tratamiento del paciente trasplantado … · la infección del injerto por vhc es ni ersalla...

TRATAMIENTO DEL PACIENTE ÁTRASPLANTADO HEPÁTICO

Jornadas de Actualización en Atención Farmacé tica al PacienteAtención Farmacéutica al Paciente

con Patologías Víricas

Zoe Mariño

Hospital Clinic. Barcelona

I. Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepáticop p p

Peculiaridades de la infección VHC post TH

Ef t bj ti d l t t i tEfecto y objetivos del tratamiento.

II. Tratamiento de la Recidiva C post TH

Pasado, presente y futurop y

Nuevos fármacos, nuevo escenario: interacciones farmacológicas

Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático

Anualmente se realizan más de 1 000 trasplantes hepáticos al añoAnualmente se realizan más de 1.000 trasplantes hepáticos al año

en territorio español.

Tasa de donación ~ 24,1 trasplantes / millón de habitantes

(máximo registro internacional)

La cirrosis hepática por VHC +/- hepatocarcinoma constituyen la

primera causa de TH en nuestro medio (~ 25- 30%)

Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático

La infección del injerto por VHC es ni ersalLa infección del injerto por VHC es universal.

Escenario único: conocimiento del instante de la “primoinfección”.

Estrategias de tratamiento antiviral en lista de espera.

Prevención de la infección del órgano.

Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático

Baja aplicabilidad del tratamiento antiviral en lista de espera.

Pacientes VHC en lista de espera de TH

• Previa no respuesta

• Mala función hepáticaTratamiento (no contraindicación)

de espera de TH

• Insuficiencia renal

• Trombocitopenia

( )

Respuesta virológica (HCV-RNA negativo)( g )

RVS (HCV-RNA negativo post TH)

% pacientes10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Carrión et al, J Hepatol 2009Forns et al, J Hepatol. 2003

Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático

El daño hepático crónico (VHC) promueve la activación de mecanismos

reparadores tisulares: fibrosis.p

Tasa de fibrosis acelerada en el injerto: ~ 30% pacientes CH en 5 años.

Prieto et al, Hepatology 1999

Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático

Impacto de la recurrencia VHC sobre la supervivencia

ONT/ RETH (1991-2011)

Años tras el TH

Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático

Monitorización de la evolución post TH: biopsia GPP FSMonitorización de la evolución post TH: biopsia, GPP, FS

ón ón

HVPG ≤ 5 mmHgHVPG < 6 mmHg

F 0–11,0

,8mpe

nsac

ió

mpe

nsac

ió 1,0

,8

HVPG < 6 mmHgF < 2

,6

4

F ≥ 2

sin

desc

om

sin

desc

om HVPG > 5 mmHg,6

4HVPG ≥ 6 mmHg

,4

,2Log-rank<0 001Paci

ente

s

Paci

ente

s

P < 0.000

,4

,2

Log-rank<0 0001

403020100,0

Log rank<0.001

Meses post BH Meses post GPP

403020100,0

Log rank<0.0001

Blasco et al, Hepatol 2006; Carrión et al, Liver Transpl 2006; Adebajo et al, Liver Transpl 2012; Crespo et al, Gastroenterol 2012

Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático

Efecto de la RVS sobre la progresión de la recidiva

0 004

p = 0.003 Supervivencia: RVS (n = 33) vs NR (n = 56)

16

20

12.0

p = 0.004

P= 0.032

8

12

6.75 0

p = 0.047

4

0

5.0 3.5

0NO (n = 26) YES (n = 11)

RVSSeguimiento (días) desde el TH

Carrion JA, et al. Gastroenterol 2007 Berenguer M, et al. Am J Transpl. 2008

Tratamiento de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático

OPCIONES:OPCIONES:

1 Tratamiento estandar: PegIFN + RBV1- Tratamiento estandar: PegIFN + RBV

2 U F d I di ió d I hibid d P t2- Uso Fuera de Indicación de Inhibidores de Proteasa:

Experiencias con telaprevir y boceprevir

3- Uso Compasivo de nuevos fármacos.

4- Ensayos clínicos.

Tratamiento post TH: estandar

Eficacia del tratamiento (PegIFN + RBV) en pacientes G1 (ITT) ~ 30%

100Discontinuación

60

80 RVS

20

4043

16

33 3128

3339 33

0

Mukherjee S et al, Transpl Proc. 2003; Picciotto FP et al. J Hepatol 2007; Angelico M et al. J Hepatol 2007; Carrión JA et al. Gastroenterol 2007

Tratamiento post TH: Nuevos Fármacos

Proteinas virales: nuevas dianas, nuevos antivirales

Nucleocápside

Entrada y Fusión RdRp: “mano derecha”

Proteasa catalizadora

Replicación

Canal calcio: función poco conocida

Esencial para replicación

pProducción partículasRegula vias señalización

Koutsoudakis G et al, Gastroenterol Hepatol 2013

Tratamiento post TH: Nuevos Fármacos

INHIBIDORES NUCLEOSIDOS NS5BSOFProteinas virales: nuevas dianas

INHIBIDORES DE PROTEASA NS3/4A

INHIBIDORES NUCLEOSIDOS NS5B‐ Potencia intermedia‐ Pangenotipicos‐ Barrera a la R alta

TLV, BOC, SIM, FLD…

/‐ Alta potencia‐ Varios genotipos‐ Barrera a la R intermedia/  alta

INHIBIDORES NO‐NUCLEOSIDOS NS5B‐ Potencia intermedia‐ Limitado cubrimiento genotípicog p‐ Barrera a la R baja

INHIBIDORES DE NS5A‐ Alta potencia‐Múltiples genotiposB l R b j /i t di

Koutsoudakis G et al, Gastroenterol Hepatol 2013

‐ Barrera a la R baja/intermedia

DLV

Tratamiento post TH: Nuevos Fármacos

Coste

EFICACIAEfectos EFICACIAadversos

Interaccionesfarmacológicas

Tratamiento post TH: Off – label (TLV, BOC)

Boceprevir n=41

Telaprevir n=57

- Serie Europea

- Multicéntrico: Francia, Suiza,

83%80

100

e (%

) 82%

Bélgica (Mar 2011- Nov 2012)

- Pacientes TH G1, 30% G1a

60

80

ndet

ecta

ble

61%

38%

- Mediana 3,3 años post TH

- ~ 30% previos NR post TH.

C A/ TAC 50 %

20

40

HC

V-R

NA

in

34/41 35/57 14/17 6/16

- CyA/ TAC ~ 50 %

- Tasa discontinuación: 44% (no R virológica o SAEs)

Coilly et al, EASL 2013

0W 12 EOT

H (no R virológica o SAEs)

- 3 muertes en cada grupo (5 infecc graves 1 trauma)y , infecc graves, 1 trauma)

Tratamiento post TH: Off – label (TLV, BOC)

- Serie Americana

- Mar 2011- actualidadN=112 (90% Telaprevir)

Mar 2011 actualidad

- Pacientes TH G1, 55% G1a

- Mediana 3.7 años post TH80

100

e (%

) 84%

67 % Mediana 3.7 años post TH

- 96% fase de LI (86% <90 días)

- ~ 48% previos NR post TH.60

80

ndet

ecta

ble 67 % 65 %

p p

- CyA 65%/ TAC 35%

- F2-4 84%, 10% CH, 11% HCF20

40

HC

V-R

NA

in

6/1678/93 28/4358/860

W 12 EOT

H

RVS4

58/86

- Tasa SAEs: 38%

Verna et al, EASL 2013 - 2 muertes

Tratamiento post TH: Off – label (TLV, BOC)

Nuestra Experiencia. Hospital Clinic, n=13

Feb 2012- actualidad

Pacientes TH G1 naive

Nuestra Experiencia. Hospital Clinic, n 13

Pacientes TH G1, naive

BOC (n=3), TLV (n=10)

IMS: CyA 2/ TAC 10/ EVL 1y

Eficacia:

W4: 1/3 (BOC, w8), 6/10 (TLV)

W12: 3/3 (BOC), 8/9 (TLV), 1 Discont

EOT y SVR12: 1/1 (BOC), 2/2 (TLV)

BT (n=2): W4 y W24 (TLV)BT (n=2): W4 y W24 (TLV)

D/C SAE (neutropenia): 1 (W8)* SVR12

Uso de GSF (n=4), EPO (n=6), Tx (n=2)

Tratamiento post TH: compasivos 

HCF, 6 meses post TH, G1b, contraindicación para PegIFN.

Daclatasvir (NS5A) 60 mg/d + Sofosbuvir (NS5B NI) 400 mg/d (24 semanas)

RVS 24

Fontana et al , AASLD 2012

Tratamiento post TH: compasivos 

Daclatasvir (NS5A) + PR (24 semanas)

G1b con recurrencia severa post- Re TH (previa NR post TH)

IMS con CyA y PrednisonaIMS con CyA y Prednisona

RVS 24

Fontana et al , Liver Transpl 2012

Tratamiento post TH: ensayos clinicos

Inicio: Q4 2011 Finalización: Q2 2014

Peg-IFN alfa 2a + RBVT12PR48

n=75Seguimiento

Telaprevir + Peg-IFN alfa 2a +

RBV

Inicio: Q4 2011 Finalización: Q2 2014

484 160 128 72

n=75 RBV

36 60

RVS12

• REPLACE (Clinicaltrials.gov: NCT01571583):

• Estudio fase IIIb multicéntrico abierto, pacientes VHC , p

trasplantados naive, con dosis estable de TAC/ CyA

Tratamiento post TH: ensayos clinicos

A Phase 2, multicenter, open-label study to investigate thesafety and efficacy of sofosbuvir and ribavirin for 24 weeks insubjects with recurrent chronic HCV post liver transplant.Cli i lT i l NCT01687270

TH (cualquier G) Sofosbuvir (NS5B NI) + RBV

ClinicalTrials.gov. NCT01687270

Inicio Reciente de Inclusión de Pacientes

ABT450 (PI)/r+ ABT267(NS5A)+ ABT333 (NS5B NNI) + RBVTH G1

A Phase 2, open-label study to investigate the safety and, p y g yefficacy of ABT-450/r/ABT-267 and ABT-333 with ribavirin inHCV-G1 subjects with recurrent chronic HCV post livertransplant. ClinicalTrials.gov. NCT01782495

0 20 6040 80 100RVS (%)

Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas

Tratamiento del TH: - Farmacos

inmunosupresores

Tratamiento antiviral y relacionados: - PegIFN

- Profilaxis antibiótica- Antihipertensivos- Antidiabéticos- Antilipemiantes

g- Ribavirina- IP (TLV/ BOC)- Estimulantes de colonias

(EPO GSF )Antilipemiantes- etc

(EPO, GSF…)

Tratamiento de los efectos adversos: - Antidepresivos

Antitérmicos- Antitérmicos- Antihistamínicos- Antieméticos- Antibióticos- etc

Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas

Las isoenzimas CYP3A son las más abundantes en el hígado y las bl it i d l t b li d l fáresponsables mayoritarias del metabolismo de los fármacos

Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas

AbsorciónAbsorciónGlicoproteína-P TAC/ CyA

DistribuciónDistribución

IPs (1ª g, TLV/ BOC): sustratos e inhibidores +++

Metabolismo

Excreción

CYP3A4 TAC/ CyA

Excreción

Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas )

Inhibición enzimática(introducción de IP)

“Normalizacion” enzimática(fin del tratamiento con IP)

aco

(AC

N) (introducción de IP) (fin del tratamiento con IP)

nde

l fár

ma

IP

cent

raci

ón

STOP IP

Con

c

Días Días

Aumento niveles de ACN: HTA IR t i id d

Disminución niveles de ACN: HTA, IR, neurotoxicidad, sobreinmunosupresión….

Aumento del riesgo de rechazo

Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas 

10Cyclosporine ACyclosporine A + Telaprevir (day 1)C l i A T l i (d 8)io

n 

10000

100000TacrolimusTacrolimus + Telaprevir (day 8)

on 

100000

1

Cyclosporine A + Telaprevir (day 8)

Bloo

d Co

ncen

trati

100

1000

10000

ood Co

ncen

tratio

70‐Fold

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1000.01

0.1

CsA  M

ean B

10

100

TAC  M

ean Bl

4.6‐Fold

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Nominal Time (h) 0 20 40 60 80 100 120 140

Nominal Time (h)140

Garg et al, Hepatol 2011

centratio

n 

centratio

n 

sA   Bloo

d Co

n

AC  M

ean  Con

c

2.7‐ Fold17‐Fold

Nominal Time (h)Nominal Time (h)Cs TA

Hulskotte et al , Hepatol 2012

Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas 

RECOMENDACIONES EN TRATAMIENTO TRIPLECAMBIO DOSIS IMS DESDE EL PRIMER DIA DE IP

CYA d i 1/ 4 (200 /d 50 /d)

TELAPREVIR:

CYA d i 1/ 2 (200 /d 100 /d)

BOCEPREVIR:

CYA: reducir a ~ 1/ 4 (200 mg/d 50 mg/d)

TAC: reducir a ~ 1/ 30 (2 mg/d 0.2 mg c/ 2-3 d o bien 0.5 mg/ semana)

CYA: reducir a ~ 1/ 2 (200 mg/d 100 mg/d)

TAC: reducir a ~ 1/ 8 (4 mg/d 0.5 mg/d)

• Control de niveles cada 24-48hs durante la primera semana o hasta equilibrio

• Reinstaurar la dosis inicial desde el mismo día de suspensión del IP y control semanal al menos 1 mes.

Coilly et al, Liver Int 2013

Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas 

183,5

Telaprevir

12

14

16

2,5

3

(mg/

day) Tacrolim

Telaprevir

8

10

1,5

2

mus

dos

is ( m

us troug

4

6

0 5

1

Tacr

olim

h levels (n

0

2

0

0,5

w0 D1 D3 D5 D7 w2 w4 w8 w12 D2 D4 D7 W2 W4 W8 W12

g/ml)

Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas 

900Simeprevir (IP) y Anticalcineurinicos (TAC, CyA)

Single dose of CsA 100 mg (n=14)

SMV 150 mg QD + single dose of CsA 100 mg (n=14)

800700600

500atio

n of

CsA

L)

CsA SMV QD + CsA500400300200od

con

cent

ra(n

g/m

L

Cmax, ng/mL 619.7 720.6

AUClast, ng h/mL 2013 2399

1000

0 4 8 12 16 20 24

Blo ng.h/mL 2013 2399

25

Single dose of TAC 2 mg (n=14)

SMV 150 mg QD + single dose of TAC 2 mg (n=14)20

15ncen

tratio

n (n

g/m

L)

TAC SMV QD + TAC

15

10

5ole

bloo

d co

nof

tacr

olim

us ( Cmax,

ng/mL 15.23 11.63

AUClast, ng.h/mL 124.3 102.9

5

00 4 8 12 16 20 24

Who o

Time (hours) Ouwerkerk-Mahadevan AASLD 2012

Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas 

[CyA] y [TAC] con/ sin Sofosbuvir (NS5B NI)

[SOF] con/ sin CyA o TAC( )

Mathias et al AASLD 2012

Tratamiento post TH: Ejemplo 

Además de los fármacos immunosupresores… hay muchos más….

Varón 64 años, TH CH VHC hace 3 años.G1b 1 2 mill UI/LG1b, 1.2 mill UI/LIMS con TAC 2mg/ día (niveles ~ 6 ng/ml)Biopsia: F3Otras:Otras: - HTA: amlodipino 10 mg/ día + enalapril 5 mg/ día- DM: metformina 850 mg/ 12hs, Hb glicada 6%- Hipercolesterolemia: simvastatina 20 mg/ díaHipercolesterolemia: simvastatina 20 mg/ día- HBP: tamsulosina 0.4 mg/día- Sde depresivo: mirtazapina 15 mg/día - Omeprazol y paracetamol ocasional.Omeprazol y paracetamol ocasional. - Infusiones naturales “hepatoprotectoras” (??)

Inicia tratamiento triple con Telaprevir + PegIFN + RBV

Tratamiento post TH: Ejemplo 

http://www.hep-druginteractions.org + FHMetabolismoFármaco Metabolismomayoritario Efecto del Telaprevir Acción

Simvastatina CYP3A4Cambio por pravastatina hasta

fin IP/ suspensión

Amlodipino CYP3A4Reducción dosis a 5 mg/día y

monitorización de TA

Enalapril CYP2D6/ CYP34A Sin cambiosp

Omeprazol CYP2C19 Sin cambios

ParacetamolCYP2E1, CYP1A2 y

CYP3A Sin cambiosC 3

Metformina X Sin cambios

MirtazapinaCYP2D6, CYP1A2 y

CYP3A4Reduccion de dosis a 10

mg/día MonitorizarMirtazapina CYP3A4 mg/día. Monitorizar

Tamsulosina CYP3A4/ CYP2D6Reducción de dosis.

MonitorizaciónSuspension hasta fin de

Sustancias naturales ???Suspe s o asta de

tratamiento con IP

Tacrolimus CYP3A4 Ajuste de dosis

Conclusiones:

- La recurrencia de la Hepatitis C post TH es la primera causa de pérdida del

injerto e impacta de forma notable sobre la supervivencia. Hasta la fecha, el

tratamiento conseguía tasas de curación ~ 30%.

- Los nuevos fármacos antivirales suponen un notable aumento en la eficacia eLos nuevos fármacos antivirales suponen un notable aumento en la eficacia e

impactarán en el pronóstico de los pacientes trasplantados por VHC. Sin

embargo, conllevan un nuevo escenario de efectos adversos y notables g , y

interacciones farmacológicas.

- La planificación farmacológica previa es indispensable para evitar toxicidad y

f l dh i l l i l l dfavorecer la adherencia, la tolerancia y los resultados.