células Nk activadas por LinfokinasMonocitos killer activados

Pasaje del plasma del paciente por Columna de AfinidadRemover factores bloqueadores de la Respuesta Activar factores tumorales citotóxicos del plasma

Columna de Aferesis

Destrucción rápida y selectiva de la vasculatura que nutre el tumor.Anticuerpo Monoclonal de alta especificidad y afinidad unido a un efector farmacológico (droga o toxina)Interacción con moléculas de superficie del endotelio de los vasos sanguíneos del tumorAcción farmacológica sobre el endotelio o sobre las células tumorales: apoptosis

Targeting Vascular

Ruoshlati, NEJM, 1998:339

SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES

Anticuerpos anti-Integrinas

Péptidos: arginina-glicina- ácido aspártico asparagina-glicina-arginina

Conjugado: Doxorubicina

Receptor: Integrinas del EndotelioAumento de sobrevida, disminución de la metástasis

SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES

Targeting Vascular

Ruoshlati, NEJM, 1998:339

“Los conocimientos se pueden olvidar,pero lo único que nos queda después de haber estudiado mucho es la educación ...”

Hasta la próxima...

Referencias Bibliográficas

a.-Miller CM, Smith NC, Johnson AM. Cytokines, nitric oxide, heat shock proteins and virulence in Toxoplasma. Parasitol Today. 1999 Oct;15(10):418-22b.-Caux C et al. Human dendritic Langerhans cells generated in vitro from CD34+ progenitors can prime naive CD4+ T cells and process soluble antigen. J Immunol. 1995 Dec 1;155(11):5427-35. c.-Bos JD.The skin as an organ of immunity.Clin Exp Immunol. 1997 Jan;107 Suppl 1:3-5. Reviewd.-Steinman RM, Young JW. Signals arising from antigen-presenting cells. Curr Opin Immunol. 1991 Jun;3(3):361-72. Reviewe.-Steinman L.Prospects for immunotherapy directed to the T cell receptor in human autoimmune disease. Ann N Y Acad Sci. 1991 Dec 30;636:147-53. f.- O’Doherty et al. Human blood contains two subsets of dendritic cells, one immunologically mature and the other immature. Immunology. 1994;82(3):487-93. g.-Tew JG et al. Follicular dendritic cells and presentation of antigen and costimulatory signals to B cells. Immunol Rev. 1997 Apr;156:39-52. Reviewh.-Stingl G, Bergstresser PR. Dendritic cells: a major story unfolds. Immunol Today. 1995 Jul;16(7):330-3. Review