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Tratamiento Escalonado del Asma

Alejandro TeperCentro Respiratorio “Dr. A. Álvarez”

Hospital de Niños “R. Gutiérrez”ateper@gmail.com

6º Congreso Argentino de Neumonología Pediátrica 21 al 24 de Noviembre de 2012 – Buenos Aires, Argentina

Guías GINA y del NIH

La clasificación según Niveles de Severidad se recomienda para iniciar el tratamiento

Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2006 National Institutes of Health. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. 2007

Síntomas diariosExacerbaciones frecuentesSíntomas nocturnos frecuentesLimitación de la actividad y el sueñoVEF1 PEF ≤ 60 % y una variabilidad > 30%

Persistente severo

Síntomas diariosExacerbaciones pueden afectar actividad y sueñoSíntomas nocturnos > 1 vez por semanaVEF1 PEF entre 60 - 80% y una variabilidad > 30%

Persistente moderado

Síntomas > 1 vez por semana pero < 1 vez por díaExacerbaciones pueden afectar actividad y sueñoSíntomas nocturnos > 2 veces al mesVEF1 PEF ≥ 80% y una variabilidad < 20%- 30%

Persistente leve

Síntomas <1 vez por semanaExacerbaciones levesSíntomas nocturnos no menos a 2 veces por mesVEF1 PEF ≥ 80% y una variabilidad < 20%

Intermitente

Clasificación del Asma según Niveles de Severidad

GINA, 2006

Guías GINA y del NIH

La clasificación según Niveles de Severidad se recomienda para iniciar el tratamiento

La evaluación según Niveles de Control se utiliza para el seguimiento y ajuste de la medicación

Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2006 National Institutes of Health. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. 2007

Niveles de Control del Asma (GINA 2006)

Total Parcial No Control

Síntomas diurnosNo

(1-2 por semana)+2 por semana

+3 por semana

Limitación de actividades No Alguna

Síntomas nocturnos/ despertares No Alguna

Req. Medicación de rescate

No (1-2 por semana)

+2 por semana

Función pulmonar Normal< 80%

valor teórico

Exacerbaciones No 1 o + por año 1 en alguna semana

Ausencia de síntomas diurnos

Ausencia de síntomas nocturnos y despertares

Ausencia de limitación de las actividades, incluyendo el ejercicio

Mínimo o no necesidad de uso de ß2 de rescate

Mínimas o infrecuentes exacerbaciones

Ausencia de visitas de emergencia

Función pulmonar normal o cercana a lo normal

Optimo Control del Asma

National Institutes of Health. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. 2007Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2006

• Los CI son el tratamiento más efectivo en la mayoría de los pacientes

• Los CI reducen la mortalidad y los eventos adversos causados por la enfermedad

Uso de CI en Niños

El Asma mata:El Asma mata: 18 niños por año en Victoria, Australia

El Asma produce hospitalizaciones:El Asma produce hospitalizaciones: 3 -10 por año por

cada 1000 niños

El Asma produce exacerbacionesEl Asma produce exacerbaciones: 4 - 50% por año,

según la definición

Efectos adversos del Asma

• Los CI son el tratamiento mas efectivo en la mayoría de los pacientes

• Los CI reducen la mortalidad y los eventos adversos causados por la enfermedad

• Los CI son seguros para el tratamiento del asma pediátricaLas dosis que controlan la enfermedad en la mayoría de los pacientes no evidencian efectos adversos a largo plazo

La mayor parte de los efectos sistémicos hallados en estudios de corto plazo no tienen relevancia clínica a largo plazo

Uso de CI en Niños

Manejo del Asma (GINA/NIH)

Controlado Encontrar y mantener el mínimo tratamiento útil

Parcialmente controlado

Aumentar el nivel de tratamiento para alcanzar el control

No controlado Aumentar el nivel de tratamiento para alcanzar el control

Exacerbación Tratar como exacerbación

Aumentar

NIVEL DE CONTROL ACCION TERAPEUTICA

Asma Intermitente Asma Persistente

Paso 1

Paso 2

Paso 3

Paso 4

Paso 5

Paso 6

Preferentementeelegir:

CI (dosis baja) +BDAP o ARLT

OCI (dosis moderada)

Manejo del Asma (GINA/NIH)

BADGER: Pregunta del Estudio

En pacientes que reciben tratamiento diario con dosis bajas de CI y no logran controlar sus síntomas, ¿cuáles son las mejores opciones de tratamiento?

BADGERBest Add-on Therapy Giving

Effective Responses

BADGERBest Add-on Therapy Giving

Effective Responses

Lemanske RF et al. NEJM 362:975, 2010

BADGER: Pregunta del Estudio

En niños que no controlan sus síntomas con dosis bajas de CI (fluticasona 100 mcg BID), ¿cuál es la mejor opción de tratamiento?

Aumentar la dosis de CI (fluticasona 250 mcg BID)?Agregar un BDAP (combinación salmeterol/fluticasona)?Agregar ARLT (montelukast/fluticasona)?

Lemanske RF et al. NEJM 362:975, 2010

BADGER: Diseño del Estudio

Período 1 Período 2 Período 3Período Run-in 1xCI para

demostrar falta de control

16 semanas 16 semanas 16 semanas

Período Run-in 2-8 semanas

Randomización

Tres Períodos de Tratamiento, Doble ciego, cruzado

2.5 x CI= fluticasona DPI 250 µg BID1xCI+BDAP= fluticasona/salmeterol DPI 100/50 µg BID1xCI+MK= fluticasona DPI 100 µg BID + montelukast

1xCI = fluticasona DPI 100 µg BID

2.5 x CI o

1x CI + BDAP o

1 x CI + MK

2.5 x CI o

1x CI + BDAP o

1 x CI + MK

2.5 x CI o

1x CI + BDAP o

1 x CI + MK

2.5 x CI o

1x CI + BDAP o

1 x CI + MK

2.5 x CI o

1x CI + BDAP o

1 x CI + MK

2.5 x CI o

1x CI + BDAP o

1 x CI + MK

Período de evaluación Período de evaluación Período de evaluación

BADGER: Respuesta Diferencial

Al final del estudio, cada niño se identificó como un respondedor diferencial o no diferencial a cada tratamiento

Una respuesta diferencial era alguien que evidenciósignificativamente mejores resultados con un tratamiento respecto a otro

Una respuesta eficaz al tratamiento se basó en (por orden de importancia):1. N°Exacerbaciones2. Días de Control del Asma (DCA)3. Cambios del FEV1

Exacerbaciones: más de 180 mg de prednisona

Días de Control del Asma: más de 31 días anuales

Cambios del FEV1: más del 5%

BADGER: Definiciones de Respuesta Diferencial

BADGER: Criterios de Inclusión

Edad: 6-18 añosSer capaz de realizar una espirometría reproducible de acuerdo a los criterios de la ATS Reversibilidad del FEV1 ≥ 12% óPC20 Metacolina ≤ 12.5 mg/ml

Variable PrimariaPaso 1

Pudo observarse una respuesta diferencial ≥25%

en los niños incluidos?

BADGER: Resultados

Resultados: Respuesta Diferencial

Una respuesta diferencial ocurrió en

161/165 de los participantes (98%)

(p<0.0001)

Variable PrimariaPaso 2

Cuál estrategia de tratamiento evidenció la

mejor respuesta?

BADGER: Resultados

Variable Primaria: Probabilidad de la MEJORRespuesta Basado en la Variable Compuesta

La estrategia CI/BDAP evidenció 1,5 veces más de probabilidades de producir la mejor respuesta

CICI

MKMK

(p= 0.002)

(p= 0.004)

BDAPBDAP

BADGER: Conclusiones

Asma Intermitente Asma Persistente

Paso 1

Paso 2

Paso 3

Paso 4

Paso 5

Paso 6

Una respuesta diferencial se demostró en casi todos los pacientes (≥95%) utilizando una variable compuesta

BADGER: Conclusiones

Asma Intermitente Asma Persistente

Paso 1

Paso 2

Paso 3

Paso 4

Paso 5

Paso 6

La combinación CI/BDAP fue la estrategia de mayor probabilidad de experimentar la mejor respuesta en general (1,5 veces más)

BADGER: Conclusiones

Asma Intermitente Asma Persistente

Paso 1

Paso 2

Paso 3

Paso 4

Paso 5

Paso 6

Muchos niños demostraron una mejor respuesta tanto a >CI o CI/MK, poniendo de relieve la necesidad de vigilar con regularidad y ajustar adecuadamente la terapia del asma de cada niño

Lemanske RF et al. NEJM 362:975, 2010

Manejo del Asma (GINA/NIH)

Controlado Encontrar y mantener el mínimo tratamiento útil

Parcialmente controlado

Aumentar el nivel de tratamiento para alcanzar el control

No controlado Aumentar el nivel de tratamiento para alcanzar el control

Exacerbación Tratar como exacerbación

ReducirNIVEL DE CONTROL ACCION TERAPEUTICA

The American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. N Engl J Med 2007;356:2027-39.

Objetivo: Evaluar la estrategia de reducir el tratamiento en pacientes asmáticos controlados con PF (100 mcg bid). Edad: > 6años. Duración: 16 semanas. Variable Primaria: falla del tratamiento.

(n= 500 )

(n= 169)

(n= 166 )

(n= 165)

Comparación de Estrategias para Reducir el Tratamiento en Asma Persistente Leve

The American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. N Engl J Med 2007;356:2027-39.

Conclusiones: Pacientes con asma, controlada con PF (100 mcg bid), pueden cambiar a un esquema de PF/S una vez por día. Los pacientes que recibieron MK estuvieron libres de síntomas el 79% de los días (vs. PF/S: 86%)

Comparación de Estrategias para Reducir el Tratamiento en Asma Persistente Leve

Comparación del P. Fluticasona + Salmeterol una vez por día vs. Montelukast en Asma Leve

S Zaragoza y cols. Congreso Argentino de Neumonología Pediátrica. 2008

CRITERIOS DE INCLUSION:• 6 a 14 años. Asma persistente leve• Hiperreactividad bronquial (PC20 metacolina < 2 mg/ml).

TRATAMIENTO:• Grupo Montelukast (MK): 5 mg/día n = 33• Grupo Fluticasona + Salmeterol (PF+S): 125 mcg + 25 mcg/día n = 28MDI + AerochamberMR. 52 semanas

VARIABLES DE ESTUDIO:• Cambio de la reactividad bronquial• Cambio de la función pulmonar• Síntomas y uso de medicación de rescate

Cambio de la Reactividad Bronquial

Variables Clínicas

PF + S MK p

% Días de control total del asma 88.4 ± 8.2 89.0 ± 9.3 0.58

% Días libres de Broncodilatadores

90.4 ± 7.4 90.8 ± 7.7 0.88

Nº Exacerbaciones 3.3 ± 3.2 3.1 ± 2.6 0.98

Nº Cursos de corticoides sistémicos 0.5 ± 0.8 0.6 ± 0.9 0.63

Valores expresados en media ± DS

-12

-6

0

6

12

18

V0 V1 V2 V4 V6 V8 V10 V12

PF+S MK

p = 0.081

% cambio FEV1 (mediana; cuartilos)

-12-606

1218243036

V0 V1 V2 V4 V6 V8 V10 V12

PF+S MK

p = 0.003

% cambio FMF (mediana; cuartilos)

Cambios de la Función Pulmonar

-12

-6

0

6

12

18

24

V0 V1 V2 V4 V6 V8 V10 V12

PF+S MK

p = 0.02

% cambio FPEm (mediana; cuartilos)

-12-606

12182430

V0 V1 V2 V4 V6 V8 V10 V12

PF+S MK

p = 0.001

% cambio FPEv (mediana; cuartilos)

Cambios de la Función Pulmonar

CONCLUSIONES

En niños con asma persistente leve la combinación de

PF+S y MK (ambos, una vez al día):

disminuyeron la RB en forma similar

controlaron adecuadamente los síntomas clínicos

El cambio de la función pulmonar fue mayor en los

pacientes tratados con PF+S

S Zaragoza y cols. Congreso Argentino de Neumonología Pediátrica. 2008

Comparación del P. Fluticasona + Salmeterol vs. Montelukast en Asma Leve

Duración del Efecto BD de la Combinación del PF+S

M Masoli y cols. Respiratory Medicine 2005; 99:545–552

Conclusiones: La administración de una dosis única de PF+S por la tarde, proporciona una duración del efecto BD de al menos 24 hs y bloquea la variación circadiana del tono broncomotor, característico del asma.

En pacientes que reciben tratamiento diario con dosis bajas de CI y que están bien controlados, las dosis de CI puede ser reducida y, si es posible, ¿cuál es la mejor estrategia para hacerlo?

TREXATReating Children to Prevent

EXacerbations of Asthma

TREXATReating Children to Prevent

EXacerbations of Asthma

TREXA: Pregunta del Estudio

F Martínez et.al. Lancet 2011; 377: 650–57

TREXA: Variable Primaria

Primera exacerbación que requirió CS

Prescripción de CS en:

Uso de más de 6 actuaciones de salbutamol en 24 hs por presentar síntomas (cartilla diaria) o caída del FPE <70% del valor de referencia, o

Aumento de los síntomas durante 2 días consecutivos, o

Caída del FPE <50% del valor de referencia aún luego del tratamiento de rescate, o

Requerir una visita de emergencia debido a un empeoramiento de los síntomas

Pacientes de 6 a 18 años con historia de Asma Persistente Leve en los últimos 2 años

Con al menos 1 de los siguientes:

Sin antecedentes de haber recibido una terapia controladora y haber presentado 1-2 exacerbaciones en el ultimo año

Haber sido tratado con un antiasmático, no CI, en las últimas 8 semanas

Haber sido tratado con un CI en dosis bajas (beclometasona/equivalente ≤160 mcg/día) en las últimas 8 semanas

Mantenerse controlado y sin exacerbaciones durante el Run-in

TREXA: Criterios de Inclusión

TREXA: Diseño del Estudio

Ramas del Tratamiento

Run‐In:Beclometasona HFA 

(40 mcg bid) Salbutamol (prn)

Rescate (2puff* prn)Diario (1puff* bid) 

Beclometasona

Beclometasona

Placebo

Placebo

Beclometasona + salbutamol

Beclometasona + salbutamol

Placebo + salbutamol

Placebo + salbutamol

Combinada

Diario

Rescate

Placebo

0                        4            8               16         24                32                 40                 48

*1puff= 40 mcg Beclometasona HFA

(p= 0.066)

(p= 0.033)

(p= 0.073)

TREXA: Primera Exacerbación

p values adjusted for multiple comparisons (Hochberg‐Bonferroni) 

Combinada: 5.6%*

Diaria: 2.8%*

Rescate: 8.5%*

Placebo: 23.0%

*p<0.05 compared to placebo

TREXA: Falla del Tratamiento

TREXA: Crecimiento lineal

p< 0.0001

TREXA: Variables Secundarias

Durante el estudio, no hubo diferencias entre los grupos en los días de control del asma, función pulmonar e índices de calidad de vida

Los participantes asignados a las ramas placebo y rescate evidenciaron niveles de óxido nítrico exhalado mas elevados en comparación con las ramas diario y combinado

Los niños con asma leve persistente no deben ser tratados solo con salbutamol de rescate, y el tratamiento más eficaz son los corticoides inhalados de uso diario.

Los corticoides inhalados + salbutamol, como medicación de rescate, puede ser una eficaz estrategia para niños con asma leve bien controlada, ya que es más eficaz que el uso de salbutamol de rescate solo.

TREXA: Conclusiones

Tratamiento Escalonado del AsmaConclusiones

Los CI en dosis bajas son el tratamiento más eficaz.

La falta de adherencia y los errores de técnica son las causas más frecuentes de falla del tratamiento.

La combinación CI/BDAP es la estrategia más efectiva de incremento del tratamiento.

La combinación CI/BDAP, una vez por día, puede ser útil para disminuir el tratamiento.

La combinación CI/BD es más eficaz que el salbutamol como medicación de rescate.

Step-up and Step Down Care in Childhood Asthma

Step-up and Step Down Care in Childhood Asthma

Intermittent Asthma Persistent Asthma

Step 1

Step 2

Step 3

Step 4

Step 5

Step 6

BADGER

Step-up long term

AIMS

Step-up short term

TREXA

Step-up intermittent

Recientes Avances Terapéuticos: Estudios Clínicos: Red CARE

AsmaIntermitente Asma Persistente

Paso 1

Paso 2

Paso 3

Paso 4

Paso 5

Paso 6

AIMS

BADGER

TREXA

Step-up Care in Asthma

Thomas A et al. JACI 128:915, 2011

Incremento del Tratamiento

AsmaIntermitente

Asma Persistente

Paso 1

Paso 2

Paso 3

Paso 4

Paso 5

Paso 6

Ajuste terapéutico basado en el Control del Asma

Disminución Incremento

BADGERBADGER

Recomendaciones Paso 3

Asma Intermitente Asma Persistente

Paso 1

Paso 2

Paso 3

Paso 4

Paso 5

Paso 6

BADGERBADGER

En niños, existe una mejor opción del Paso 3?

BADGER: Conclusiones

Asma Intermitente Asma Persistente

Paso 1

Paso 2

Paso 3

Paso 4

Paso 5

Paso 6Pacientes No Controlados con CI (dosis bajas)

?

Step-up Short Term TherapyStep-up Short Term Therapy

Intermittent Asthma Persistent Asthma

Step 1

Step 2

Step 3

Step 4

Step 5

Step 6

Adjusting therapy based on asthma CONTROL

Stepping down Stepping up

AIMSAIMS

Research Question: ChildrenResearch Question: ChildrenResearch Question: Children

What is the best approach for treating children at the start of a URI to prevent the symptoms from worsening?

AIMSAcute Intermittent

Management Strategies

AIMSAcute Intermittent

Management Strategies

Acute Intermittent Management Acute Intermittent Management Strategies (AIMS)Strategies (AIMS)

Placebo LTRA + Placebo ICS + b-agonist

Montelukast 4 mg daily + Placebo ICS + b-agonist

At first sign of RTI symptoms x 7 days

Study Overview

Budesonide 1 mg bid + Placebo LTRA + b-agonist

RandomizationRun in

• Randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial• 238 children 12-59 months w/ recurrent episodes of intermittent wheezing

-2 episodes in the previous year -2 urgent care visits, 2 oral steroid courses, or 1 of each

• Primary outcome = episode free days• Secondary outcomes = symptoms scores during illnesses & OCS use

Bacharier L. et al. JACI 122:1127, 2009

AIMS ResultsAIMS Results

~3.5 respiratory tract illnesses per child in the year long studyNo difference in primary outcome (EFDs) or in oral corticosteroid use

EFDs (95% CI) OCS courses (95% CI)

Conventional Therapy 74% (65% to 81%) 0.9 (0.6-1.4)

Montelukast 73% (66% to 79%) 1.0 (0.7-1.3)

Budesonide 76% (70% to 81%) 0.7 (0.5-1.0)

Bacharier L. et al. JACI 122:1127, 2009

Differences in SymptomsDifferences in Symptoms

•Significant differences seen in API+ but not API-children

•Greater differences seen in children with a history of OCS use in the past year

•No growth effects of intermittent high-dose ICS

Bacharier L. et al. JACI 122:1127, 2009

Step-up Intermittent TherapyStep-up Intermittent Therapy

Intermittent Asthma Persistent Asthma

Step 1

Step 2

Step 3

Step 4

Step 5

Step 6

Adjusting therapy based on asthma CONTROL

Stepping down Stepping up

TREXATREXA

p= 0.03

p= 0.07

p= 0.07

p values adjusted for multiple comparisons (Hochberg‐Bonferroni) 

TREXA: Primer Exacerbación

p<0.0001

PlaceboRescueDailyCombined

TREXA: Crecimiento lineal

Definiciones de Respuesta Diferencial: Exacerbaciones de Asma

Respuesta diferencial con respecto a las exacerbaciones de asma ocurrió cuando la cantidad total de prednisona prescripta para controlar los síntomas de asma fue de al menos 180 miligramos mayor sobre un tratamiento que en cualquiera de los otros dos tratamientos

Respuesta diferencial con respecto a DCA ocurriócuando el número anual de DCA (ADCA) alcanzado por un tratamiento fue de al menos 31 días más que en cualquiera de los otros dos tratamientos

Definiciones de Respuesta Diferencial: Días de Control del Asma (DCA)

Días de Control del Asma (DCA)

Un DCA se definió como un día sin:

Uso de BD de rescate Uso de otros medicamentos antiasmáticos Despertares nocturnosSíntomas diurnosVisitas no programadas por asmaFPE en zona amarilla o roja

Respuesta diferencial con respecto al FEV1 ocurriócuando el cambio del FEV1 en un tratamiento fue al menos 5% mayor que en cualquiera de los otros dos tratamientosEl cambio del FEV1 para cada tratamiento se definió como la diferencia porcentual entre el FEV1al final del run-in y al final del período de tratamiento

FEVFEVFEV

inrun-

inrun-treatment −

Definiciones de Respuesta Diferencial: Cambios del FEV1